<<

стр. 13
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

8. Fittig R., Liebigs Ann. Chem. 1907 353 1.
9. Wallach O., Liebigs Ann. Chem. 1908 362 261.
10. Le Sueur, J. Chem. Soc. 1908 93 716.
11. Nef J.U., Liebigs Ann. Chem. 1910 376 1.
12. Ingold C.K., J. Chem. Soc. 1921 119 305.
13. Freudenberg K., Bruce W.F., Gauf E., Liebigs Ann. Chem. 1934 510 206.
14. Elvidg J.A., Linstead R.P., Smith J.F., J. Chem. Soc. 1952 1026.
15. Mattocs A.R., J. Chem. Soc. 1964 4845.
16. Сабунеева Г.И., ЖОрХ 1965 1 1969.
17. Sandin R.B., Rebel W.J., Levine S., J. Org. Chem. 1966 31 3879.
18. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Лещинская В.П. и др., Изв. АН СССР,
Сер. хим. 1986 2637 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1986 35 2420
(Engl. Transl.)].
19. Алиев А.Э., Выстороп И.В., Костяновский Р.Г., Изв. АН СССР, Сер. хим. 1987
2879 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1987 36 2679 (Engl. Transl.)].
20. Выстороп И.В., Эльнатанов Ю.И., Червин И.И. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим.
1988 2428 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1988 37 2190 (Engl. Transl.)].
21. Костяновский Р.Г., Лещинская В.П., Алекперов Р.К. и др., Изв. АН СССР,
Сер. хим. 1988 2566 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1988 37 2315
(Engl. Transl.)].
22. Костяновский Р.Г., Лещинская В.П., Эльнатанов Ю.И. и др., Изв. АН СССР,
Сер. хим. 1989 408 [Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1989 38 355
(Engl. Transl.)].
23. Костяновский Р.Г., Выстороп И.В., Алиев А.Э. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим.
1989 891 [Russ. Chem. Bull. 1989 801 (Engl. Transl.)].
24. Выстороп И.В., Эльнатанов Ю.И., Костяновский Р.Г., Изв. АН, Сер. хим. 1992
1591 [Bull. Russ. Acad. Sci., Div. Chem. Sci. 1992 41 1227 (Engl. Transl.)].
25. Выстороп И.В., Золотой А.Б., Анисимов В.М. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1992
1601 [Bull. Russ. Acad. Sci., Div. Chem. Sci. 1992 41 1235 (Engl. Transl.)].
26. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Изв. АН, Сер. хим. 1994 650 [Russ.
Chem. Bull. 1994 43 599 (Engl. Transl.)].
27. Золотой А.Б., Коновалихин С.В., Атовмян Л.О. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1994
1965 [Russ. Chem. Bull. 1994 43 1854 (Engl. Transl.)].

Устные доклады
304
28. Vystorop I.V., Shustov G.V., Rauk A., et al., Mendeleev Commun. 1994 97.
29. Выстороп И.В., Раук А., Хейм К. и др., ХГС 1995 1479 [Chem. Heterocycl.
Compd. 1995 31 1280 (Engl. Transl.)].
30. Выстороп И.В., Костяновский Р.Г., Изв. АН, Сер. хим. 1998 108 [Russ. Chem.
Bull. 1998 47 107 (Engl. Transl.)].
31. Rauk A., Jaime C., Vystorop I.V., et al., J. Mol. Struct. (Theochem) 1995 342 93.
32. Vystorop I.V., Chervin I.I., Utienyshev A.N., et al., Mendeleev Commun. 1997 64.
33. Vystorop I.V., Utienyshev A.N., Anisimov V.M., et al., Mendeleev Commun.
1999 229.
34. Vystorop I.V., Lyssenko K.A., Kostyanovsky R.G., Mendeleev Commun. 2001 49.
35. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Крутиус О.Н. и др., Изв. АН, Сер. хим.
1994 2002 [Russ. Chem. Bull. 1994 43 1889 (Engl. Transl.)].
36. Костяновский Р.Г., Крутиус О.Н., Эльнатанов Ю.И., Изв. АН, Сер. хим. 1994
2185 [Russ. Chem. Bull. 1994 43 2065 (Engl. Transl.)].
37. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Крутиус О.Н., Изв. АН, Сер. хим. 1994
2190 [Russ. Chem. Bull. 1994 43 2070 (Engl. Transl.)].
38. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Крутиус О.Н. и др., Изв. АН, Сер. хим.
1995 327 [Russ. Chem. Bull. 1995 44 318 (Engl. Transl.)].
39. Suh H., Wilcox J., J. Am. Chem. Soc. 1988 110 470.
40. Rauk A., McCann, Wieser H., et al., Can. J. Chem. 1998 76 717.
41. Kostyanovsky R.G., Levkin P.A., Lyssenko K.A., et al., Mendeleev Commun.
2002 3.
42. Kagan J., Chen S.-Y., Agdeppa D.A., Tetrahedron Lett. 1977 51 4469.
43. Ленев Д.А., Лысенко К.А., Костяновский Р.Г., Изв. АН, Сер. хим. 2000 1244
[Russ. Chem. Bull. 2000 49 1241 (Engl. Transl.)].
44. Zelinski N., Feldmann M., Chem. Ber. 1889 22 3289.
45. Kostyanovsky R.G., El'natanov Yu.I., Krutius O.N., et al., Mendeleev Commun.
1998 228.
46. Lyssenko K.A., Lenev D.A., Kostyanovsky R.G., Tetrahedron 2002 58 8525.
47. Meerwein H., Schurmann W., Liebigs Ann. Chem. 1913 398 196.
48. Meerwein H., Kiel F., Klosgen G., et al., J. Prakt. Chem. 1922 104 161.
49. Radkliffe M.D., Gutierrer A., Blonnt J.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 1984 106 682.
50. Darnbrough G., Knowles P., O'Connor, et al., Tetrahedron 1986 42 2339.
51. Костяновский Р.Г., Эльнатанов Ю.И., Червин И.И. и др., Изв. АН, Сер. хим.
1996 1037 [Russ. Chem. Bull. 1996 45 991 (Engl. Transl.)].
52. Kostyanovsky R.G., El'natanov Yu.I., Krutius O.N., et al., Mendeleev Commun.
1999 70.
53. Kostyanovsky R.G., Bronzova I.A., Lyssenko K.A., Mendeleev Commun. 2002 4.
54. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., Lenev D.A., et al., Tetrahedron: Asymmetry
2002 13 2697.
55. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., Lenev D.A., et al., Mendeleev Commun.
1999 151.
56. Lehn J.-M., et al., Tetrahedron Lett. 1994 35 8157.
57. Lenev D.A., Lyssenko K.A., Kostyanovsky R.G., Eur. J. Inorg. Chem. 2003,
in press.



