<<

стр. 12
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

Soc., Kyoto, 1994, P-645.
16. Matsuoka T., Saito M., Mori N., et al., Jpn. J. Pharmacol. 1996 71 (Suppl. 1) 146.
17. Tarazi M., DiMaio J., Siddiqui M.A., Proc. 214th Am. Chem. Soc. National
Meeting, Las Vegas, 1997, poster MEDI 052.
18. Tu N.P., Madar D.J., BaMaung N.Y., et al., Proc. 216th Am. Chem. Soc. National
Meeting, Boston, 1998, poster MEDI 261.
19. Studenik C., Lemmens-Gruber R., Heistracher P., Gen. Pharmacol. 1999 33 (4) 319.
20. Sawyer T.K., Proc. II Winter Conference on Medicinal and Bioorganic Chemistry,
Steamboat Springs, Colorado (USA), 1997, L-30.01.97.
21. Alonso M., Manu M., Arteaga C., et al., Proc. XV Int. Symp. on Medicinal Chemistry,
Edinburgh (Scotland), 1998, P344.
22. Miller W.H., Pinto D.J.P., McHugh R.J.Jr., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994
4 (6) 843.
23. Marzabadi M.R., Wong W.C., Noble S.A., US Patent 6 124 331, 2000.
24. Friis J.M., Shobe E.M., Palandra J., et al., Proc. 39th Int. Conf. on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, San-Francisco, 1999, poster F-569.
25. Yanagita T., Anno T., World Patent 61 015, 1999.
26. Bissolino P., Alpegiani M., Corigli R., et al., Proc. XIV Int. Symp. on Medicinal
Chemistry, Maastricht (Netherlands), 1996, poster 5.10.
27. Cohen M.B., Kostis J., Klapholz M., et al., Proc. 101st Annual Meeting of the
American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Century City,
Los Angeles, 2000, PI-23.
28. Cherrington J.M., Mulato A.S., Fuller M.D., et al., Proc. 36th Int. Conf. on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1996, poster I3.
29. Jpn. Patent 086 653, 2000.

Устные доклады
280
Производные [1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазина –
новый класс противовирусных препаратов
Кислый В.В.1, Демченко А.М.1, Квачева З.Б.2, Лозинский М.О.3
1
Черниговский педагогический университет
14027, Украина, Чернигов, ул. Гетьмана Полуботка, 53
2
ГУ НИИ эпидемиологии и вирусологии НАН Беларуси
220001, Минск, ул. К. Цеткин, 14
3
Институт органической химии НАН Украины
02094, Киев, ул. Мурманская, 5


Соединения, содержащие 1,2,4-триазиновый цикл, проявляют широкий спектр
биологической активности. Известны противомикробные препараты [1–3], вещества
с высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью [4, 5], дейст-
вующие на центральную нервную систему [6], активные против ВИЧ [7]. Исход-
ными соединениями наших исследований являлись бифункциональные 4-амино-
6-R-3-метилтио-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-оны 1, полученные [8] конденсацией
серии ?-кетокарбоновых кислот с тиокарбогидразидом и последующим алкилиро-
ванием промежуточных 4-амино-6-R-3-меркапто-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов
иодметаном в метанольном растворе метилата натрия.
Мы синтезировали ряд 4-амино-6-R-3-ариламино-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-
5-онов 2 (схема 1) нуклеофильным замещением метилтиогруппы на остаток арила-
мина при сплавлении эквимолярных количеств исходных реагентов при темпе-
ратуре 150–160°С.

Схема 1

NH2
H
O N
N
ArNH2
R
NH2 N
N
R
N SMe
O 2

N
N
R
H H
H
1 N SMe Ar'NH
O O N
N
HNO2
2
R'
N N
N
R N
R
3 4
R = H, Me, t-Bu, Ph

При нитрозировании (NaNO2 + HCl) аминотриазинонов 1 происходит деза-
минирование с образованием триазинонов 3, которые также вступают в реакцию

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 281
нуклеофильного замещения с ариламинами с образованием 3-ариламинозаме-
щенных 4. Отмечено, что N-ариламидины 4 образуются с более высокими выхо-
дами и в более мягких условиях, чем соответствующие 4-аминоамидины 2.
В спектрах ПМР соединений 4 однопротонный синглет NH-группы триазино-
вого кольца зарегистрирован в области 11.9–12.2 м.д. Тогда как сигнал NH-группы
остатка ариламина расположен в более сильном поле при 7.5–9.6 м.д. Анало-
гичный сигнал амидинового протона у производных 4-аминотриазин-5-онов 2
наблюдается приблизительно в той же области спектра – 8.8–9.1 м.д. Характерной
особенностью спектров соединений 2 является наличие двупротонного синглета
NNH2-аминогруппы в области 5.6–5.8 м.д.
Кипячением 4-амино-6-(трет-бутил)-триазин-5-она 1 (R = CMe3) с трехкрат-
ным избытком сероуглерода в растворе пиридина и последующей обработкой
полученной пиридиниевой соли конц. HCl с выходом 93% получен 3-(трет-
бутил)-7-сульфанил-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-он 5 (схема 2). Ал-
килированием последнего замещенными ?-хлорацетанилидами синтезированы
соответствующие S-ацетанилиды 6. В их спектрах ПМР присутствуют сигналы
трет-бутильного фрагмента в виде синглета в области 1.3–1.5 м.д. Сигналы протонов
метиленовой группы SCH2CO зарегистрированы при 3.8–4.5 м.д. Однопротонный
синглет амидного протона соединений 6 находится в области 10.0–13.6 м.д. Сигналы
ароматических протонов и их заместителей находятся в характерных для них об-
ластях спектра ПМР.

