<<

стр. 11
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

N O
H H
1 2 3


Фуропиридин 1 и его N-алкилпроизводные 4 получены гидролизом соответ-
ствующих пиридонов 5 [3, 4] (схема 1).

Схема 1

O
O
N
O
H2O

H2SO4 (50%)
N O N O
R R
1 R = H;
5 R = H, Me, Bz
4 R = Me, Bz


Превращения соединения 1 могут быть разделены на два типа:
1) реакции, протекающие с сохранением лактонного цикла,
2) реакции, протекающие с раскрытием лактонного цикла.
Среди реакций первого типа исследованы реакции фуропиридина 1 с различными
реагентами (схема 2):
– нитрование 1 нитрующей смесью дает 7-нитропроизводное 6 [3];
– кипячение 1 с PCl5 в растворе POCl3 приводит к образованию 4-хлорпири-
дина 7 [2];

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 255
– бромирование 1 бромом в ледяной уксусной кислоте позволяет получить
7-бромпроизводное 8 [3].

Схема 2

O
O2N O

N O
O O
H
O O
6

N O N Cl
H O
7
Br O

N O
H
8



При взаимодействии 1 с P4S10 образуется трудноразделимая смесь продуктов.
Реакция сопровождается сильным осмолением. В то же время, замещение амид-
ного кислорода на серу легко осуществить в две стадии (схема 3):
1) синтез 4-хлорпроизводного 7,
2) реакция 7 с тиомочевинной в бутаноле (или изопропаноле) с последующим
разложением изотиурониевой соли 9 без ее выделения дает тион 10 [5].

Схема 3


O O
S
O O
H2N NH2 t
7
?
N S N S
Cl
H
H2N + NH2
9 10



Конденсация лактонов 1 и 10 с ароматическими и гетероароматическими
альдегидами в кипящем бутаноле в присутствии вторичных аминов приводит к
образованию илиденпроизводных 11 с хорошими выходами [5, 6] (схема 4).

Устные доклады
256
Схема 4

R
O
O
O
R H
1, 10
t
N X
H
11
R = арил, гетарил; X = O, S

Установлено, что все ароматические илиденпроизводные 11 имеют Z-конфи-
гурацию 11а, для фурфурилиденпроизводных обнаружена Z-s-транс-конфигура-
ция 11b, в то время как тенилиденлактоны 11c имеют Z-s-цис-конфигурацию.


O
S
Ar
H
H H
O
O O
O
O O

N
N X
X N X
H
H H
11c
11b
11a

Тионная сера соединений 10 является хорошим нуклеофильным центром в
реакции алкилирования алкилгалогенидами в присутствии основания (схема 5).
При этом образуются 4-алкилтиопиридины 12.

Схема 5

O O
O O
RHal
KOH, R
N N
S S
ДМФА
H
10 12
R = Alk

Продукты типа 12 получены также электрохимически из 4-хлорпроизводного 7
и тиолов с хорошими выходами. Электрохимический метод синтеза позволяет
получить S-арил и S-гетарилпроизводные 12 (R = Ar, гетарил) [7].
Реакции второго типа – реакции с раскрытием лактонного цикла – изучены на
примере соединений 1, 11 и 12. Первичные амины при кипячении с 1 образуют

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 257
амиды 13 [8] (схема 6). Последние под действием уксусного ангидрида и хлорной
кислоты циклизуются в лактамы 14 [9].

Схема 6

R
HO
N
O
O
RNH2 Ac2O, HClO4
NH
1
R NaOH
N O N O
H H
13 14



Илидены 11 при нагревании с гидразингидратом или первичными аминами
образуют соответствующие гидразиды 15 и амиды 16 с хорошими выходами [10, 11]
(схема 7).

Схема 7

Ar
Ar Ar
N
O O
NH
O O

O
NH NH
11
R NH2
N O
N O N O
H
H H
16 15 17



Циклизация 15 под действием катализатора (минеральной кислоты) приводит
к пиридазинонам 17 [10, 11]. Реакцией 12 с эквимолярным количеством щелочи
получены соответствующие соли 18 (схема 8).

Схема 8

HO
O
MOH OM
12
N S
R
18
M = Li, Na, K


Устные доклады
258
В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обладающие рост-
регулирующей [4], антибактериальной [12], анельгетической и другими видами
биологической активности.


Литература

1. Ross K.T., Walsh J.J., J. Org. Chem. 1992 57 (24) 6657.
2. Bruce W.F., Coover H.W., J. Am. Chem. Soc. 1944 66 (12) 2092.
3. Harris S.A., Stiller E.T., Folkers K., J. Am. Chem. Soc. 1939 61 (5) 1242.
4. Кайгородова E.A., Aрустамова И.С., Ненько Н.И. и др., А. с. СССР 1 565 453,
Бюлл. изобрет. 1990 (19) 25.
5. Кайгородова Е.А., Квак С.Н., Уграк Б.И. и др., ЖОрХ 1995 (12) 1860.
6. Арустамова И.С., Кайгородова Е.А., Кульневич В.Г., Уграк Б.И., ХГС 1993
(5) 633.
7. Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Ниязымбетов М.Е. и др., Изв. РАН,
Сер. хим. 1994 (12) 2215.
8. Кайгородова Е.А., Арустамова И.С., Гончукова С.В. и др., в сб. Химия и
технология фурановых соединений, под ред. Кульневича В.Г., Краснодар:
КПИ, 1990, с. 84.
9. Косулина Т.П., Кайгородова Е.А., Кульневич В.Г. и др., Хим.-фарм. журн.
1997 (4) 32.
10. Кайгородова Е.А., Михайличенко С.Н., в сб. Химия и технология фурановых
соединений, под ред. Кульневича В.Г., Краснодар: КубГТУ, 1997, с. 37.
11. Кайгородова Е.А., Арустамова И.С., Квак С.Н., Кульневич В.Г., Изв. вузов,
Сер. хим. 1994 37 (3) 15.
12. Кайгородова E.A., Михайличенко С.Н., Василин В.К. и др., Хим.-фарм. журн.
1998 (4) 25.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 259
Симметричные и несимметричные дибензокраун-
эфиры, их производные, изомеры и нециклические
аналоги. Синтез, структура, свойства
Камалов Г.Л.1, Котляр С.А.1, Григораш Р.Я.1, Ткачук В.В.1,
Чуприн Г.Н.1, Шишкин О.В.2, Конуп И.П.3, Конуп Л.А.3
1
Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины
65080, Одесса, Люстдорфская дорога, 86
2
НПО "Институт монокристаллов" НАН Украины
61001, Харьков, проспект Ленина, 60
3
Одесский национальный университет им. И.И. Мечникова
65001, Одесса, ул. Дворянская, 2


