<<

стр. 10
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

N
N Ph N
N
Ph
OH OH

По похожей схеме реагируют и 5-оксипиразолы (пиразолоны-5). Но 3-окси-
пиразолы и 4-замещенные 5-оксипиразолы в конденсацию с ?-кетоэфирами не
вступают. Так же не наблюдалось участия в конденсации NH-группы незамещен-
ных 5-оксипиразолов.
Все пиразолоны-5 вступали в реакцию по нижеприведенной схеме с высо-
кими выходами.

R'
R' O
O
N
+
NR N
OAlk
R'' 170°C N
O
O
R'''
O R

?-Дикетоны реагируют по другой схеме. Так, ацетилацетон и 3-метилпиразо-
лон-5 образует следующее соединение.



N
N
N
N
HO
OH


Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 113.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 229
Cинтез конденсированных серусодержащих
гетероциклов на основе частично гидрированных
пиридинов и хинолинов
Доценко В.В.1, Кривоколыско С.Г.1, Литвинов В.П.2
1
Восточноукраинский национальный университет
91034, Украина, Луганск, кв. Молодежный, 20а, корпус 7
2
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
117913, Москва, Ленинский просп., 47


Конденсированные серусодержащие пиридины и, в частности, тиено- и тиазолопи-
ридины, проявляют достаточно широкий спектр полезной биологической актив-
ности [1], что стимулирует проведение исследований, посвященных синтезу и пре-
вращениям таких соединений. Целью нашей работы явилось решение проблемы
расширения спектра реакций, ведущих к конденсированным серусодержащим
пиридинам. В качестве исходных реагентов нами были выбраны синтезированные
ранее ди- и тетрагидропиридинтиолаты.
6-Гидроксипиридин-2-тиолаты пиперидиния 1 вступают в обычные для солей
такого типа реакции с рядом галогеналканов с образованием соответствующих
2-алкилтиозамещенных пиридинов.
Мы показали, что обработка гидроксипиридинов 1 метилхлорацетатом при
кратковременном кипячении в этаноле ведет к образованию ранее неизвестных ус-
тойчивых гексагидротиазоло[3,2-a]пиридинов 2 (выходы 74 и 68%) [2, 3] (схема 1).


Схема 1


O
O R
O R
O
CN
CN Cl R'
R'
HO
HO ? + N
N S S
NH2
H
O
1 2
R = 2-ClC6H4, Ph; R' = Ph, 2-MeC6H4NH



В случае взаимодействия солей 1 с ?-бромкетонами в этаноле или ДМФА
наблюдается образование Е-изомеров тиазолилцианоэтиленов 3 с выходами 82–93%
(схема 2).

Устные доклады
230
Схема 2

R
O
CN
R R
O O
Ar
CN
CN Br
R' R' N S
HO HO
?
N S N S Ar
H +
HO
NH2
Ar
1 4 3
R = 2-IC6H4, 2-ClC6H4, Ph, C4H3S, C4H3O;
R' = PhNH, 2-MeC6H4NH, 2-MeOC6H4NH, 4-FC6H4NH;
Ar = Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4



Последние, вероятно, являются продуктами каскадного распада гипотетичес-
ких интермедиатов типа 4 [4–6]. Последнее предположение подтверждает тот факт,
что 2-оксопиридин-6-тиолаты 5 в условиях этой реакции реагируют с образова-
нием равновесной смеси линейного продукта алкилирования 6 (схема 3) и тиазоло-
пиридона 7 в соотношении 1 : 1 (выходы 68–84%).

Схема 3

O
R' R"
R' R" Ar
R
R CN
CN Br

? +
N
N S
S BH O
O
H
H
O

Ar
5 6


R' R" R' R" NH2
R CN R O
KOH

S Ar
N N
O O
S
H
HO
Ar
8
7
R = H, CO2Et, CO2Me, CN; R' = H; R" = Ar; R'+R" = (CH2)n, n = 5, 6



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 231
Данные рентгеноструктурного анализа свидетельствуют о полном смещении
данного равновесия в кристаллическом состоянии в сторону соединений 7 [7], что
отмечалось ранее для других их изоструктурных аналогов [8]. При добавлении к
смеси соединений 6 и 7 в этаноле водного раствора КОН протекает конкури-
рующая циклизация по Торпу–Циглеру с участием активированной метиленовой
группы 6-алкилтиозаместителя и цианогруппы пиридина 6, приводящая к изомер-
ным частично гидрированным тиено[2,3-b]пиридинам 8 [7, 9].
"Однореакторное" взаимодействие тиолатов 5 (R = R' = H, R'' = Ar) с избытком
ацетона 9 и малононитрилом 10 в кипящем этаноле приводит к образованию заме-
щенных дипиридотиофенов 11 с умеренными (30–50%) выходами [10] (схема 4).
В ряде случаев (R'' = 2-Cl-6-FC6H3, фурил) выходы целевых продуктов могут
достигать 70–75%. Мы обнаружили, что в эту реакцию вступают и другие функ-
ционально замещенные пиридоны 5 (R = CO2Et, CO2Me), однако в таком случае
выходы целевых продуктов не превышают 30%. Необходимо отметить, что дан-
ный метод не имеет прямых литературных аналогий, препаративно несложен и
является пока наиболее оптимальным подходом к синтезу структур типа 11 [11].