Схема 2

O
t -Bu R'"
NN
R'"Hal
S
N S
N
O
8
t-Bu
NN
CS2, Py
SH
N
HCl S
N
5
O
O
O
t-Bu NH2 Ar K2CO3 t -Bu
N
NN
N
R Cl S
N
N
N SMe S
N
O O
1
6 NR
t-Bu
NN H
Ar'NCS
N
N S
N
R'
7
R"


Устные доклады
282
Взаимодействие эквимолярных количеств бифункционального амина 1 и соот-
ветствующего ароматического изотиоцианата в растворе сухого пиридина сопро-
вождается интенсивным выделением метилмеркаптана и образованием 7-арила-
мино-3-(трет-бутил)-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-онов 7 (схема 2).
В спектрах ПМР последних девятипротонный синглет трет-бутильной группы
зарегистрирован при 1.41 м.д. Сигнал аминного протона находится в области
10.8–10.9 м.д. и исчезает при регистрации спектра ПМР с добавлением нескольких
капель D2O.
При алкилировании тиолов 5 алкилгалогенидами в сухом ацетоне в при-
сутствии безводного карбоната калия были получены соответствующие 3-(трет-
бутил)-7-алкилсульфанил-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-оны 8. Нали-
чие алкилсульфанил групп в синтезированных веществах дало возможность пред-
полагать о вероятном вступлении их в реакцию нуклеофильного замещения с аро-
матическими аминами и еще одном способе синтеза N-ариламидинов 7. Сплавление
на масляной бане эквимолярных количеств 8 и пара-толуидина при 170°С сопро-
вождалось бурным выделением метилмеркаптана с образованием кристаллличес-
кого продукта. Но ПМР спектр полученного соединения содержал лишний протон
и был идентичен спектру вышеупомянутого соединения 4 (R' = 4-Me). Таким
образом, было установлено, что взаимодействие алкилмеркаптопроизводных 8 с
ароматическими аминами приводит к распаду тиадиазольного цикла конденси-
рованной системы и образованию 3-ариламино-6-R-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-
онов 4.
Кипячением 6-(трет-бутил)замещенного триазин-5-она 1 с 80%-ным гидра-
зингидратом был получен 4-амино-6-(трет-бутил)-3-гидразино-4,5-дигидро-1,2,4-
триазин-5-он 9 (схема 3), взаимодействие которого с арилизотиоцианатами позво-
лило получить замещенные тиосемикарбазиды 10.

Схема 3

NH2 NH2 NH2 NH2
H
O NH
N O N
N O N N
NH BuOH
N
N N N
?Ar'NH2
t -Bu N S NH
t-Bu N N
t-Bu
SH
Ar'
9 11
10



NH2 Ar N
O N O N
N N
N N
N N
t -Bu N t-Bu N
S SH
O
R 13
12



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 283
Кипячение последних в н-бутаноле сопровождается внутримолекулярной цикли-
зацией по атому азота во втором положении триазинового кольца с отщеплением
соответствующего ариламина и образованием замещенного 8-амино-3-сульфанил-
триазолотриазин-7-она 11. Его взаимодействие в присутствии оснований как с фе-
нацилбромидами, так и с замещенными ?-хлорацетанилидами приводит к соответ-
ствующим S-метилацилированным соединениям 12 (R = Ar, NHAr). Соединения 12
(R = Ar) были получены встречным синтезом при изучении взаимодействия тио-
семикарбазидов 10 с ароматическими ?-галогенкетонами. В спектрах ПМР соеди-
нений 10–12 группа N-NH2 зарегистрирована в виде двупротонного синглета в
области 5.9–6.1 м.д. Взаимодействием N-аминотиола 11 с ароматическими альде-
гидами в присутствии каталитических количеств сильных кислот получен ряд
оснований Шиффа 13.
Структура полученных соединений доказана на основании данных ПМР и ИК
спектроскопии.
Изучение противовирусной активности проводили в НИИ эпидемиологии и
микробиологии НАН Белоруси (Минск). Определение токсичности исследуемых
соединений и их антивирусной активности проводили в культуре, которая пере-
вивалась с клеток почки зеленой мартышки – BGM в логарифмической фазе роста
культуры (третьи сутки in vitro). В качестве ростовой среды использовали Даль-
беко модифицированную среду Игла (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сывороткой
крупного рогатого скота и добавлением антибиотика гентамицина в дозе 100 мкг/мл.
Противовирусную активность препаратов по отношению к РНК-содержащим ви-
русам: Коксаки Б3 (Nancy), ECHO-30, и ДНК-содержащего вируса простого герпеса
I типа, а также определения величины химио-терапевтического индекса (ХТИ)
проводили общепринятыми методами. За максимально переносимую дозу (МПД)
исследуемого вещества принимали его наибольшее количество, которое не вызы-
вало дегенерацию клеток BGM. Рабочая доза (РД) составляла половину МПД.
Отсутствие цитопатического действия вирусов при добавлении препаратов и ее
присутствие без препаратов свидетельствовало о наличии антивирусной актив-
ности у исследуемых соединений. Как показали исследования, противовирусную
активность проявляют именно дезаминированные 3-ариламино-6-R-4,5-дигидро-
1,2,4-триазин-5-оны 4, тогда как соответствующие им 4-N-аминопроизводные 2,
имея значительно более низкие показатели МПД, противовирусную активность не
проявляют.
Как показали результаты исследований, противовирусной активностью обла-
дают и замещенные 3-(трет-бутил)-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазин-4-
онов 6–7, имеющие в седьмом положении системы как фрагменты ?-сульфанила-
рилцетамидов так и ариламинов. Следует отметить, что ариламины 7, обладая ши-
роким спектром противовирусной активности и имеют более высокие химиотера-
певтические индексы.
Таким образом, в результате проведенных исследований изучены возмож-
ности химической модификации гетероциклических соединений, содержащих ядро
1,2,4-триазина, обнаружена высокая противовирусная активность полученных ве-
ществ и ее зависимость от строения 1,2,4-триазинов.