Краун-эфиры нашли широкое применение в экстракционных процессах, межфаз-
ном катализе, органическом синтезе, аналитической химии, биологии, медицине, и
в настоящее время выпускаются такими фирмами как Merck, Fluka, Aldrich, Sigma,
Across и др. Вследствие сравнительной легкости получения и широких возможнос-
тей для синтеза разнообразных производных, особое место в химии макрогетеро-
циклов занимают дибензокраун-эфиры [1–3].




O n
O
O O
O

O
O
O O
O O
m n
B
A




O
O
O
S O
O
O
O
O
O
O
n
n
C D



Устные доклады
260
Сопоставляя симметричные (n = m) и несимметричные (n ? m) дибензокраун-
эфиры A, можно видеть, что дифенилоксидные изомеры B представляют тот
крайний случай последних, когда "мостик" между бензольными кольцами мини-
мален – атом кислорода, а в бифенильных аналогах С бензольные циклы сбли-
жены максимально. В настоящем сообщении обсуждаются особенности синтеза,
каталитических (интерфазные реакции) и противомикробных свойств дибензо-
краун-эфиров (DBCE) типа А–D, обусловленные их составом и строением. Кроме
того, в изучаемые "массивы" соединений, как правило, включались ациклические
аналоги (в т.ч. поданды) объектов исследования, а также соответствующие по
дентатности бензокраун-эфиры (BCE) и их производные. Особое внимание в дан-
ной работе уделено мало изученным ранее вопросам синтеза и структуры произ-
водных бифенильных (BPCE) и дифенилоксидных (DPOCE) краун-эфиров [4–6], а
также сернистых аналогов последних D [7]. С помощью дитозилатного способа
(схема 1) из 2,2'-дигидроксибифенила 1 мы получили BPCE (2–4). Обнаружено,
что при синтезе BPCE (2) образуется продукт [2+2] циклизации – тетрафенил-28-
краун-8 5, который выделен с выходом 3%.


Схема 1




MOH O
O
OH диоксан
+ n
OTs ?TsOM
O O
O
OH TsO
On


2?4
1

2 n = 1, M = Li; 3 n = 2, M = Na; 4 n = 3, M = K




Анализ молекулярных структур BPCE (2–5) (рис. 1) показывает, что диэдраль-
ные углы С(5)-С(6)-С(7)-С(8) (?) в этом фрагменте отличаются незначительно,
2,2'-атомы кислорода цисоидны, а длины связей С(6)-С(7) близки к среднему
значению (1.490 A), что указывает на наличие сопряжения, невзирая на заметную
непланарность этого фрагмента в целом.
На примере BP (6) (схема 2), отработаны условия синтеза (схема 3) 5,5'-ди-
трет-бутил-, 5,5'-динитро-, 5,5'-диамино- и 5,5'-дибромпроизводных BPCE (2–4).
Установлено, что при взаимодействии BP (6) с трет-бутанолом в 85%-ной H3PO4,
образуется только 5-трет-бутилBP (7), а ди-трет-бутильное производное 8 удается
получить лишь при использовании полифосфорной кислоты (ПФК). Соединение 9
получено действием на BP (6) конц. HNO3. Бромирование BP (6) NBS осущест-
влено длительным кипячением реагентов в СНCl3.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 261
BP14C4 (2), ? = 54.3° BP17C5 (3), ? = 53.1° BP20C6 (4), ? = 61.4°




TP28C8 (5), ? = 57.1°
Рис. 1. Молекулярные структуры бифенильных краун-эфиров 2–5

Схема 2

OMe OMe NO2
HNO3 (d = 1.51)
AcOH

MeO O2N MeO
7
OMe 9
Н3PO4 t-BuOH
ПФК

MeO
OMe Br
OMe 6

NBS
CHCl3

MeO
Br
MeO
8 10


Устные доклады
262
В отличие от BP (6), при трет-бутилировании BPCE (2–4) в 85%-ной H3PO4,
гладко и практически с количественным выходом образуются продукты дизамеще-
ния (схема 3), а бромирование N-бромсукцинимидом этих CE проходит в 5–30 раз
быстрее, сравнительно с BP (6).
Схема 3

Br

O O
O O
t-BuOH NBS
O O
CHCl3
H3PO4
On On

Br
11 12
HNO3 (d = 1.51)
2?4
AcOH
O2 N H2N

O O
O O
Pd/C, N2H4, H2O
O O
On On

O2 N H2 N
13
n = 1?3

Для синтеза дифенилоксидных (DPO) краун-эфиров (DPOCE, 14–16) из 2,2'-ди-
гидроксиDPO, также был использован дитозилатный способ (см. схему 1). При
получении соединений 14 и 15, выделены соответствующие 24- и 30-членные макро-
циклы (17 и 18). РСА анализ DPOCE (14–17) показал, что псевдодиэдральный угол
между плоскостями бензольных циклов в DPO фрагменте близок к прямому и
изменяется в пределах 83–88°.
Подобно производным BPCE (11–13), синтезированы (см. схему 3) 5,5'-ди-
трет-бутил-, 5,5'-динитро- и 5,5'-дибромпроизводные DPOCE (14–16), условия
получения которых оптимизированы на примере соответствующих реакций 2,2'-ди-
метоксидифенилоксида 19. Различия в реакционной способности соединения 19 и
DPOCE (14–16) в нитровании, трет-бутилировании и бромировании замечены
не были.