Схема 4

Ar
R NH2
N
O CN EtOH
+ +
5
?
CN
CN
N S
O
H
11
9 10
R = H, CO2Me, CO2Et


Хинолины 12 в сходных условиях реакции с соединениями 9 и 10 (схема 5)
образуют с низкими (7–19%) выходами производные новой гетероциклической
системы – пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-b]хинолина 13. Примечательно, что фрагмент
1,4-дигидропиридинового кольца в этих реакциях сохраняется неизменным.

Схема 5

O R' R''
O R' R"
NH2
N
CN
9, 10
R
R ? EtOH
+
N CN
S
N S NH R
R H
H

O 13
12

R = H, Me; R' = Ar или Alk; R" = H; R'+R" = (CH2)n, n = 5, 6



Устные доклады
232
Тионы 14 и их синтоновые эквиваленты – тиолаты 15 в аналогичных условиях
реагируют с ароматизацией исходного пиридинового ядра, образуя дипиридотио-
фены 16, выход которых при этом не превышает 20–35% (схема 6).

Схема 6

O Ar
CN
EtO
O Ar
N S
Ph
H N NH2
EtO
9, 10
14
O Ar N S
Ph CN
CN
EtO 16
HO ?
N S
Ph H
+
NH2
15



Неоднозначно протекает взаимодействие солей 17 с соединениями 9 и 10
(схема 7). Кроме конденсированных продуктов 18 неожиданно были получены
пиридин-2-тионы 19, образование которых является следствием дегидрирования
исходных реагентов. Причины подобного изменения направления реакции явля-
ются предметом дальнейшего изучения.

Схема 7

O Ar
N NH2
R

N S CN
O Ar
18
CN 9, 10
R
?
O Ar
+
N S
NH
H CN
R
17
O
N S
H
19
R = Me, NH2, NHAr, NHAlk




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 233
Взаимодействие тиолатов 5 (R = R' = H, R'' = Ar) с избытком малононитрила 10
в отсутствие ацетона или с димером малононитрила приводит к образованию, в
основном, дипиридотиопиранов 20 (выход 44–69%) (схема 8).

Схема 8

NH2
CN
+ 10
5 N
R
EtOH NH2
CN
N S
O NH
CN
H
+
5 20
CN
H2 N
R = фурил, Ph, 3,4-MeOC6H3, 4-MeOC6H4, 2-ClC6H4


Различные производные 1,3,5-тиадиазина зарекомендовали себя в качестве
эффективных инсектицидов и акарицидов [12]. Тем не менее, это все еще немно-
гочисленный класс соединений, их конденсированные производные в литературе
представлены единичными примерами [13, 14]. Нами показано, что взаимо-
действие тетрагидропиридинтиолатов 5 (R = R' = H, R'' = Ar), первичных аминов и
избытка формальдегида в виде 37% водного раствора приводит к ранее неизвест-
ным пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинам 21 (схема 9).

Схема 9

CN
Ar S
EtOH
+ +
5 HCHO RNH2
N N
R
O
21
Ar = Ph, 1-нафтил, 4-EtOC6H4, 4-MeOC6H4, 2-Cl-6-FC6H3;
R = Me, фурфурил, циклогексил, Bn, Ph, 4-FC6H4


Реакция чрезвычайно удобна в препаративном отношении, выходы продуктов
приближаются к количественным и их последующая очистка, как правило, не
требуется. Доступность и широкая вариабельность исходных реагентов создают
предпосылки для использования данного подхода в комбинаторном синтезе.
На основе хинолинтиона 22 нами синтезирован ряд тиено[2,3-b]пиридинов 23
с выходами 65–85% (схема 10). Нитрил 24 под действием сильного основания одно-
стадийно превращен в поликонденсированный тиофен 25. Механизм этой реакции
включает анионотропную перегруппировку, близкую к перегруппировке Смайлса,
с последующим замыканием пиридинового кольца [15, 16].

Устные доклады
234
Структура синтезированных соединений подтверждена данными 1Н ЯМР
спектроскопии, ИК и масс-спектрометрии, элементного анализа и РСА.


Схема 10


CN
CN Br(CH2)3CN

ДМФА, KOH
N
N S
S
H
22 24
O
CN
t-BuOK,
ДМФА,
R диоксан
KOH
Cl
NH2
NH2
O
N
S R
N N S
25
23

R = NH2, PhNH, Ph2N, t-BuNH, Et2N, Ph, EtO, MeO




Литература

1. Литвинов В.П., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А., Шестопалов А.М.,
в сб. Итоги науки и техники. Органическая химия, Москва: ВИНИТИ, 1989,
т. 17, с. 148.
2. Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Русанов Э.Б., Литвинов В.П., Докл. АН
2001 377 638.
3. Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Тез. конф. "Новые достижения в химии
карбонильных и гетероциклических соединений", Саратов, 2000, с. 134.
4. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Нестеров В.Н., Литвинов В.П., ХГС 2001
(7) 929.
5. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов В.П., ХГС 1999 (10) 1370.
6. Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов В.П., ХГС 1998 (10) 1425.
7. Кривоколыско С.Г., Русанов Э.Б., Литвинов В.П., ХГС 2002 (11) 1591.
8. Shestopalov A.M., Bogomolova O.P., Rodinovskaja L.A., et al., Heteroatom Chem.
1993 4 (6) 593.
9. Кривоколыско С.Г., Многокомпонентные конденсации в синтезе серусодер-
жащих гидрированных пиридинов, Дисс. д-ра хим. наук, Москва: МГУ, 2001.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 235
10. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н., Изв. АН,
Сер. хим. 2002 (2) 339.
11. Артемов В.А., Иванов В.Л., Родиновская Л.А. и др., ХГС 1996 (4) 553.
12. Накая Митихико, Фудзи Юкихару, Кодака Кэидзи и др., Заявка Японии
2 131 475; Кокай токкё кохо, Сер. 3 (2) 1990 (47) 891; РЖХим. 1991
16О384П.
13. Shi H., Wang Zh., Shi H., Chimia 1997 51 (7) 529; РЖХим 1998 13Ж272.
14. Hozein Z.A., J. Chem. Res. Synop. 2000 (3) 99.
15. Kenji S., Abu Shara S. Rouf, Setsuo K., et al., Heterocycles 1995 41 (6) 1307.
16. Takashi H., Tetsuo M., Kenji S., et al., Heterocycles 1995 41 (11) 2565.