Устные доклады
284
Литература

1. Hideki M., Isao A., Koichi I., Jpn. Patent 09 124 617, 1995; Chem. Abstr. 1997
127 342253r.
2. Abd El-Samii, Zakaria K., El-Feky S.A., J. Chem. Technol. Biotechnol. 1995 63
(2) 135; Chem. Abstr. 1995 123 256602k.
3. Mohan J.K., Indian J. Chem., Sect. B 1990 29 (7) 645.
4. Hisashi T., Hiroyoshi S., Akito T., Takatoshi I., PCT Int. Appl. WO 92 02 513,
1992; Chem. Abstr. 1992 116 235661u.
5. Sztanke K., Tkaczynski T., Acta Pol. Pharm. 1997 54 (2) 147.
6. Antoni T.J., Jordi F.C., PCT Int. Appl. WO 9 720 827, 1997; Chem. Abstr. 1997
127 81468z.
7. El-Gendy Z., Abdel Rahman R.M., Indian J. Heterocycl. Chem. 1995 4 (4) 293.
8. Dornow A., Menzel H., Marx P., Chem. Ber. 1964 57 (8) 2173.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 285
Синтез и реакционная способность азакумаринов
Коваленко С.Н.1, Черных В.П.1, Журавель И.А.1, Карасев А.А.2
1
Национальный фармацевтический университет
61002, Украина, Харьков, ул. Пушкинская, 53
2
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
61077, Украина, Харьков, пл. Свободы, 4

На сегодняшний день химия азакумаринов представлена структурами семи типов:

5 4 5 4
3 3
6 6

N
7
O
N O O O
2H-пирано[2,3-c]пиридин-2-он
2H-пирано[2,3-b]пиридин-2-он
B
A
4
5 4
N 3
3
N 5

6
6
O O
O O
7
7
2H-пирано[3,2-b]пиридин-2-он
2H-пирано[3,2-c]пиридин-2-он
C D
5 8
4
N
6 7
N N
2 3
O
N O O
O
4

7H-пирано[2,3-d]пиримидин-7-он 6H-пирано[3,2-c]пиридазин-6-он
F
E
5 4
3
N
N
O O
8
2H-пирано[2,3-d]пиридазин-2-он
G

Наиболее широко в синтезе азааналогов кумаринов используются различные
модификации реакции Пехмана [1]. Взаимодействие гидроксипроизводных пири-
дина с яблочной кислотой или с эфирами ?-оксокислот в присутствии катализа-
торов позволяет получать 8-азакумарины А с алкильными и арильными замес-
тителями в положениях 3 и 4 пиранового фрагмента. Сложность проведения
конденсации многие авторы объясняют образованием стабильных комплексов
замещенных пиридина с катализатором или протонированием пиридинового азота
[2, 3]. Кроме того, реакция усложняется возможностью образования побочных

Устные доклады
286
продуктов. Некоторые полученные 7-гидрокси-8-азакумарины далее использовали
в синтезе азапсораленов [4, 5].
Особый интерес представляет поведение в данной реакции 2-амино-6-гид-
роксипиридинов. При этом на основе соединений с замещенной 2-аминогруппой
(N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-морфолино) получен ряд 8-азакумаринов А
[6, 7]. В случае наличия свободной аминогруппы возможно образование как
азакумаринов, так и нафтиридинов. Поэтому для однозначного протекания реак-
ции предложено проводить защиту аминогруппы этилхлорформиатом.
Использование в данной конденсации производных барбитуровой и тиобарби-
туровой кислот приводит к производным 2Н-пирано[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1H,3H)-
трионов (6,8-диазакумаринов Е), на основе которых получены вещества, прояв-
ляющие антибактериальную и противогрибковую активность [8–11].
Для синтеза новых конденсированных гетероциклических систем – произ-
водных 6-азакумарина С, обладающих интенсивной флуоресценцией, использо-
вали реакцию Пехмана в модификации Каппе и Майера [12–15]. При этом в
реакции с 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онами использовали как эфиры алифатичес-
ких и циклических ?-оксокислот и ацетат аммония, так и готовые енамины: эфиры
?-аминокротоновой, ?-диметиламиноакриловой или 2-аминоциклогексен-1-карбо-
новой кислот.
Схема 1

O R
O R
NH
OH
R' NH OH
HN
N
O O
O O N O N O
2
H
R'
1 R = Ac, CO2Bn,
O
R
R = Ac, CH=C(CO2Et)2 CH=C(CO2Et)2
HN
OAlk
R' = H, Me OH O
R'
N
N
N O N
O X
Ph R'
O
O R
O R
NH R' NH
Ph NH
N
N N
HO
Ph
N O
X O
O O
R'
O R
3 4
NH
HN
R = Ac R = Ac, COPh, CO2Bn
N R' = H, Me
O O X = O, S
Ph
5
R = Ac, CH=C(CO2Et)2, COPh


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 287
Вместо эфиров ?-оксокислот в реакции Пехмана предложено использовать
формилпроизводные СН-кислот или их синтетические эквиваленты: этоксимети-
ленмалононитрил, эфиры этоксиметиленмалоновой, этоксиметиленциануксусной
и N,N-диметиламинометиленмалоновой кислот. При их взаимодействии с 4-гид-
роксипиридин-2(1Н)-онами, N-замещенными 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онами,
производными барбитуровых и тиобарбитуровых кислот, 5-гидрокси-6-фенил-
пиридазин-3(2Н)-оном получены соединения с системами С (1–3), Е (4) и G (5)
[16–20] (схема 1).
С целью получения 3-R-оксиазакумаринов используют эфиры 2-гидрокси-
замещенных 3-диметиламинопропеновых кислот.
Предложен удобный одностадийный способ получения соединений 6 с систе-
мой Е трехкомпонентной конденсацией производных барбитуровой кислоты,
N-ацилглицинов и С(1)-синтонов (триэтилортоформиата, диэтоксиметилацетата или
диметилацеталя N,N-диметилформамида) в уксусном ангидриде [21–24] (схема 2).