O O
O O
O
O

O
O O O
O
O O n
14 n = 1; 15 n = 2; 16 n = 3
5

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 263
n
O
O
O

O
O

O O
O
n
17 n = 1; 18 n = 2


Для сопоставления свойств BPCE и DPOCE с их макроциклическими и ацик-
лическими аналогами, разработаны и усовершенствованы способы получения по-
следних. При алкилировании подандов 20 в присутствии твердого поташа (схема 4)
и СЕ (15C5, 18C6, DCH18К6) в качестве катализаторов межфазного переноса
(PTC), исходные соединения [8] практически количественно превращаются в эфи-
ры 21. Использование ДМСО (схема 4) и определенный порядок смешения реаген-
тов позволяют увеличить выходы ''несимметричных'' СЕ (А, n ? m), сократить
длительность процесса и упростить финишную очистку продуктов реакции [9].

Схема 4


O O n
n
O m
O O O O
Cl
Cl
MOH, ДМСО
OH HO O O
20 O
m
RCHBrCO2Et
CE A
K2CO3, C6H6


O
O n
n
1. NaOH/H2O O O
O O +
2. H
CE
O O
O O

R R CO2H
HO2C
R R CO2Et
EtO2C
M = Na, K; m, n = 0, 1?3
21

Оптимизированы условия восстановления гидразингидратом нитропроизвод-
ных BCE и DBCE в диоксане, в присутствии 5% Pd/C – соответствующие амины [10]
получаются гладко и с выходами, близкими к количественным. Отметим, что
аналогичным образом синтезированы диаминопроизводные BPCE и DPOCE (см.

Устные доклады
264
схему 3). В отличие от продуктов конденсации карбонильных производных BCE с
аминами, соответствующие основания Шиффа (SB) аминоBCE изучены значи-
тельно меньше. Между тем, такие СЕ могут быть перспективными синтонами для
получения, например, соответствующих N-арилметиленаминоBCE и других произ-
водных, а также для иммобилизации CE на поверхности различных носителей. Мы
синтезировали более 30 ранее не описанных СЕ (22), взаимодействием соответ-
ствующих аминоBCE с разнообразными ароматическими и гетероароматическими
альдегидами в водном этаноле, в присутствии уксусной кислоты. Максимальные
выходы (70–93%) SB (22) достигнуты при практически полной конверсии исход-
ных аминов.
Взаимодействием (аналогично схеме 1) соответствующих дитозилатов олиго-
этиленгликолей и 2,2'-дигидроксидифенилсульфидов (DHDPS) получены серу-
содержащие DBCE (D) [7], сведения о которых в литературе нами не обнаружены.
Выявлены наиболее рациональные подходы к синтезу подобного рода дифенил-
сульфидных СЕ (DPSCE).

R

Ar (Het)
R N
S O O O
O O O O
O O
n
n
22
D
R = H, Me, t-Bu; n = 1?3 n = 0, 1, 2

Показано, в частности, что 5,5'-диалкилпроизводные макроциклов D, в отличие
от родственных DPОCE, целесообразнее получать не алкилированием незамещен-
ных DPSCE, а из 5,5'-диалкил-DHDPS. Согласно данным РСА, макроциклы DPSCE
имеют типичную для СЕ коронообразную конформацию, искаженную из-за нали-
чия арилов. Псевдодиэдральный угол между бензольными кольцами составляет
55–62°, что заметно меньше, чем в молекулах DPOCE.
Разработаны методы синтеза комплексов алифатических и циклоалифатичес-
ких СЕ, BCE и DBCE с галогенхроматами KCrO3Hal и дипероксогалогенхрома-
тами KCrO5Hal (Hal = F, Cl, Br). Обнаружена высокая эффективность и селектив-
ность окисления спиртов комплексами СЕ?КCrO3Hal и СЕ?КСrO5Hal до альдегидов
(кетонов) [11]. Например, комплекс DCH18C6?КCrO3F количественно окисляет
бензиловый спирт (BAlc) до бензальдегида (BAld) в 8 раз быстрее реагента Кори –
хлорохромата пиридиния. Полученные результаты позволили разработать метод
окисления спиртов взвесью КСrO3Hal в дихлорметане [12], используя СЕ как PTC.
Среди незамещенных BPCE максимальную активность проявляет 17-членный
макроцикл: BP17C5 > BP20C6 > BP14C4; в ряду DPOCE конверсия BAlc растет с
уменьшением размера цикла: [1.4]DB15C5 > [1.5]DB18C6 > [1.6]DB21C7. Как
правило, введение двух трет-бутильных групп (DTB) в BPCE и DPOCE приводит
к заметному увеличению активности. Повышенную активность проявляют также