Устные доклады
236
Synthesis, resolution, and absolute configuration
of novel tricyclic benzodiazepines
Dyatkin A.B., Matthews J.M., Evangelisto M., Gauthier D., Hecker L.R.,
Hlasta D.J., Hoekstra W.J., Poulter B.L., Maryanoff B.E.
Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,
Spring House, Pennsylvania, 19477-0776 USA
tel.: +(215) 628-5008, fax: +(215) 628-4985, e-mail: adyatkin@prdus.jnj.com



Introduction

Benzodiazepines are perceived as "privileged" heterocyclic scaffolds for the genesis of
drug candidates because this subunit tends to confer interesting biological activity to
molecules. Although the syntheses of a variety of benzodiazepines are well documented,
preparations of chiral benzodiazapines 1 are unknown. These compounds are key
intermediates for a series of drug candidates under evaluation in our laboratories at this
time. From a synthetic standpoint, they represent the first examples of 4-heteroatom
substituted benzodiazepines, and hence present several unique challenges.

( )n
N X
( )m
H
N
H
1
X = O, S; m, n = 0, 1



In this work, we developed a synthetic approach to chiral O- and S-containing ben-
zodiazepines 1 with different size of the side ring.


Preparation of 5,10,11,11a-tetrahydro-1H,3H-thiazolo[2,3-c]- (1a)
and 10,11,11a-tetrahydro-1H,3H-thiazolo[4,3-c]-[1,4]benzodiazepines (1b)

The main synthetic approaches to amino acid-derived tricyclic benzo-diazepinediones are
based on acylation of a cyclic amino acid ester with o-nitrobenzoyl chloride followed by
tandem reduction–cyclization reaction [1] or on condensation of proline with isatoic
anhydride [2]. Previously, Carabateas [2] reported the preparation of 1a in 48% yield by
using the former route. Since our attempt to prepare 6 by this method was unsuccessful,
we used the latter synthetic approach.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 237
Scheme 1


O OH

O
HN
S S S
N N
3

H
H
N N
O O
H H
4 1a
O
O OH
N O
O
H HN S
2 N N
5
S S
H
H
N N
O
H H
1b
6



One challenge in the synthesis of benzodiazepinediones 4 and 6 is the acid sen-
sitivity of the starting materials and final products. To overcome this difficulty, we
performed the condensation in a 4 : 1 mixture of dimethylformamide (DMF) and tri-
ethylamine (TEA). We found that heating a 1 : 1 mixture of isatoic anhydride and thi-
azolidinecarboxylic acids 3 and 5 in DMF–TEA affords moderate yields (50–60%) of
benzodiazepinone 4 or 6, respectively, in a simple reaction work-up (Scheme 1). Our
attempts to perform this reaction in either DMF or pyridine resulted in a mixture of
products. Benzodiazepinediones 4 and 6 were reduced to corresponding amines 1a and
1b in good yields with lithium aluminum hydride in THF at 0°C.
Starting with chiral 3 and 5, enantiomerically pure 4 and 6 were prepared. Sub-
stituted isatoic anhydrides (like 5-chloroisatoic anhydride) produced tricyclic benzodi-
azepinediones with approximately the same yield as that obtained with 1. Our attempts
to prepare derivatives of 2,2-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid were unsuccessful.


Synthesis and resolution of thiazino- (1c) and oxazinobenzodiazepines (1d)

For preparation of benzodiazepinones 1c and 1d we used alternative approach. We
decided to start from racemic amino acids and use classical resolution technique on the
last step.
Racemic ethyl thiomorpholine carboxylate 7 and racemic morpholino amino ester 8
were prepared according to literature procedure [3, 4]. As shown in Scheme 2, acylation
of amino esters with 2-nitrobenzoyl chloride provided amides 9 and 10 which were sub-
sequently cyclized to lactams 11 and 12 using iron-mediated conditions. Hydride reduce-
tion of lactams afforded racemic benzodiazepines 13 and 14.