Схема 2

N


N
O
O O H
O N
Ar N
Ar H
N
OH
N
O
OEt S N O O
N
S O
Ar
EtO OEt
Ar
6
Ar = Ph, 2-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4



Для получения 4-гидроксиазакумаринов одним из наилучших методов явля-
ется термическая конденсация гидроксипроизводных азотсодержащих гетероцик-
лов, например, 4-гидроксихинолин-2(1Н)-онов, и эфиров малоновой кислоты [25].
Известны и одностадийные варианты данного синтеза из N-моноалкиланилинов и
малонового эфира [25–27].
Для получения азакумаринов с заместителями в положении 3 обычно исполь-
зуют реакцию Кневенагеля: взаимодействие орто-гидроксиальдегидов пиридина с
метиленактивными соединениями в присутствии пиперидина [3]. Данный метод
позволил получить ряд 5-азакумаринов С с арильными и гетарильными замести-
телями из 3-гидрокси-2-формилпиридинов и 6-азакумарины В, исходя из 3-фор-
мил-4-гидроксихинолин-2(1Н)-онов. Серия работ проведена с использованием
пиридоксаля, в которых авторам удалось синтезировать несколько 7-азакумаринов 7
(В) [28] (схема 3).
Нами разработана методика, по которой получен ряд 2-имино-5-гидрокси-
метил-8-метил-2Н-пирано[2,3-c]пиридин-3-карбоксамидов (также системы В), и
изучено их поведение в реакциях с нуклеофильными реагентами.

Устные доклады
288
Схема 3


OH
CN
HO HO R
R
O
R
+
HN H
N+ N
N
O O
OH OH
?
Cl
7
R = CN, Ph, SO2Ph, 4-NO2C6H4, 2-пиридил, 2-тиенил, 2-бензотиазолил


Серия работ посвящена получению конденсированных соединений 8 (С),
исходя из арилиденпроизводных, получаемых совместным действием ортоэфира и
анилина на 1,3-дикарбонильные соединения [17, 29–31] (схема 4).

Схема 4

NH2 Ph R"
O HN
O O
R R R"
R
N N N
N
OEt
OH O O O
R'
R'
R' EtO OEt

8
R = H, Me, Ph; R' = 7-OH, 7-MeO, 7-Me2N; R" = CN, CO2Et, SO2Ph

Взаимодействие азааналогов салициловых альдегидов с малоновой кислотой в
присутствии оснований по реакции Кневенагеля–Дебнера протекает через стадию
образования Е-изомеров 3-(4-гидроксипиридин-3-ил)пропеновых кислот, которые
при нагревании с различными циклизующими агентами (полифосфорной кислотой,
гидрохлоридом пиридина) образуют 6-азакумарин С [32, 33]. 2-Гидрокси- и 2-ме-
токсипиридин-3-карбальдегиды в этих условиях легко образуют 8-азакумарин А
[34] (схема 5).

Схема 5

O O
O
HO OH
O HO
HO O ПФК
H

N OH
N OH



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 289
O

OH

N O N O
O O

В случае использования в качестве исходных соединений гетероциклических
гидроксиальдегидов широко применяют реакцию Перкина, которая дает возмож-
ность получать 3-замещенные азакумарины [32, 33, 35]. Так, реакция этоксикар-
бонилметилентрифенилфосфорана с 2,4-диметокси-3-формилхинолином в зависи-
мости от условий, приводит к образованию ангулярно С или линейно А связанных
пиранохинолинов (реакция Виттига) [36].
Кроме того, для получения некоторых азакумаринов предложен ряд рецикли-
зационных превращений. Так, при реакции производных эфиров азахромен-3-
карбоновых кислот с фенилгидразином и гидразином получены этиловые эфиры
1,3-дизамещенных 5-(2-оксопиридин-3-ил)пиразол-4-карбоновых кислот 9, кото-
рые при нагревании до температуры плавления образуют трициклические струк-
туры 10, представляющие фармакологический интерес [37] (схема 6).

Схема 6

R'
NN
R'
O O R'
HN
R
NH2 NN
OEt
N
N O R
R N O O
H OO
OEt
9 10
R = Me, Ph; R' = H, Ph

Разработан способ получения производных пиридазино[4,3-c]изохинолина 13,
исходя из эфира 3-замещенной-3-(2,3-дигидро-1-оксо-1Н-2-изоиндолилимино)про-
пановой кислоты 11. При этом промежуточно образуются соединения 12 со струк-
турой 5,6-диазакумарина F. Среди них обнаружены соединения с выраженным
противотревожным действием, на основании которых разработан ряд фармацевти-
ческих композиций [38, 39] (схема 7).

Схема 7

O
O R' OEt R
N Ac2O
N
EtONa
R NN CO2H
OH
R'
11


Устные доклады
290
R
R R
N
N N POCl3 N
NH4OAc
N N

R' N Cl
R' R'
O N
O O
H
13
12
R = H, Cl; R' = Me, Ph


Обработка 6-амино-2-оксо-4-фенил-2H-пиран-3,5-дикарбонитрила муравьиной
кислотой приводит к образованию соединения 14, имеющего структуру 6,8-ди-
азакумарина Е [40] (схема 8).

Схема 8

Ar O Ar
N N N
HCO2H HN

O N O O
O
H 2N
14


Также приведен оригинальный метод синтеза конденсированных 5-азаку-
маринов D – гетероаналогов антибиотика гилвокарцина, в котором исходные
2-(арилметил)фталимидин-3-карбоновые кислоты вначале циклизуют по Фриделю–
Крафтсу, а затем образующиеся индолизины нагревают в толуоле в присутствии
каталитических количеств п-толуолсульфокислоты в течение 1–3 дней и получают
азакумарины 15 с хорошими выходами [41] (схема 9).

Схема 9


A
O O
N
+
ClCO2Et H
N
N
Et3N O
O
A
A
O
HO HO



A S
= S
N ,
, , ,
Cl
Cl



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 291
Подводя итог, следует отметить, что интерес к химии азакумаринов неук-
лонно возрастает. Это связано с возможностями практического использования
соединений данного ряда, которые только начинают изучаться. Особый интерес
представляют их флуоресцентные свойства и биологическая активность, что отра-
жено в ряде последних публикаций. Тем не менее, синтетический потенциал дан-
ного класса соединений, перспективного как в химическом, так и в фармакологи-
ческом отношениях, далеко не исчерпан.