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 265
окта- и декадентатные "димеры" (5, 17 и 18). Вместе с тем, однозначно выражен-
ное влияние дентатности СЕ на обсуждаемые свойства не обнаружено. При всей
условности липофильности, как параметра (дескриптора) оценки каталитических
свойств CE в системе "твердое тело ? жидкость", для большинства изученных CE
(более 30 соединений) отмечается явный рост активности по мере увеличения их
липофильности: в "массиве" сопоставленных CE можно выделить два "семейства"
CE, в каждом из которых отмечается достаточно тесная связь (r >0.90) между
конверсией BAlc и липофильностью CE. Однако, выявить какой-либо единый
структурно-топологический признак (фактор), определяющий активность CE в
каждом из "семейств" не удается.
Ряды каталитической активности исследованных СЕ в N-алкилировании
бензимидазола, индола и карбазола бензилбромидом и О-алкилировании фенола
эфирами ?-бромкарбоновых кислот в присутствии взвесей карбонатов либо
гидроксида натрия (калия) в бензоле имеют практически одинаковый характер:
[1.5]DB18C6 ? BP17C5 ? [2.4]DB18C6 > [3.4]DB21C7 ? DB15C5 ? DCH18C6 ?
15C5 ? 18C6 >> [3.3]DB18C6. Примечательно, что активность "несимметричных"
[1.5]DB18C6 и [2.4]DB18C6 заметно выше таковой "симметричного" изомера
[3.3]DB18C6 [6]. Эти результаты позволяют предложить общий способ алкилиро-
вания замещенных 1,3-бензимидазолов, индолов, карбазолов и 1,3-нафтимидазола
4(CF3, OCF3)-замещенными бензилбромидами, используя CE как PTC. В аналогич-
ных условиях можно гладко алкилировать 1,3-бензимидазолы и эфирами ?-бром-
карбоновых кислот.
Все исследованные CE и их ациклические аналоги (более 180 соединений) не
оказывают действие на рост грамотрицательных микроорганизмов (Е.coli К-12 и
Аgrobacterium tumefaciens), в то время как некоторые BPCE, DPОCE, а также
"несимметричные" DBCE [6] подавляют рост простых периодических культур
следующих грамположительных микроорганизмов: Micrococcus lysodeicticus,
Staphylococcus aureus P-209, Bacillus subtilis BKMB-428 и Streptococcus lactis.
Обнаружено, что в ряду BPCE (2–4), DPОCE (14–16) и их производных мини-
мальная подавляющая концентрация (МПК) CE падает с увеличением его
дентатности и введением DTB-групп. Сопоставляя противомикробных свойства
(на примере Micrococcus lysodeicticus) обсуждаемых CE с их каталитической
активностью в интерфазном окислении BAlc, в анализируемом массиве данных
можно выделить четыре "семейства", внутри которых обнаруживается тесная
(r >0.92) связь между величинами МПК и конверсией BAlc. Однако признаки
структурного подобия CE, составляющих эти "семейства", отмечаются далеко не
всегда. Сопоставление противомикробных свойств тех же CE с их липофиль-
ностью приводит к картине, качественно подобной той, что наблюдается в случае
межфазного катализа CE окисления BAlc взвесью КСrO3Сl. А именно, весь
"масссив" CE можно разделить на два "семейства" с тесной симбатной связью
(r >0.94) между МПК и ClogP. Однако, заметно отличается от предыдущего
"состав" CE, образующих эти "семейства". На основании изложенного, можно с
большой осторожностью предположить, что характер (специфика) взаимодействия
изученных CE с поверхностью мембраны клетки микроорганизма либо твердого
КСrO3Сl, является одним из доминирующих факторов, определяющих противо-
микробные и каталитические (интерфазный катализ) свойства обсуждаемых CE.


Устные доклады
266
Вместе с тем, анализируя выявленные (подчеркнем, локальные) тенденции влия-
ния структуры на рассматриваемые "макрохарактеристики" СЕ, нельзя исключать
такие важные факторы, как ионофорные и комплексообразующие свойства иссле-
дованных соединений, а также "реакционную способность" образующихся комплек-
сов. Отметим, например, что замещение на серу атома кислорода в DPO фрагменте
СЕ типа В, приводит к полной потере противомикробной активности DPSCE (D).
Нам представляется, что изложенное позволяет, с одной стороны, более
обоснованно реализовать направленный синтез СЕ с заданными свойствами, а с
другой – осуществить методами QSPR/QSAR молекулярный дизайн и прогноз СЕ
с оптимизированной ("специализированной") структурой.


Литература

1. Золотов Ю.А., Кузьмин Н.М., Макроциклические соединения в аналитической
химии, М.: Наука, 1993.
2. Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павличук В.В., Таланова Г.Г.,
Синтез макроциклических соединений, Киев: Наукова думка, 1987.
3. Грагеров И.П., Краун-соединения в органическом синтезе, Киев: Наукова
думка, 1994.
4. Grygorash R.Ya., Shishkin O.V., Shishkina S.V., et al., Abstr. 27th Int. Symp. on
the Macrocyclic Chemistry, Utah (USA), 2002, p. A35.
5. Grygorash R.Ya., Shishkin O.V., Shishkina S.V., et al., Abstr. 2d Int. Symp.
“Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures”, Kazan
(Russia), 2002, p. 97.
6. Kamalov G.L., Kotlyar S.A., Abstr. 14th Conf. “Physical Methods in Coordination
and Supramolecular Chemistry”, Chisinau (Rep. Moldova), 2002, p. L14.
7. Григораш Р.Я., Ткачук В.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л., Тез. 15-ой междунар.
научн.-техн. конф. “Химические реактивы, реагенты и процессы
малотоннажной химии” РЕАКТИВ-2002, Уфа (Россия), 2002, с. 62.
8. Котляр С.А., Городнюк В.П., Григораш Р.Я., Якшин В.В., Журн. прикл. хим.
1998 71 (9) 1569.
9. Городнюк В.П., Григораш Р.Я., Чуприн Г.Н., Котляр С.А., ЖОХ 1998 68
(6) 1051.
10. Котляр С.А., Городнюк В.П., Григораш Р.Я., Чуприн Г.Н., ЖОХ 1998 68
(7) 1189.
11. Котляр С.А., Чуприн Г.Н., Кирияк А.В. и др., в сб. Перспективные процессы
и продукты малотоннажной химии, под ред. Рахманкулова Д.Л., Уфа:
РЕАКТИВ, 2002, с. 173.
12. Чуприн Г.Н., Котляр С.А., Кирияк А.В. и др., в сб. Перспективные процессы
и продукты малотоннажной химии, под ред. Рахманкулова Д.Л., Уфа:
РЕАКТИВ, 2002, с. 76.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 267
Biogenetic-type synthesis of (+)-cymbodiacetal,
a constituent of Cymbopogon martini
Kamat S.P.*, D'Souza A.M.*, Paknikar S.K.**,
Dev V.***, Beauchamp P.S.***
*Department of Chemistry, Goa University, Goa, 403206 India
**Sidharth Chemicals, Kundai Industrial Estate, Kundai, Goa, 403115 India
***Department of Chemistry, California State Polytechnic University,
Pomona CA, 91768 USA
tel.: + 91-832-245-4317, fax: + 91-832-245-2889
e-mail: srikamat@goatelecom.com