Устные доклады
238
Scheme 2


Cl
O
X
O
NO2
O
X N N X
Fe
OMe
O CH2Cl2 O AcOH
N N
Et3N
H O
H
OMe NO2
9, 10
7, 8 11 (53%), 12 (89%)
(68?78%)




N N
X X
resolution
LiAlH4

THF, 65°C
H
N N
H H
1c, 1d
13 (75%), 14 (89%)
7, 9, 11, 13, 1c X = S;
8, 10, 12, 14, 1d X = O




A 6 ? 8 screening matrix was employed to identify the resolving agent/solvent can-
didates necessary to provide single enantiomers 1c and 1d. Individual crystals were
filtered and treated with aqueous base to separate the single enantiomer from the resolv-
ing agent. For each benzodiazepine, only one chiral acid and solvent mixture resulted in
crystals of single enantiomers with the desired enantiomeric excess (ee). In turn, the
enantiopods of 13 and 14 were obtained by crystallization with the opposite chiral salt.
Analysis of each benzodiazepine by 1H NMR, using (S)-(+)-2,2,2-trifluoro-1-(9-anthryl)-
ethanol ("Pirkle solvent") [5] determined an initial enantiomeric excess. The resolution
of 13 was accomplished using dibenzoyl-D-tartaric acid in ethanol to provide compound
1c in 48% yield with 100% ee. Compound 14 was resolved through co-crystallization
with (R)-(–)binaphthyl-2-2’-diyl hydrogen phosphate salt; compound 1d was obtained in
35% yield and 98.3% ee through fractional crystallization of di-p-toluoyl-D-tartrate salt
in a methanol–ether co-solvent. It should be noted that the high enantiopurities were
obtained after a single crystallization, and when needed could be crystallized second
times to obtain 100% ee. Chiral high performance liquid chromatography method com-
plements the Pirkle-solvent 1H-NMR study, and compounds 1c and 1d were found
to be 100% ee . Enantiopurities were determined using a Hewlett Packard 1100 system
(Chiralcel AS column 0.46 ? 25 cm), mobile phase 85 : 15 hexane–isopropanol con-
taining 0.1% diethylamine, with detection at 254 nm. The signs and values of optical
rotation confirms the results of chiral resolution.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 239
Determination of the absolute configuration of thiazino- (1c)
and oxazinobenzodiazepines (1d)

The absolute configuration of chiral 1c was achieved by X-ray method. We obtained the
ORTEP plot of the molecular structure of compound 1c with R-binapthyl-2,2'-diyl
hydrogen phosphate. Interestingly, two equivalents of the chiral salt coordinated with
each basic nitrogen of 1c provide a slightly puckered crystal structure. The absolute
configuration of compound 1c was determined to be of the S configuration.
We attempted to determine the absolute configuration of the resolved material 1d
by X-ray methods, but were unsuccessful. Therefore, we decided to employ vibrational
circular dichroism (VCD) spectroscopy [6, 7] in order to determine absolute configura-
tion in chiral molecules of medium size. Two key developments have contributed to the
practicality of VCD: (1) the widespread availability of instrumentation for the measure-
ment of high-quality VCD spectra and (2) the availability of software for the calculation
of VCD intensities by using ab initio quantum chemistry. From our VCD study of free
based (+)-1d, we have assigned the configuration at the asymmetric carbon as S.
Moreover, we have established the most abundant conformation of 1d in CDCl3 solution.


References

1. Carabateas P.M., US Patent 3 860 600, Chem. Abstr. 1975 83 58892.
2. Carabateas P.M., US Patent 3 732 212, Chem. Abstr. 1973 79 42570.
3. Larsson U., Carlson R., Acta Chem. Scand. 1994 48 517.
4. Kogami Y., Okawa K., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987 60 2963.
5. Rothchild R., Enantiomer 2000 5 457.
6. Nafie L.A., J. Mol. Struct. 1995 347 83.
7. Nafie L.A., Freedman T.B., in Infrared and Raman Spectroscopy of Biological
Materials, Yan B., Gremlish H.-U., Eds., New York: Marcel Dekker, 2001, p. 15.




Устные доклады
240
Активированные алкоксиэтилены в синтезе
биологически активных производных пиридина
и хинолина
Дяченко В.Д., Ткачев Р.П.
Луганский государственный педагогический университет им. Тараса Шевченко
91011, Украина, Луганск, ул. Оборонная, 2


Функциональнозамещенные алкоксиэтилены (АОЭ) являются исключительно актив-
ными органическими субстратами, на основе которых синтезировано значительное
количество гетероциклов с широким спектром биологической активности. Благо-
даря наличию хорошего нуклеофуга – алкоксигруппы, большинство химических
свойств рассматриваемых олифинов представлено реакциями нуклеофильного ви-
нильного замещения (SNVin). В настоящей работе проанализированы региоселек-
тивные пути и выявлены закономерности образования производных пиридина и
хинолина (строение алкоксиалкена, тип нуклеофильного реагента, условия реак-
ции). Общая формула рассматриваемых АОЭ AlkOC(R) = C(X)Y, где R = H, Alk;
X, Y – электроноакцепторные группы.
При всем разнообразии синтетических подходов к построению пиридинового
цикла с использованием АОЭ среди них можно выделить общие черты. Начальная
стадия реакции – нуклеофильное винильное замещение алкоксигруппы амино-
группой либо метиленактивным фрагментом. В первом случае практически всегда
образуются ?-незамещенные пиридины, во втором, в зависимости от набора замес-
тителей у метиленактивного фрагмента, ?- или ?-незамещенные пиридины. При
использовании в качестве АОЭ алкоксиалкилиден(арилметилен)СН-кислот ?- и
?-положения пиридинового ядра будут нести соответствующий алкильный или
арильный заместитель.
Синтез хинолинов с использованием АОЭ основан на реакции Гоулда–Дже-
кобса, представляющей взаимодействие ароматических аминов по пути SNVin.
Полученные этим способом этиловые эфиры хинолин-4-он-3-карбоновых кислот
как сами проявляют биологическую активность, так и могут служить полупро-
дуктами синтеза веществ с заданными свойствами. В частности, они показали
противомалярийную, противоопухолевую и радиосенсибилизирующую активности.
Их физиологически приемлемые производные применяют в лекарственных препа-
ратах (таблетки, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази, гели, кремы)
в медицине и ветеринарии.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 127.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 241
Циклизация пропаргильных соединений
Ержанов К.Б., Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б.
Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Министерства образования и
науки Республики Казахстан
480100, Алматы, ул. Ш. Уалиханова, 106