Литература

1. Robinson R., Watt J.S., J. Chem. Soc. 1934 (10) 1536.
2. Galka G., Rocz. Chem. 1973 47 (9) 1747.
3. Moffett R.B., J. Org. Chem. 1970 35 (11) 3596.
4. Chilin A., Rodighiero P., Pastorini G., Guiotto A., Gazz. Chim. Ital. 1988 118
(7) 513.
5. Guiotto A., Chilin A., Manzini P., et al., Farmaco 1995 50 (6) 479.
6. Atkins R.L., Bliss D.E., J. Org. Chem. 1978 43 (10) 1975.
7. Shinkai M., Namiki T., Nakada H., et al., US Patent 5 104 740.
8. Schulte K.E., Mang R., Arch. Pharm. 1963 296 (6) 501.
9. Ridi M., Gazz. Chim. Ital. 1952 82 (1) 23.
10. Ahluwalia V.K., Batla R., Khurana A., Kumar R., Indian J. Chem. 1990 29
(12) 1141.
11. Ahluwalia V.K., Kumar R., Khurana A., Bhatla R., Tetrahedron 1990 46 (11) 3953.
12. Kappe T., Baxevanidis G., Ziegler E., Monatsh. Chem. 1971 102 (5) 1392.
13. Kappe T., Mayer C., Synthesis 1981 (7) 524.
14. Habib N.S., Kappe T., Monatsh. Chem. 1984 115 1459.
15. Toche R.B., Jachak M.N., Sabnis R.W., Kappe T., J. Heterocycl. Chem. 1999 36
(2) 467.
16. Schmidt H.-W., Schipfer R., Junek H., Liebigs Ann. Chem. 1983 (4) 695.
17. Ahluwalia V.K., Dudeja S., Sahay R., Kumar R., Indian J. Chem., Sect. B 1996 35
(12) 1319.
18. Kusar M., Svete J., Stanovnik B., J. Heterocycl. Chem. 1996 33 (4) 1041.
19. Kralj L., Hvala A., Svete J., Golic L., Stanovnik B., J. Heterocycl. Chem. 1997 34
(1) 247.
20. Toplak R., Selic L., Sorsak G., Stanovnik B., Heterocycles 1997 45 (3) 555.
21. Kepe V., Kocevar M., Polanc S., et al., Tetrahedron 1990 46 (6) 2081.
22. Cernigoj-Marzi A., Polanc S., Kocevar M., J. Heterocycl. Chem. 1997 34 1753.
23. Ahluwalia V.K., Sharma M.K., Sharma R., Indian J. Chem., Sect. B 1991 30
(10) 978.
24. Ahluwalia V.K., Sharma R., Sharma M.K., Indian J. Chem., Sect. B 1992 31
(10) 688.
25. Kappe T., Aigner R., Hohengassner P., Stadlbauer W., J. Prakt. Chem. (Chem. Ztg.)
1994 336 (7) 596.
26. Kappe C.O., Kappe T., J. Heterocycl. Chem. 1989 26 (6) 1555.
27. Roschger P., Stadlbauer W., Liebigs Ann. Chem. 1990 (8) 821.

Устные доклады
292
28. Brufola G., Fringuelli F., Piermatti O., Pizzo F., Heterocycles 1997 45 (9) 1715.
29. Wolfbeis O.S., Ziegler E., Z. Naturforsch. B: Chem. Sci. 1976 31 (4) 514.
30. Knierzinger A., Wolfbeis O.S., J. Heterocycl. Chem. 1980 17 (25) 225.
31. Escudero S., Perez D., Guitain E., Castedo L., J. Org. Chem. 1997 62 (10) 3028.
32. Bonnetaud B., Queguiner G., Pastour P., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (1) 165.
33. Trecourt F., Marsais F., Gungor T., Queguiner G., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1990 (9) 2409.
34. Dejardin J.V., Lapiere C.-L., Bull. Soc. Chim. Fr. 1978 (1–2) 75.
35. Tilakraj T., Ambekar S.Y., J. Indian Chem. Soc. 1986 63 (11) 981.
36. Narasimhan N.S., Bhagwat S.P., Synthesis 1979 (11) 903.
37. Melani F., Cecchi L., Colotta V., et al., J. Heterocycl. Chem. 1988 25 (5) 1367.
38. Toja E., EP Patent 134 461.
39. Toja E., US Patent 4 716 159.
40. Riad B.Y., Hassan S.M., Sulphur Lett. 1989 10 (1–2) 1.
41. Othman M., Pigeon P., Decroix B., Tetrahedron 1998 54 (30) 8737.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 293
Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород-
и серусодержащих гетероциклических соединений
Козьминых В.О., Козьминых Е.Н.
Пермская государственная фармацевтическая академия
614051, Пермь, а/я 8519


Ацилпировиноградные (замещенные 2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновые) кислоты 1
широко используются в препаративном органическом синтезе различных карбо-
нильных производных гетероциклических соединений. Кислоты 1 отличаются вы-
сокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и
являются удобными субстратами для получения соединений, содержащих активи-
рованное окса-1,3-диеновое звено.
Обобщен материал по реакциям O- и S-гетероциклизации легко доступных
кислот 1 и их 2-иминопроизводных 2. Рассмотрены внутри- и межмолекулярные
реакции циклизации, а также нуклеофильные превращения оксокислот 1 и 2, кото-
рые приводят к разнообразным кислород- и серусодержащим гетероциклическим
соединениям – оксопроизводным фурана, бензофурана, пирана, изоксазола, 1,4-ок-
сазина, 1,4-тиазина (и их бензо-аналогов), 1,2,4-оксадиазола, пиридо[2,3-b]-1,4-окса-
зина, [1,4]оксазино[4,3-a]хинолина, бензо[e]-1,4-оксазепина и других моноцикли-
ческих и аннелированных гетероциклов.
Обсуждается строение некоторых кислород- и серусодержащих гетероцикли-
ческих соединений. Отмечены практические аспекты использования полученных
производных фурана, пирана, азолов и азинов, приводятся данные об их биологи-
ческой активности. Исходные соединения 1 и 2 являются основой для получения
биологически активных гетероциклов, а также служат конструкционными блоками
для комбинаторного органического синтеза.


Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 241.




Устные доклады
294
Сага о дилактонах Н.Д. Зелинского
Костяновский Р.Г.
Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН
119991, Москва, ул. Косыгина, 4


1. История

В докторской диссертации "Исследование явлений стереоизомерии в рядах пре-
дельных углеродистых соединений" (1891 г.) 30-летний Зелинский Н.Д. впервые
описал синтез бициклических дилактонов 5, 6 удивительно простыми реакциями
из доступных исходных соединений [1–4] (схема 1).

Схема 1

O
1. KCN
O O OH OH OH OH O
?
HCl
2. HCl
( )n
( )n ( )n ( )n +
CN H2O HO2C O
NC CO2H H
O 5, 6
1, 2 3, 4
1, 3, 5 n = 1; 2, 4, 6 n = 2



Эти исследования привлекли внимание многих известных химиков [5–16].
Сразу же был повторен синтез дилактона ?,?'-дигидрокси-?,?'-диметилглутаровой
кислоты 5 (ДДГ) [5]. Ганч А. сформулировал принцип конфигурационного конт-
роля автосборки бицикла: дилактон 5 получается только из d,l-формы 3, но не из
ее мезо-формы. Продукт моноциклизации последней не может подвергаться даль-
нейшей циклизации из-за транс-ориентации и поэтому пространственного разоб-
щения групп CO2H и OH [6]. В дальнейшем это правило распространено на цик-
лизацию ?,?'-дигидрокси-?,?'-диметиладипиновой кислоты 4 в дилактон 6 [10, 13].
В ряде случаев дилактоны 5, 6 получали из мезо-форм ДДГ [15] и ДДА [8] в
результате их эпимеризации в условиях термолиза. Дилактон 6 получен из обеих
форм ?,?-дибромадипиновой кислоты кипячением с Na2CO3 в MeCN, что также
обусловлено быстрой эпимеризацией, т.к. из (+)- или (–)-кислоты получается раце-
мат 6 [17].
Нас заинтересовали возможности обратимости первой стадии реакции, а также
моно- и бис-циклизации уже на этой стадии. С этой целью повторены класси-
ческие работы [1–5, 7–17] и детально изучена стереохимия продуктов [18–34].
Предложены новые ЯМР тесты для отнесения мезо- и d,l-форм ?,?'-дизамещен-
ных глутаровых кислот (в группе CH2 мезо-формы ?1JCH = 2.5–5.0 Гц, а d,l-формы
?1JCH = 0) [19, 23] и адипиновых кислот (1H ЯМР спектр фрагмента (CH2)2 мезо-
формы в 2–5 раз шире по сравнению с d,l-формой [26]).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 295
2. 2,5-Диоксабицикло[2,2,1]гептан-3,6-дионы

Прежде всего установлено, что на первой стадии реакции Зелинского (cхема 1)
образуются не бис-циангидрины 1, 2, как считали Зелинский Н.Д. [1, 2, 5, 15] и
Фиттиг Р. [8], а продукты их моноциклизации по Пиннеру – иминолактоны 7
[22, 24, 32] (схема 2).

Схема 2

Me(a) CN
O
O
O
2KCN, 2HCl
Me(e)
H2O
Me
Me HN H(e)
HO
H(a)
7a (57.5%) (4Ja-Me-H-a = 0.5 Гц)

Me(a) CN
OH CN
O
O
O
O
2KCN, 2HCl Et Et
+
H2 O
Et
Me HN
HN H(e)
H(e) HO
(e)Me
H(a)
H(a)
7c
7b 7b/7c = 3



O
HCl/Et2O ?
O
Cl
7b
O +
NH2
Et
8 (41%)

OH OH
CN CO2H
O
O O O
изб. KCN HCl
Bu -t Bu -t
Bu -t
t-Bu HN t- O t-
H(e) H(e)
Bu Bu
H(a) H(a)
7d (78%) (3JCN-H-a = 9.4 Гц) 9 (3JCO2H-H-a = 6.9 Гц)

OH CN OH CN
O
O
O O
2KCN, 2HCl HCl
H2 O
Me
Me HN O
H(a) H(a)
10 (3JCN-H-a = 8.7 Гц)
7e




Устные доклады
296
Причем, спектр 1H ЯМР 7а в CDCl3 соответствует индивидуальному соеди-
нению, тогда как в C5D5N – раскрытой форме мезо-бисциангидрина (синглет про-
тонов Me-групп и спектр AB группы CH2), а в ДМСО-d6 – диастереомерной смеси
(1 : 1) иминолактононитрилов 7a и 7a', что можно объяснить ожидаемым равно-
весным превращением в этом полярном растворителе [22] (cхема 3).

Cхема 3
OH
CN CN
O O
HN HN
H(e) H(e)
HO
H(a) H(a)
7a'




?HCN HCN
OH CN
HO HO
HO
?HCN
HCN
CN
CN OH
CN
O
CN


Аналогичными процессами обусловлены реакции индивидуального 7a со
спиртами с образованием производных 11, 12 [22] (cхема 4).

Cхема 4

OH
HO
ROH OH
HO HO
+
7a
?HCN O N N
NH
RO
RO RO
12a, b
11a, b
R = Me (a), Et (b)

На основании этих данных найдены условия для получения индивидуальных
диастереомеров монолактононитрилов и лактонокислот мезо- и d,l-ДДГ [1, 5, 8, 15,
19]. Дилактон d,l-ДДГ (простейший дилактон Зелинского [1] из монолактона 13) и
новые дилактоны 14, 15, как и моноиминопроизводные дилактона Фиттига 8
(cхема 2), впервые получены нами циклизациями в мягких условиях [18, 22, 24, 28]
(cхема 5). Описана также лактонизация соединения 16 [39].