1. Introduction

Cymbodiacetal 1 was first isolated from the essential oil of the aerial parts of flowering
Cymbopogon martinii, Gramineae [1]. The structure of 1 was established by spectro-
scopy (mass, IR, 1H and 13C NMR) and further confirmed by X-ray diffraction studies of
its 1 : 1 solvate with CDCl3, which also established its absolute stereochemistry. The
stereochemistry at C(2) and C(7) of 1 was shown to be same as that in R-(+)-limonene 2,
the other component isolated from the essential oil [1].
The biogenesis of 1 involving the key intermediate 3 (Scheme 1) looked more at-
tractive than the earlier proposal [1] especially in view of the fact that a large number of
natural dimers of the type 3 are reported to be formed by hetero-atom Diels–Alder self
dimerization [2–9]. We have now synthesized (+)-cymbodiacetal 1 starting with (+)-limo-
nene oxide 4 via key intermediate 3. This is the first report on the synthesis of 1 [1].

Scheme 1


H H
O

GPP
O
H H
O

2 5 3
OH H
10
9 1
O
8 9a 10a 2
7 5a 4a
3
O5
H 4
6
OH
1

Possible biogenetic pathway for cymbodiacetal 1

Устные доклады
268
2. Results and discussion

Our synthetic strategy was based on the assumption that dimer 3 should be accessible
through simple Diels–Alder dimerization of o-quinomethide 5 which in turn can be
obtained from (+)-limonene oxide 4 (Scheme 2). Dimer 3 could then be transformed into
monoepoxide 6 on treatment with one equivalent of moist peroxy acid. Under mild
acidic conditions of the free acid formed from the peroxy acid, epoxide 6, assisted by the
participation of ether and carbonyl oxygens could open up followed by attack of water to
give cymbodiacetal 1 (Scheme 2).

Scheme 2


H
H H
O
LDA PCC
O
CH2Cl2
H
HO H
O
O
4 7 5 3

H
+
O
H H OH H
O O
moist
O
m-CPBA
.. 1
O O
..
H H
H +
..
O
..
H H
6


Synthetic route to cymbodiacetal 1

Reaction of (–)-limonene oxide with lithium diisopropylamide (LDA) to give exo-
carveols followed by oxidation of these allylic alcohols to give the enantiomer of 5 has
been reported [10]. We used this sequence with minor modifications.
Reaction of (+)-limonene oxide 4 with LDA gave the desired allylic alcohol 7 in
81% yield [10]. As expected, the product was a mixture of two diastereomers in the ratio
of 1 : 1.82 as substantiated by GC. The allylic alcohol mixture 7 was oxidized with pyri-
diniumchlorochromate (PCC) in CH2Cl2 [11]. The usual work-up, followed by column
chromatography on silica gel with hexane–diethyl ether (9 : 1) as the eluent, gave expected
?,?-unsaturated ketone 5 in 68% yield. In view of the unstable nature of 5 [10], no other
physical data (except for GC/MS) were recorded for further characterization.
o-Quinomethides are reported [3, 6] to undergo heteroatom Diels–Alder dimeriza-
tion on just standing at room temperature. Therefore, enone 5 was kept in a loosely
stoppered flask at room temperature. A week later, GC of the contents of the flask
showed appearance of a peak (?10%) at retention time Rt = 66.5 min, and considerable
reduction in the peak size of 5 at Rt = 29.9 min which disappeared almost completely at

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 269
the end of 10 days. Careful column chromatographic separation over silica gel using 5%
diethyl ether in hexane gave fractions rich in dimer 3 (77%) as indicated by GC. GC/MS
of 3 showed prominent peaks at m/z 300 (M+, 55), 150 (23) and 107 (100) indicating that
its molecular formula is C20H28O2, as expected. This impure 3 was further purified to
better than 97% homogeneity by HPLC using 5% diethyl ether in hexane as the mobile
phase. It was used immediately for the acquisition of its 1H and 13C NMR data.
In the 1H NMR spectrum of 3, the presence of a singlet at ? 1.65 (6H) and two
singlets at ? 4.58 and 4.72 (2H each) supported the presence of two vinyl methyls and
two =CH2, respectively. The downfield signal at ? 2.8 (2H) indicated the presence of
methylene alpha to the carbonyl. The 13C NMR spectrum of 3 showed distinct signals for
all the twenty carbon atoms (two methyls, ten methylenes, two methines, six quaternary
carbons, including the carbonyl group) indicating no element of symmetry, as expected.
The complete assignments for 1H and 13C resonances were established by 1H–13C COSY
experiments (HETCOR) and 13C DEPT spectra (Table 1).

Table 1. 1H–13C NMR correlations of dimer 3 in CDCl3
? 1H NMR (HETCOR) ? 13C NMR (DEPT)
H/C atom
8 or 8' 4.72 109.9 (=CH2)
8 or 8' 4.58 108.7 (=CH2)
4 2.25 48.5 (–CH)
3 2.8 or 2.06 43.4 (–CH2)
4' 2.14 41.7 (–CH)
3' 2.0, 1.4 38.9 (–CH2)
6 2.05 33.0 (–CH2)
5' 1.84 28.5 (–CH2)
5 1.66, 1.25 27.7 (–CH2)
10' 2.04, 1.4 27.3 (–CH2)
6' 1.95, 1.55 25.4 (–CH2)
10 1.97, 1.73 22.6 (–CH2)
9 or 9' 1.65 20.9 (–CH3)
9 or 9' 1.65 20.3 (–CH3)

The genesis of the major fragment ions in the mass spectrum of 3 is shown in Scheme 3.