Разнообразные по строению функционально замещенные представители соедине-
ний с одной или несколькими тройными связями признаны перспективными син-
тонами в конструировании моно- и полициклических ароматических и гетеро-
ароматических систем, а также сложных по строению природных биологически
активных веществ.
Одними из доступных групп ацетиленсодержащих промежуточных соедине-
ний являются O- и N-пропаргилированные производные моно-, полифенолов и
ароматических аминов.
В начале 60-х годов прошлого века было показано, что арилоксипропины при
нагревании (200–230°С) подвергаются перегруппировке Клайзена и превращаются
в бензопираны, а фениламинопропины – в хинолины. Позже было показано, что
применение кислот Льюиса значительно снижает температуру перегруппировки и
сокращает продолжительность реакции. В эту реакцию были подвергнуты дипропи-
нилбензолы и нафталины, пропинилокси- кумарины, флавоны, пиразины, пириди-
ны. В результате были синтезированы соответствующие пирановые и фурановые
производные этих ароматических систем. Слудет отметить, что незамещенные в
цикле 2(3)-пропинилоксипиридины, пиразины циклизуются с аннелированием
атома азота по внутримолекулярной реакции Дильса–Альдера. В зависимости от
строения цикла и ацетиленовой части молекулы образуются дигидрофуропири-
дины, фуропиримидин, пиридинопираны, бензодигидроизофураны.
В начале 70-х годов 20-столетия была показана способность замещенных про-
пинилоксибензолов и 1,6-диарилоксибута-2,4-диина к циклизации в условиях
реакции Кучерова с образованием бензопиранов и 4,4-бисбензопиранов соответ-
ственно. Разными авторами было установлено, что 1-фенокси-4-фенилтиобутин-2
при циклизации образует только бензопираны, а N-(феноксибутинил)анилины
циклизуются с образованием индолов или хинолинов.
В наших работах был синтезирован ряд арилокси- и ариламинопропиниловых
спиртов, гликолей, аминобутиниловых производных, содержащих в ароматичес-
кой части молекулы электродонорные или электроакцепторные заместители, а в
пропинильной части – фрагменты алифатических, циклогексановых, аза-, окса-,
тиа-, фосфациклических спиртов.
При исследовании способности их к циклизации в условиях реакции Кучерова
установлены зависимости, связанные с температурой процесса, концентрацией
кислоты и количеством Hg(II). Особо следует отметить, что на направленность
превращения Х-арилоксипропиниловых спиртов влияет природа заместителей Х и
их количество – электродонорные способствуют циклизации, электроакцепторные –
образованию кетонов и (или) гидролизу феноксигруппы. Также отмечено влияние


Устные доклады
242
заместителей пиперидинового кольца и других гетероатомов цикла на эту реакцию:
1-метил-4-феноксипропинилпиперидин-4-ол циклизуется, а в случае 1,2,5-триметил-
пиперидола не происходит не только циклизации, но и гидратации тройной связи.
На циклизацию Х-фениламинопропиниловых спиртов эти факторы не влияют.
В результате этих работ предложены методы синтеза большой группы бен-
зопиранов, бензодипиранов, нафтопиранов, нафтодипиранов и других систем, со-
держащих в 4-положении заместители со спиртовыми фрагментами, пиперидино-
выми основаниями.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 149.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 243
Химия азакумаринов
Журавель И.А.1, Карасёв А.А.2, Коваленко С.Н.1, Черных В.П.1
1
Национальная фармацевтическая академия Украины
61002, Харьков, ул. Пушкинская, 53
2
НИИ химии Харьковского Национального университета им. В.Н. Каразина
61077, Харьков, пл. Свободы, 4


Настоящий доклад посвящен анализу работ по синтезу и реакционной способ-
ности азааналогов кумарина (азакумаринов), опубликованных за период с 1934 г.
по 2000 г. Как следует из публикаций, на современном этапе азакумарины пред-
ставлены структурами семи типов, в которых одна или две СН-группы замещены
на атомы азота. Основная часть исследований посвящена синтезу азакумаринов.
Первый представитель азакумаринов – 7-гидрокси-5-метил-8-азакумарин был
синтезирован в 1934 году по реакции Пехмана. При этом конденсация ослож-
нялась множеством побочных реакций и выход конечного продукта составлял
всего 8%. К синтезу соединений данного типа вернулись лишь в 70-х годах, когда
многие авторы пытались проанализировать течение реакции и подобрать условия
ее проведения. Использование в качестве катализатора хлорида цинка позволило
значительно повысить выходы, что дало возможность использовать полученные
соединения для последующих превращений. Модифицированные таким образом
азакумарины предложено использовать как флуоресцентные красители, а азапсо-
ралены – как биологически активные вещества. С этого момента интерес к химии
азакумаринов неуклонно растет. Для их получения были использованы новые
модификации классических методов построения кумаринового цикла (реакции
Пехмана, Перкина, Кневенагеля, Виттига). В качестве исходных соединений пред-
ложено использовать гидрокипиридины, производные 4-гидрокихинолина, заме-
щенные барбитуровые и тиобарбитуровые кислоты, азааналоги салицилового аль-
дегида. Однако, вследствии малочисленности возможных исходных веществ и
труднодоступность некоторых из них, общее число синтезированных на настоящее
время азакумаринов невелико. Кроме того, основный характер исходных веществ
во многом изменяет их поведение в реакции и требует внесения определенных
корректив в методики: в реакции Пехмана предложено использовать межфазный
катализ и микроволновое облучение, конденсацию по Кневенагелю рекомендуют
проводить в избытке катализатора или в гетерогенной среде, для реакции гидро-
ксипиридинов с формилпроизводными метиленактивных соединений в качестве
растворителя используют уксусную кислоту. В ряде публикаций некоторые кон-
денсации были проведены без растворителя. Позже появился ряд работ, посвя-
щенных дальнейшим превращениям азааналогов кумаринов, а изучение механиз-
мов некоторых из них позволило разработать методы получения и препаративного
разделения смесей изомерных продуктов. Это дало возможность несколько расши-
рить данный класс соединений и провести систематизацию их свойств.
В последнее время предложен ряд оригинальных рециклизационных превра-
щений, в результате которых получены новые конденсированные системы, кото-