Схема 5

TsOH, толуол, ?
OH CO2H O
O O
O O
изб. KCN 50?100%
O
MeO OMe HCl DCC, Py (20°C)
O O
22?100%
13 (73%) 5


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 297
OH O
CO2H TsOH, толуол, ? O
HCl O
10
O
H2O
O
O

14 (55%)

Bu-t
DCC, Py (20°C)
9 O
100%
O
амид O
TsOH, толуол, ? O
или Me-эфир
85 и 65% Bu-t
9
15



OH O
CO2H
O
O DBU
OR
O
OR
16



Рассмотренные выше данные по стереохимии продуктов моноциклизации и
легкость повторной циклизации неотвратимо свидетельствовали о том, что прин-
цип конфигурационного контроля автосборки дилактонов является необходимым,
но недостаточным. Дополнительно работает еще конформационный контроль,
закрепляющий конформацию конверт, в которой более объемные псевдо-е-алкиль-
ные заместители "выдавливают" функциональные группы в псевдо-а-положения,
что обеспечивает их сближение, необходимое для завершающей циклизации. По
данным РСА такая сближенность HO…C=O или HO…CN составляет 3.2, 2.9 и 2.7 A
в ?-фенилэтиламиде лактонокислоты 9 [25] и соединениях 10 [32], 16 [39], соот-
ветственно; в дилактоне 5 длина связи O–C(O) 1.366 A [34].
Согласно конфигурационному контролю возможно образование дилактона из
d,l-формы ?,?'-дигидроксиглутаровой кислоты (ДОГ) и Фиттиг упоминал о син-
тезе моно- и дилактона термолизом ДОГ, но без описания эксперимента [8]. Однако,
конформационный контроль запрещает завершающую циклизацию монолактона
ДОГ из-за закрепления конформации конверт с е,е-ориентированными и поэтому
пространственно разобщенными функциональными группами.
В связи с этим нами детально изучена [20] конфигурация ДОГ и ?,?'-дибром-
глутаровой кислот (по которым имелись противоречивые данные [7, 8, 11, 12]),
конформация монолактона ДОГ, его производных и установлено, что дилактон
ДОГ не образуется ни из d,l-ДОГ или ее монолактона под действием DCC или
сильных кислот, ни из эфиров монолактона ДОГ под действием сильных кислот.
Термолизом лактонокислоты 17 получен только ?-кротонолактон (cхема 6).


Устные доклады
298
Схема 6
H(b) H(c)
250°C (1 mmHg)
O
O
CO2H
O
O H(e)
HO
(25%)
H(a)
17 (3Jab=3Jac=10, 3Jbc=8.3, 3Jce=6.6 Гц)


Таким образом, автосборка дилактонов является конфигурационно-конфор-
мационно контролируемой.
На основе обнаруженной нами возможности кислотно-катализируемой цикли-
зации амидов лактонокислот [24] (cхема 5) нами разработан общий метод разде-
ления дилактонов на антиподы [25] (cхема 7).
Схема 7

H
R
HN
Ph
OH O
O
TsOH
O
O
R
O
O O
R R
R
(3S, 5S,S)-(-)
O
O (S)-?-ФЭА (1S, 4S)-(-)-5 (15)
+
O
O
H
R
R
5 (R = Me); HN Ph
15 (R = t-Bu) OH O
O
TsOH
O O
R O
O
O
R
R
(3R, 5R,S)-(+)
(1R, 4R)-(+)-5 (15)

Абсолютная конфигурация установлена методами РСА [25], КД [28, 40] и
колебательного КД [40]. Таким образом, стали доступными и эти ценные хираль-
ные синтоны.
На основе дилактонов получены полифункциональные азиридины, обладаю-
щие вирулицидной активностью [21] (cхема 8).
Схема 8
O H
4N H HO OH H
O
( )n N N
( )n
N N
O
O O
O n = 1, 2

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 299
3. 2,5-Диоксабицикло[2,2,2]октан-3,6-дионы

Нами повторены [18, 26] работы Зелинского Н.Д. [3, 4] и других химиков, изучав-
ших его реакцию [8, 13, 14, 16] (cхема 1). Удалось выделить возможный промежу-
точный продукт реакции, дииминодилактон ДДА (18, выход 19%), образующийся
в результате двукратной циклизации бис-циангидрина по Пиннеру и легко превра-
щаемый в 6 (выход 90%). По схеме 1 впервые получен бициклический лактоно-
лактам 19 (cхема 9).

Схема 9

O O
H
NH O N Bn
BnNH2 HO
O O
N
O NH H
TsOH
HN O

18 (92%)
19 (62%)



Детально изучена стереохимия d,l- и мезо-ДДА, монолактонокислот и их
производных и найдены способы бис-циклизации d,l-ДДА, ее монолактона и его
производных в мягких условиях [18].
Структура дилактона 6 изучена теоретически [31] и экспериментально (РСА)
[27].
Показана возможность разделения 6 на антиподы по cхеме 7 [31] и его приме-
нения в синтезе по cхеме 8 [21].
Найдено также, что дилактон ?,?'-дигидроксиадипиновой кислоты [17] с эти-
лендиамином образует кристаллический сополимер.
Рассмотренные выше способы автосборки дилактонов требуют предваритель-
ного выделения d,l-форм исходных ДДГ, ДДА или разработки их стереоселек-
тивного синтеза (7d>9>15 [17, 24] и 7e>10>14 [32]), либо поиска условий
эпимеризации в процессе циклизации. Примерами полной автосборки бициклов в
условиях быстрой эпимеризации могут служить синтезы дибензодикетона Штет-
тера 20 (см. [41] и приведенные там ссылки), эфира Кагана 21 [42] и основания
Трегера 22 (см. [43] и приведенные там ссылки) (cхема 10).

Схема 10

O
Ph
Ph H2SO4, ?
HO2C CO2H

O
20 (72%)



Устные доклады
300
O
Ph
H
FSO3H, CCl4, 0°C
+O O
2

21 (60%)

HO
NH2
N
N Инвeрсия N
2CH2O
2 + ?H2O
N
H
N
22


Следует отметить, что ?,?'-дифенилглутаровая кислота впервые описана Зе-
линским Н.Д. в его докторской диссертации [1, 44].