Scheme 3
·
+
O +
·
H O+ O
retro
DA
O +
H H
H

m/z 107
m/z 300 m/z 150
(100%)
Mass spectral fragmentation of dimer 3

Устные доклады
270
The transformation of 3 into (+)-cymbodiacetal 1 took place in an unusually simple
manner, supporting the proposed biogenetic pathway (Scheme 1).
An interesting observation was made while handling 3. It was difficult to obtain 3
in pure form. The GC/MS of even 97% pure 3 showed a peak at m/z 316 in addition to
the molecular ion (m/z 300) expected for 3. A reasonable explanation to this observation
was the formation of epoxide 6 having molecular formula C20H28O3. Therefore, we
thought of leaving the dimer exposed to diffused daylight expecting to obtain desired
epoxy intermediate 6. Indeed, 6 must have been formed (not characterized), because
chromatography of 3 over silica gel exposed to daylight for two days gave a crystalline
compound (m.p. 213°C) and identified as cymbodiacetal 1. Direct comparison of the
spectral data, (IR, 1H and 13C) unambiguously established the identity of the synthetic
product with the natural cymbodiacetal 1 [1].
A probable mechanism for the formation of 6 by air oxidation [12, 13] of 3 and its
conversion to 1 is presented in Scheme 4.

Scheme 4

H
O
O
O
O
h?/O2
?OH
O
O ..
H
H H
H

3



+
H OH
Silica gel H
O
O chromato- Moisture from
graphy
O the solvent/air
.. 1
O
O
H
H +
H
..
O
H .. H
6


A probable mechanism for the formation of 6 and its conversion to 1 from 3


A pertinent question that arises from the observed direct formation of 1 from 3 by
air oxidation followed by silica gel chromatography is, whether cymbodiacetal 1 a
natural product, or an artifact? We believe 1 to be a natural product, which is formed by
a [4+2]-cycloaddition reaction catalyzed by hetero-atom Diels–Alderase [14]. In conclu-
sion, we have successfully carried out biomimetic synthesis of (+)-cymbodiacetal 1.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 271
3. Experimental

3.1. General

Chemical shifts are expressed in parts per million (?) relative to TMS as the internal
standard. 1H and 13C NMR spectra were recorded in CDCl3 with a Varian Gemini
300 MHz or Bruker WT 300 MHz FT-NMR spectrophotometer. IR spectra were recorded
with a Shimadzu 8101A FT-IR spectrophotometer.

3.2. (5R)-2-Methylene-5-(1-methylethenyl)-1-cyclohexanol (7)

A solution of n-butyllithium in hexane (0.12 mol, 85.5 mL, 1.4 M) was added to 11.1 g
(0.11 mol) of diisopropylamine in anhydrous diethyl ether (300 mL) at 0°C under N2
atmosphere. After being stirred for 10 min, R-(+)-limonene oxide 4 [15.2 g, 0.10 mol,
purchased from Aldrich Chem. Co (Aldrich 21832-4) as a mixture of cis and trans
isomers] in anhydrous diethyl ether (60 mL) was added dropwise over a period of
30 min. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and then stirred
for 12 h. The reaction mixture was cooled in an ice-bath and water (300 mL) was added.
The ether phase was separated and washed successively with 100 mL of 2N HCl, water,
saturated aqueous NaHCO3, and saturated NaCl. The aqueous phase and each washing
was extracted two times each with 50 mL portions of diethyl ether. The ether extracts
were combined, dried over anhydrous MgSO4 and distilled under reduced pressure
through a short distillation head to yield 7 (81%). GC analysis of 7 indicated it to be a
mixture of two diastereomers having Rt = 27.95 and 30.1 min in the ratio 1:1.82 and was
used in the next reaction without further purification. IR (film), ?max: 3370 (OH), 2930,
2850, 1640 (C=C), 1430, 890 cm–1.

3.3. (5R)-2-Methylene-5-(1-methylethenyl)-1-cyclohexanone (5)

A solution of the diastereomeric mixture of 7 (3.0 g, 20 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) was
added to a suspension of PCC (3.0 g) in CH2Cl2 (75 mL) and stirred at room temperature
for 2 h. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (110 mL), stirred for one
minute and allowed to stand overnight. The solvent was decanted from the residue (tarry
mass) and successively extracted with 7% NaOH (3% 65 mL), 10% HCl (3% 10 mL),
saturated NaHCO3 (2% 50 mL), saturated NaCl (50 mL) and dried over anhydrous
MgSO4. Evaporation of the solvent gave viscous oil (2.38 g, 80.4%). TLC of this oil
with hexane–diethyl ether (9 : 1) showed a single spot under UV. However, GC showed
a major peak (67.6%) at Rt = 29.9 min in addition to some minor peaks. Therefore, it was
purified by column chromatography over silica gel using hexane–diethyl ether (9 : 1) as
the eluent to give 5 (2.013 g, 68%) as colorless oil.

3.4. Dimerization of enone 5 to 3

Enone 5 was kept in a loosely stoppered flask for a period of one week. GC showed a
peak (?10%) at Rt = 66.5 min (3) and a decrease in size of the peak at Rt = 29.9 min
corresponding to 5. At the end of ten days, the peak at Rt = 29.9 min almost completely
disappeared, while the size of the peak at Rt = 66.5 min increased correspondingly. TLC
with hexane–diethyl ether (19 : 1) showed a faint spot different from and just above that