Устные доклады
244
рые можно отнести к азакумаринам. В некоторых случаях такие структуры явля-
ются лишь интермедиатами.
Значительное внимание в данном докладе уделено аспектам практического
применения полученных веществ (активные среды для лазеров, биологические
маркеры, биологически активные вещества), что во многом и объясняет возрас-
тающий интерес к этим соединениям, а также указывает на перспективность дан-
ного научного направления.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 159.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 245
Polarized ketene dithioacetals as versatile building blocks
for S-containing heterocycles: A new quinoline synthesis
Ila H.
Department of Chemistry, Indian Institute of Technology, Kanpur, 208016 India


1. Introduction

We have been involved for several years in exploring reactivity and synthetic application
of polarized ketene dithioacetals of the general structure A (Scheme 1). The easy
availability of these intermediates from wide variety of active methylene compounds and
their indefinite stability at room temperature makes them attractive building blocks for
construction of various five- and six-membered heterocycles [1]. Besides one of the
alkylthio (or both) groups of these compounds can be replaced by various primary and
secondary amines to give the corresponding N,S- and N,N-aminals B, C which represent
a new class of highly versatile functionalized enamines. We have demonstrated in our
earlier work that a large variety of substituted and fused nitrogen, sulfur and oxygen
heterocycles with diverse structural features and functionalities are accessible from these
N,S- and N,N-acetals through tuning their reactivity pattern by a choice of various
amines, active methylene compounds as well as other reactive partners [1].

Scheme 1

H
N SR
X
R''
R'
B
1 equiv
N,S-acetal
N R''
Y
1. B:/CS2
Y SR R'
X
2. RI
X SR
Y R'
H
A
X = EWG,
N N R"
X
X = Y = EWG
Y=H R''
R'
C
2 equiv N,N-acetal
N R"
Y
R'

In the present lecture, a versatile synthesis of 2-methythio-3-aroylquinolines and their
benzo and hetero fused analogs will be presented involving reaction of these ?-oxo-
ketene-N,S-acetals with Vilsmeier reagents [2]. Required ?-oxoketene arylamino acetals 1
were prepared by modification of our previously reported procedure by displacement of
one of the methythio groups of corresponding ?-oxoketene dithioacetals by appropriate
aniline in the presence of n-BuLi in THF [3]. The Vilsmeier cyclization of N,S-anilino-
acetals 1a–d bearing a strongly activating group (i.e., methoxy group) was found to
afford corresponding 2-methylthio-3-aroylquinolines 2 in overall high yields (Table 1).

Устные доклады
246
However, the reactivity of N,S-acetals 1f–h without any activating group in aniline were
found to be sluggish with Vilsmeier reagent requiring prolonged heating at higher tem-
perature to afford the respective quinolines in poor yields (entries 6–8 ). On the other
hand, N,S-acetal 1i derived from ?-naphthylamine was efficiently transformed into
condensed 2-methylthio-3-benzoyl-benzo[h]quinoline 2i in nearly quantitative yield on
treatment with Vilsmeier reagent under identical conditions as for 1a–e (Table 1, entry
9). The N,S-acetals 1a–c, i also underwent rapid cyclization with Vilsmeier reagent
derived from N,N-dimethylacetamide to furnish respective 2-methylthio-3-benzoyl-
4-methylquinolines 3a–c (Scheme 2) and corresponding benzo[h]quinoline derivative 3i
in excellent yields (entries 10–13).
Similarly, corresponding N,S-acetals 1k–l obtained from pyruvaldehyde dimethyl-
acetal afforded respective 3-(bismethoxy)acetylquinolines 2k–l in reasonable yields
(Table 1, entries 14–15).