3. Полная автосборка бициклических дилактонов

Рассмотренные конфигурационные ограничения автосборки на основе хиральных
тетрафункциональных производных могут быть исключены в случае ахиральных
гексафункциональных производных (cхема 11).

Схема 11

X
X X
X
X X
X
X
X X
X X
Y
Y
Y Y
Y Y

При этом после первой циклизации обеспечивается цис-ориентация групп X и
Y и завершающая циклизация в бицикл. Для осуществления этой простой идеи
нами изучены синтезы на основе ?,?-алкилен-бис-малонатов АБМ. Показано, что
бис-гидроксиметилирование метилен-бис-малонатов 23 дает только монолактоны
24а, b, которые не подвергаются дальнейшей циклизации из-за неподходящей
закрепленной конформации [35] (cхема 12).

Схема 12
O O
RO OR
OH
2 CH2O RO
CH2[(CH{CO2R}2)]2
O
O O
23 24a R = Me, 24b R = Et


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 301
При попытках бис-гидроксилирования АБМ через их дибромиды получены
новые циклические и гетероциклические соединения [36] (cхема 13).

Схема 13

CO2Et
EtO2C
AcOK, EtOH
EtO2C CO2Et n = 1?3
(78?95%) ( )n
? O
1. HO , EtOH HO2C CO2H
(CH2)n[(CBr{CO2Et}2)]2 n = 1, 2
+ HO2C ( )n CO2H
2. H

·
?
[(EtO2C)2CCH2CBr(CO2Et)2]
200°C

EtO2C CO2Et
EtO2C Br
O
O

Ранее неизвестные алкилен-бис-тартронаты (RO2C)2C(OH)(CH2)nC(OH)(CO2R)2
25, R = H, Me, Et; n = 1–3, удалось получить бис-гидроксилированием АБМ под
действием (BzO)2 и последующим гидролизом [35, 37].
Из 25 (n = 1, R = H) легко образуется только монолактон [35]. Тогда как в слу-
чае 25 (n = 2, 3) происходит ожидаемая полная автосборка дилактонов 26 в мягких
условиях и с высокими выходами, а дезалкилированием и последующим декарбок-
силированием 26 получен дилактон 27 [38] (cхема 14).

Схема 14

( )n
CO2R
RO2C
+
H или DBU
25 O O
O O
R = Me, Et;
n = 2, 3 26a?c (70?91%)
n = 2, R = Me (a);
n = 2, R = Et (b);
n = 3, R = Me (c)


TsOH R
R
26b
?TsOMe O O
O O
O N
?CO2 O N
H H
27 28a, b
R = CO2Et (a), H (b)



Устные доклады
302
Аналогично осуществлена полная автосборка сходного бис-лактама 28а из
впервые синтезированного тетраэфира ?,?'-диамино-?,?'-дикарбоксиадипиновой
кислоты [45, 46].
Рассмотренный принцип полной автосборки бициклов симметрии С2 является
по-видимому общим в органической химии. Легко видеть, например, что он лежит
в основе классического синтеза эфира Меервейна [47–49] и бициклических дилак-
тамов [50–54] (схема 15).
В ряду дилактамов 30 найдено три новых конгломерата (моногидрат 30b, 30c
и 30d) и осуществлено их спонтанное кристаллизационное разделение на анти-
поды [53–55]. Установлено, что молекулы 30b собираются в кристалле в адаман-
таноподобные гомохиральные декамеры [54]. В элементах этой структуры наблю-
дается гомохиральная сборка в циклогексамеры, которая предложена в качестве
гипотезы, но не реализована Леном Ж.-М. для родоначального дилактама 28b [56].
Родоначальный дилактам 30d впервые получен направленным синтезом конгломе-
рата с использованием синтетических методик Ноулеса [50] и Лена [56].
Следует отметить, что бициклические дилактамы 28, 30 характеризуются уди-
вительным постоянством кристаллических структур [45, 46, 52–55], а упаковка в
кристалле солей дикислоты, полученной из диэфира 28а, напоминает аккуратную
кирпичную кладку органических каркасов в зигзагообразные ленты, объединенные
в стенки, которые связаны неорганическим цементированием [57].

Схема 15

CH2[CH(CO2Et)2]2
RN NR
NR
CH2=C(CO2Et)2
R = Me,
4-MeOC6H4CH2

CH2CH(CO2Et)2 CH2NHR
CH2[C(CO2Et)2]2 CH2[C(CO2Et)2]2



CO2Et CO2R'
EtO2C R'O2C
HO O
OH O
N N
EtO2C R
CO2Et R
30a?d
29
R = Me, R' = CO2Et (a);
R = Me, R' = CONH2 (b);
R = H, R' = CONH2 (c);
R = R' = H (d)

Работа выполнена при финансовой поддержке Российской академии наук, Рос-
сийского фонда фундаментальных исследований (грант № 00-03-81187Bel) и
INTAS (грант № 99-00157).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 303
Литература

1. (a) Zelinsky N.D., Chem. Ber. 1891 24 4006; (b) Академик Зелинский Н.Д.,
Собрание трудов, М.: Изд-во АН СССР, 1954, т. 1, с. 252.
2. (a) Zelinsky N.D., Chugaev L.A., Chem. Ber. 1895 28 2940; (b) Академик
Зелинский Н.Д., Собрание трудов, М.: Изд-во АН СССР, 1954, т. 1, с. 286.
3. (a) Zelinsky N.D., Isaev W., Chem. Ber. 1896 29 819; (b) Академик
Зелинский Н.Д., Собрание трудов, М.: Изд-во АН СССР, 1954, т. 1,
с. 307, c. 325.
4. (a) Zelinsky N.D., Schlezinger N., Chem. Ber. 1907 40 2886; (b) Зелинский Н.Д.,
Стадников Г.Л., Журн. рос. хим. об-ва 1906 38 722.
5. Auwers K., Kauffman H., Chem. Ber. 1892 25 3221.
6. Hantzsch A., Grundriss der Stereochemie, Breslau: Eduard Trewendt, 1893, p. 37.
7. Kiliani H., Matthes O., Chem. Ber. 1907 40 1238.

<<

стр. 12
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>