Устные доклады
272
of 5. Column chromatography over silica gel and elution with hexane–diethyl ether (19 : 1)
gave fractions rich in peak at Rt = 66.5 min (GC) and were combined. GC/MS of the
major peak (77% intensity) showed m/z (rel. intensity) 300(M+, 55), 151(23), 135(28),
107(100), 95(50), 79(47), 67(32), 55(36), 41(30) indicating it to be the dimer 3, molecu-
lar formula C20H28O2. Further purification of a small sample (< 50 mg) by preparative
HPLC using 5% diethyl ether in hexane as the eluent gave 97.4% pure (GC) dimer 3
(11 mg). The purified sample did not solidify. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) ? 1.65 (6H, s,
2CH3), 1.4-2.3 (16H s, m, 7CH2 and 2CH), 2.8 (2H, t1, J = 12.1, 11.6 Hz, –CH2–CO), 4.58
(2H, s, –C=CH2), 4.72 (2H, s, –C=CH2); 13C NMR (CDCl3, 300 MHz) ? 20.3 (C-9 or
C-9'), 20.8 (C-9 or C-9'), 22.6 (C-10), 25.4 (C-6'), 27.3 (C-10'), 27.7 (C-5), 28.5 (C-5'),
33.0 (C-6), 38.9 (C-3'), 41.7 (C-4'), 43.4 (C-3), 48.5 (C-4), 79.3 (C-1), 105.5 (C-1'), 108.7
(C-8 or C-8'), 109.9 (C-8 or C-8'), 143.8 (C-2'), 147.4 (C-7 or C-7'), 149.2 (C-7 or C-7'),
212.4 (C-2); 13C NMR-DEPT, see Table 1. GC/MS of the minor (10%) peak showed m/z
(rel. intensity) 316(M+, 43), 163(26), 149(58), 135(72), 120(100), 107(86), 95(48), 79(57),
67(40), 55(53), 41(38) indicating it to be the epoxide 6, molecular formula C20H28O3.
3.5. Cymbodiacetal (1)
The remaining portion of impure 3 (1.0 g) on chromatography over silica gel in diffused
daylight and elution with hexane:diethyl ether (4:1) gave colorless needles (0.288 g),
m.p. 213°C. (206-207°C [1]); [?]D = + 24.2, CHCl3 (+ 26o ± 5o, CHCl3 [1]); IR (KBr),
?max: 3379 (OH), 2941, 1649, 1450, 1180, 1128, 1080, 1006, 891 cm–1; 1H NMR
(CDCl3, 300 MHz) ? 1.68 (3H, s, CH3), 1.49-1.92 (6H, m, C8, C9, C11-H, s), 2.09 (1H, m,
C1-H, s), 4.66 (2H, s, =CH2); 13C NMR (CD3OD, 300 MHz) ? 21.1 (CH3), 27.3 (C-1 or
C-3), 27.5 (C-1 or C-3), 34.1 (C-11), 41.9 (C-2 or C-4), 42.4 (C-2 or C-4), 72.8 (C-4a),
98.9 (C-5a), 109.1 (=CH2), 150.7 (–C=CH2).

References

1. Bottini A.T., Dev V., Garfagnoli D.J., et al., Phytochemistry 1987 26 (8) 2301.
2. Carreiras M.C., Rodriguez B., Lopez-Garcia R.E., Rabanal R.M., Phytochemistry
1987 26 (12) 3351.
3. Kakiuchi K., Ue M., Takeda M., et al., Chem. Pharm. Bull. 1987 35 (2) 617.
4. Richer J.C., Arlotto R., Can. J. Chem. 1975 53 3294.
5. Whittaker D., Banthrope D.V., Chem. Rev. 1972 305.
6. Hikino H., Aota K., Takemoto T., Chem. Pharm. Bull. 1967 15 (12) 1929.
7. Nakajima T., J. Pharm. Soc. Jpn. 1962 82 1278.
8. Klinck R.E., de Mayo P., Stothers J.C., Chemistry and Industry (London) 1961 471.
9. Takemoto T., Nakajima T., Yakugaku Zasshi 1957 77 1157.
10. Wang Q., Fan S.Y., Wong N.C., et al., Tetrahedron 1993 49 (3) 619 and ref. 16
within.
11. Ghisalberti E.L., Jefferies P.R., Stuart A.D., Aust. J. Chem. 1979 32 1627.
12. Losing G., Degener M., Matheis G., Dragoco Report 1998 4 181.
13. Ngo K., Wong W., Brown G.D., J. Nat. Prod. 1999 62 549.
14. Rasser F., Anke T., Sterner O., Tetrahedron 2002 58 7785.

1
Triplet observed due to overlap of the inner peaks of the two doublets expected from the two di-
astereotopic protons.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 273
Илиды серы в синтезе гетероциклических
соединений
Карцев В.Г.1, Лакеев С.Н.2, Майданова И.О.2,
Галин Ф.З.2, Толстиков Г.А.2
1
InterBioScreen
119019, Москва, а/я 218
2
Институт органической химии Уфимского научного центра РАН
450054, Уфа, просп. Октября, 71


Представлен доклад, посвященный обзору публикации и патентов последних 15 лет
по использованию илидов серы в синтезе гетероциклических соединений, сис-
тематизированный по типу образующихся гетероциклов [1]. Большое внимание
уделено 1,2- и 2,3-сигматропным перегруппировкам циклических стабилизирован-
ных и нестабилизированных сульфониевых илидов, протекающих с образованием
гетероциклических структур, а также стерео-, регио- и энантиоселективным син-
тезам природных продуктов. Описаны реакции внутримолекулярной циклизации
стабилизированных илидов серы, полученных на основе ?- и ?-аминокислот,
приводящие к образованию N-содержащих пяти- и шестичленных гетероциклов.
Приведены примеры использования тиокарбонильных илидов в синтезе природ-
ных соединений и О-, N- и S-содержащих гетероциклов. Представлены наиболее
интересные примеры реакций циклоприсоединения илидов серы к алкенам, проте-
кающие с образованием 5-членных S-содержащих гетероциклов. В таблице 1 при-
ведены примеры биологической активности различных классов серусодержащих
гетероциклов, представленных в базе данных WDA, DERWENT-2000 [2], а также
механизмы их действия.