Table 1
N,S-acetals 1 Method Quinolines 2, 3 Yield,
%
Ar
Ar
1 a 81
2 a 95
O
O

MeO N SMe
N SMe
MeO
H


1a Ar = Ph 2a Ar = Ph
1b Ar = 2-BrC6H4 2b Ar = 2-BrC6H4
Ar Ar
3 a 98
4 a 95
MeO MeO
O
O

MeO N SMe
N SMe
MeO
H

1c Ar = Ph 2c Ar = Ph
1d Ar = 2-BrC6H4 2d Ar = 2-BrC6H4
Ph
OMe OMe
Ph
5 a 90

O
O

N SMe
N SMe
H
OMe
OMe

2e
1e

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 247
Table 1. Continued
Ph
Ph Y
6 b 30
10
O
O

X N SMe
N SMe
F
H
2fa X = F, Y = H
1f
2fb X = H, Y = F
Ph Ph
7 b 25

O O

N SMe N SMe
H

1g 2g
Ph
Ph
8 b 30
Cl Cl
O
O

N Cl
N SMe
H

1h 2h
Ph Ph
9 a 95

O
O

N SMe
N SMe
H


2i
1i
Ar
Ar
10 c 80
11 c 95
O O

N SMe
MeO MeO N SMe
H

1a Ar = Ph 3a Ar = Ph
1b Ar = 2-BrC6H4 3b Ar = 2-BrC6H4



Устные доклады
248
Table 1. Continued

Ph Ph
12 c 98
MeO MeO
O
O

N SMe
MeO MeO N SMe
H

1c 3c


Ph Ph
13 c 95

O O

N SMe N SMe
H


1i 3i


MeO OMe MeO OMe
14 a 51

O O

N SMe
MeO MeO N SMe
H

1k 2k


MeO OMe MeO OMe
15 a 54

MeO
MeO
O
O

MeO N SMe
N SMe
MeO
H

2l
1l

a: HCONMe2, POCl3, ?, 80°C;
b: HCONMe2, POCl3, Cl2CHCHCl2, ?, 80°C;
c: MeCONMe2, POCl3, ?, 80°C


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 249
Scheme 2

O R'' O
a or b or c
R' R'
R R
SMe SMe
N N
H
2, 3
1

a: HCONMe2, POCl3, ?, 80°C
b: HCONMe2, POCl3, Cl2CHCHCl2, ?, 80°C
c: MeCONMe2, POCl3, ?, 80°C

The validity of this new quinoline synthesis was further evaluated by performing
the Vilsmeier reaction on bisketene-N,S-acetals 4, 6 and 8 with a view to synthesize
planar tricyclic and tetracyclic heterocyclo fused quinolines (Scheme 3). Thus the biske-
tene-N,S-acetal 4 from m-phenylenediamine gave corresponding angularly fused azaphe-
nanthridine 5 in 48% yield, while corresponding linearly fused bisquinoline could not be
isolated from the reaction mixture. Bisketene-N,S-acetal 6 from o-phenylenediamine
however required drastic conditions (POCl3/DMA/TCE, 130°C), and the product isolated
after workup was characterized as 2-methythio-9-hydroxy-4,7-diphenylphenanthroline 7
on the basis of its spectral and analytical data. In the absence of any activation at the site
of cyclization with Vilsmeier reagent, intramolecular Combe's type cyclization of the
enaminone functionality is the preferred cyclization mode to yield the observed product 7
[4]. Bisketene-N,S-acetal 8 from 1,5-diaminonaphthalene underwent smooth cyclization
with Vilsmeier reagent to afford 2,8-bis(benzoyl)-3,9-bis(methylthio)quinolino[8,7-b]-
quinoline 9 in 60% yield (Scheme 3).

Scheme 3

O
O
O
N
DMF, POCl3
Ph
Ph
MeS
Ph
N
SMe
MeS N N
H H O SMe
Ph
5 (48%)
4


Ph Ph
O
O DMF, POCl3
TCE, 130°C
Ph N N
Ph N N
H H HO
SMe SMe
MeS
7 (60%)
6



Устные доклады
250
O

Ph

O
HN SMe

Ph
HCONMe2
N SMe
POCl3, ?
N
MeS
Ph
O NH

O
Ph SMe 8 9 (60%)



With a variety of multifunctional, substituted and fused methylthioquinolines in hand,
we further explored the possible transformations of these functionalities to afford new
quinolines. Thus, the 2-methylthio group in quinolines 2a and 2c could be reductively
removed with Raney Ni to afford 2-unsubstituted quinolines 10a and 10c in good yields.
Similarly, corresponding 2-methylthio-3-benzoyl-5,8-dimethoxy quinoline 1e was sub-
jected to oxidative demethylation in the presence of aqueous NBS/H2SO4 to afford quino-
line-5,8-quinone 11 in high yield [5] (Scheme 4).

Scheme 4

O O
X X
Ph Ph
Raney Ni
EtOH, ?
SMe
MeO N MeO N
10a X = H (70%)
2a X = H
10c X = OMe (75%)
2c X = OMe


O
OMe O
O
NBS, H2SO4
Ph Ph
THF, H2O
SMe
N SMe
N
OMe O
11 (75%)
2e


The 2-methylthio group in quinoline 2a could be oxidized with m-chloroperbenzoic
acid to afford corresponding 2-(methylsulfonyl)quinoline 12a in 75% yield. The 2-me-
thylsulfonyl group in 12a could be easily displaced by primary and secondary amines
under varying conditions to afford corresponding 2-alkyl/aryl amino quinolines 13–16 in
high yields (Scheme 5).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 251
Scheme 5


O
O
MCPBA, CH2Cl2 Ph
Ph
0°C to r.t.
SO2Me
SMe MeO N
MeO N

2a 12a (75%)




O
RNH2, THF, ?
Ph
or
PhNH2, MW R
N
MeO N
H
O 13 R = Bu (86%)
14 R = Bn (93%)
Ph 15 R = Ph (77%)

SO2Me
MeO N
12a O
morpholine Ph
?
N
MeO N
O
16 (70%)