Таблица 1. Примеры биологической активности различных классов серусодер-
жащих гетероциклов и механизмы их действия
Формула Вид Механизм Название Лит.
активности действия

OO Antibacterial, Cytochrome- Thiethazole [3]
immuno- P450-inhibitor,
S
suppressive, antioxidant
O
+ cytostatic,
?
O K antianemic
N
S
N
H




Устные доклады
274
Таблица 1. Продолжение

OH Osteopathic Mepitio- [4]
stane,
Epitio-
stanol
S

H

Glutamate-
H Neuroprotec- LY- [5]
HO S agonist-2,
tive, cerebro- 379268,
Glutamate-
protective LY-
O NH2 agonist-3 389795
H
O OH


O Antiulcer Gastric- WD-94- [6]
?
secretion-
H 013318
OH inhibitor

S
H


Anticonvulsant,
NH2 Gabaminergic WD-97- [7]
nootropic, 010381
S O antidepressant,
tranquilizer,
analgesic,
OH
antiparkinsonic
S Anti-HIV HIV-protease- WD-98- [8]
Ph
Ph inhibitor 011946
O
O
HO
OH
Ph


H Analgesic, Opioid-Mu WD-98- [9]
neuroprotec- 004406
S
tive
NH2
HO




?
Здесь и далее: WD-00-000000 – это код соединения в Derwent Databases [2].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 275
Таблица 1. Продолжение

O Endocrine, Estrogen- WD-98- [10]
N
antilipemic, antagonist 004113
HO cytostatic,
HH
vasotropic
S
H


Cl Nootropic, Amyloid- WD-99- [11]
neuroprotect- protein- 006545
S tive antagonist-?

S OH

F Cardiovascular, Antisero- WD-97- [12]
cerebroprotec- tonin-2 000100
S S tive, cardiant,
vasotropic,
antiarrhyth-
S O
mic, antiarte-
OO N
riosclerotic,
hypotensive,
antiinflamatory
O OH Cytoprotectant, Antioxidant, WD-2000- [13]
hypotensive, nitric-oxide 007640
antiasthmatic, antagonist
tranquilizer,
neuroprotec-
S
tive, anti-HIV,
S
antacid, anti-
S
inflammatory,
S
antiulcer,
nephrotropic

OH O Antidiabetic Dipeptidyl- WD-2000- [14]
H
peptidase- 011473
N
N inhibitor-IV
S

MeO
O Nootropic Vasopressin- ZTTA-1 [15]
O
O OMe
agonist
N N
Ph
S S


Устные доклады
276
Таблица 1. Продолжение

O Hypotensive, ACE-inhibitor, ER-32935 [16]
OH
H diuretic neutral-
endopeptidase-
S inhibitor
N
O
N O
H
SH



HN NH2 Anticoagulant Thrombin- WD-97- [17]
inhibitor 012035
H
NH
S
N
S
Ph O
N
O N
H
O


O Immuno- Tyrosine- WD-98- [18]
suppressive kinase- 011590
inhibitor
N
S S
OMe
O


Ph Cardiovascular, Calcium- Ho-7 [19]
OMe
MeO
inotropic antagonist
S
O
N
S
N
H N



Endocrine-Gen. Tyrosine- WD-97- [20]
O kinase- 001705
inhibitor
N
N
S
S




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 277
Таблица 1. Продолжение

O Cytostatic NADH- WD-98- [21]
O oxidase- 012067
N inhibitor
S N Cl
N
H


O Antiarthritic Interleukin- WD-94- [22]
002888
1-?-inhibitor
N
N S




Vasotropic, Neuropepti- WD-2000- [23]
antiinfertility, dea-antago- 013369
N antidepressant, nist-Y5
H
N
S anticonvulsant,
S
hypotensive,
cerebropro-
H
N O tective, hemo-
static, cardiant,
S
O R sedative




O Antibacterial Protein- PNU- [24]
O NH synthesis- 177780,
N inhibitor PNU-
O
176797


F
+
S
?
O


O Antilipemic, MTP-inhibitor, WD-99- [25]
antiarterio- VLDL- 016459
S
sclerotic antagonist
OH
N
H
O


Устные доклады
278
Таблица 1. Продолжение

OO Anti-inflam- Elastase- PNU- [26]
H
matory inhibitor 156575
S

N
S
N
N
O
N
OH
O
O



O Cardiant, Vasopepti- BMS- [27]
SH hypotensive dase-inhibitor 198433,
O
BMS-
HS
N
N 253653
H
O
Ph
HO O



NH2 Anti-HIV HIV-Protease- GS-4234, [28]
inhibitor-1 GS-4263
Ph
O
O SO

HO
Ph
O
HO

NH2




OH Antidiabetic Hypoglycemic Kotalanol [29]
OH
HO
+
S OH
OH
O
?
OH
OS O
O HO
OH

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 206.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 279
Литература
1. Карцев В.Г., Лакеев С.Н., Майданова И.О. и др., в кн. Избранные методы
синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS,
2003, т. 2, с. 206.
2. RWDI/WDA Derwent Databases, London, 2000.
3. Sadykov R.F., Sibiryak S.V., Kataev V.A., Sergeeva S.S., Proc. XIII Int. Congr.
on Pharmacology, Munich, Germany, 1998, P52.28.
4. Jpn. Patent 7 215 878, 1995.
5. Bond A., Hicks C.A., Ward M.A., et al., Proc. Eur. Forum Neuroscience 2000,
Brighton (UK), 2000, poster 106.05.
6. Passarotti C.M., Valenti M., Grianti M., Boll. Chim. Farm. 1994 133 (9) 510.
7. Horwell D.C., Bryans J.S., Kneen C.O., Ratcliffe G.S., World Patent 29 101, 1997.
8. Bischofberger N.W., Choung U.K., Kwawczyk S.H., et al., US Patent 5 811 450,
1998.
9. Dixit D.M., DiMaio J., Lemaire S., Proc. 215th Am. Chem. Soc. National Meeting,
Dallas, 1998, poster MEDI 139.
10. Bell M.G., Muehl B.S., Winter M.A., Eur. Patent 832 891, 1998.
11. Jpn. Patent 11 116 476.
12. Mizuno A., Shibata M., Iwamori T., Inomata N., Eur. Patent 749 971, 1997.
13. Haj-Yehia A., World Patent 31 060, 2000.
14. Villhauer E.B., US Patent 6 107 317, 2000.
15. Taniguchi A., Yamamoto T., Watanabe S., Proc. 67th Ann. Meeting Jpn. Pharmacol.

<<

стр. 11
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>