Quinolines 2a, c, i were next subjected to annelation reaction with hydrazine hydrate
with a view to synthesize pyrazolo[3,4-b]quinolines 17a, c, i which are known to exhibit
various biological activities such as antiviral, antimalarial and lowering of serum choles-
terol [6]. Recently, 3-phenylpyrazolo[3,4-b]quinoline-4-one has been shown to display
pH dependent fluorescent properties for extreme pH measurement [7]. Thus, reaction of 2c
with hydrazine hydrate afforded hydrazone 18c in nearly quantitative yield. Hydrazone
18c failed to undergo cyclization to pyrazolo[3,4-b]quinoline 17c even after prolonged
refluxing, which is presumably due to adoption of unfavorable E-configuration. How-
ever, pyrazoloquinolines 17a, c could be obtained directly from corresponding quino-
lines 2a, c in high yields by reacting them with hydrazine hydrate under microwave
irradiation conditions [6]. Similarly, synthesis of corresponding tetracyclo-10H-benzo-
[h]pyrazolo[3,4-b]quinoline 17i could be achieved from benzo[h]quinoline precursor 2i
following a similar procedure (Scheme 6). Many of these pyrazolo-fused benzo[h]quino-
lines are shown to bind with DNA inhibiting topoisomerase I activity [8].


Устные доклады
252
Scheme 6

O Ph
X X
N2H4·H2O, PTSA
Ph
N
MW, 3 min
N
SMe
MeO N MeO N
H
2a X = H 17a X = H (71%)
2c X = OMe 17c X = OMe (74%)
Ph
NH2
X
N2H4·H2O N ?
EtOH, ?
SMe
MeO N

O Ph
N2H4·H2O, PTSA
Ph
N
MW, 3 min
N
SMe
N N
H
2i 17i (85%)

Finally, further scope of the functional group manipulation in these quinolines was
demonstrated by performing radical cyclization of 3-(o-bromobenzoyl)quinolines 2b by
treatment with Bu3SnH/AIBN (Scheme 7). The product formed in nearly quantitative
yield was characterized as the novel benzothiopyrano[2,3-b]quinoline derivative 18b on
the basis of its spectral and analytical data. Similarly, 3-(o-bromobenzoyl)-6,7-di-
methoxyquinoline 2d afforded tetracyclic benzothiopyrano fused quinoline 18d in 98%
yield .The probable mechanistic pathway for the formation of 18b and 18d is shown in
Scheme 7.
Scheme 7
O
O Br
X
X
TBTH, AIBN
?, toluene
N S
MeO
N
MeO SMe
18b X = H (98%)
2b X = H
18d X = OMe (98%)
2d X = OMe

?Me·
O O
X X

·
·
N N
MeO MeO
S S
20
19


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 253
Initially formed o-benzoyl radical 19 undergoes radical translocation [9] by attack on the
methylthio group to give radical intermediate 20 which, on loss of methyl radical, affords
benzothiopyrano quinolines 18b and 18d in excellent yields.

Conclusions

We have developed a simple, highly efficient and regioselective synthesis of functional-
ized 2-methylthio-3-substituted quinolines through Vilsmeier cyclization of a variety of
?-oxoketene-N,S-acetals. The 2-methylthio functionality in these quinolines has been
further manipulated to afford either 2-alkyl/arylamino quinolines, pyrazolo[3,4-b]quino-
lines and benzothiopyrano[b]quinolines through ring annelation with hydrazine hydrate
or via radical cyclization.


References

1. (a) Junjappa H., Ila H., Asokan C.V., Tetrahedron 1990 46 5423, Tetrahedron
Report No. 278; (b) Tominaga Y., J. Heterocycl. Chem. 1989 26 1167; (c) Ila H.,
Junjappa H., Mohanta P.K., in Progress in Heterocyclic Chemistry, Gribble G.W.,
Gilchrist T.L., Eds., Oxford: Pergamon Press, 2001, vol. 13, p. 1.
2. Mahato P.K., Venkatesh C., Syam Kumar U.K., Ila H., Junjappa H., J. Org. Chem.
2003 69 (in press).
3. Singh O.M., Junjappa H., Ila H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 356.
4. Jones G., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky A.R., Rees C.W.,
Scriven E.F.V., Eds., Oxford: Pergamon Press, 1996, vol. 5, p. 167.
5. Kim D.W., Choi H.Y., Lee K.-J., Chi D.Y., Org. Lett. 2001 3 445.
6. Paul S., Gupta M., Gupta R., Loupy A., Tetrahedron Lett. 2001 42 3827.
7. Su M., Liu Y., Ma H., Ma Q., et al., Chem. Commun. 2001 960.
8. Kerry M.A., Boyd G.W., Mackay S.P., Meth-Cohn O., Platt L., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1 1999 2315.
9. Ooi, T., Furuya M., Sakai D., Hokke Y., Maruoka K., Synlett 2001 541.




Устные доклады
254
6-Метил-3,4-диоксо-1H-фуро[3,4-c]пиридин –
синтетический аналог алкалоида cerpegin
Кайгородова Е.A.
Кубанский государственный технологический университет
350072, Краснодар, ул. Московская, 2

6-Метил-3,4-диоксо-1Н-фуро[3,4-c]пиридин 1 и продукты его превращения извест-
ны как потенциальные биологически активные вещества. Интерес к 1 обусловлен
его сходством по строению с природным алкалоидом cerpegin 2 [1] и возмож-
ностью использования 1 как полупродукта в синтезе витамина В6 – пиридоксина 3
[2, 3].

2 OH
O O
1
3
HO
O O
OH
7
4
6 5
N O N

<<

стр. 10
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>