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 305
Барбитуровые кислоты в синтезе новых
гетероциклических систем
2. Синтез производных пиримидина, аннелированных
кислородными и серусодержащими гетероциклами
Краснов К.А.
Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия
им. И.И. Мечникова
195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47


В работе [1], в которой обобщены данные по химии пергидропиримидин-2,4,6-трио-
нов (барбитуровых кислот) 1–3, были показаны широкие возможности исполь-
зования реагентов этой группы в синтезе азотистых гетероциклов. Продолжая эту
тему, в настоящем докладе рассматриваются пути гетероаннелирования соедине-
ний 1–3, приводящие к производным пиримидина, конденсированным с кислород-
и серусодержащими гетероциклами.


O O O X'
R' X' R'
HN N N R''

N N
X O X O N
X O
H
R R
2 3
1

O
O
O O
A
R'
R' R' R
A B N
N
N N A
B
D
X N
S
X
X' N
X' N X' N X
R
R
A
6 7
4 5
X = O, S, N; X = O, C;
X = O, S, N; A = [C]n, n = 2?3
A = C, S, N; A = C, S, N; A = [C]n, n = 2?4
B = C, N B = C, O;
D = C, N



Барбитуровые кислоты 1–3 широко используются для получения производ-
ных пиримидина, аннелированных через атомы углерода С(5) и С(6) различными
гетероциклами. Среди продуктов гетероциклизации наиболее изучены пирими-
дофураны 4 (Х = О, А = B = C) и пиримидопираны 5 (Х = О, А = B = D = C), их

Устные доклады
306
гидрированные и конденсированные производные, многие из которых представ-
ляют практический интерес как аналоги природных веществ и лекарственных
препаратов. Аннелирование соединений 1–3 используется также в синтезе пири-
мидинов, конденсированных с сернистыми гетероциклами 4, 5 (Х = S) и систе-
мами, включающими несколько гетероатомов (O, S, N), которые представлены
сравнительно небольшим числом примеров.
Надстройка нового цикла в барбитуровых кислотах может осуществляться
также через атом азота N1(N3). Реакции этого типа, приводящие к образованию
систем 6 или 7, изучены на сегодняшний день в гораздо меньшей степени.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 258.


Литература

1. Краснов К.А., в кн. Избранные методы синтеза и модификации гетеро-
циклов, под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 1, с. 314.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 307
Синтез 1,2-дигетарилэтенов и их тиенильных
предшественников
Краюшкин М.М.
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
119991, Москва, Ленинский пр., 47


1,2-Дигетарилэтены 1 (А, В) представляют значительный интерес в качестве фото-
хромов [1–3] (схема 1).


Схема 1

Y Y
Z Z
X X
R'' R''
R'' R''
h?
h?1
R' R'
R' R'
S S S S
R R R R
1A 1B


Структурно близкие им соединения 2 проявляют не только фотохромные
свойства, но и являются биологически активными веществами [4–6]. Ниже пред-
ставлены наши результаты по синтезу производных 1, в большинстве которых
мостиковые фрагменты связаны с атомами 3 и 3' тиофеновых циклов.


Y
M W

R
R

N N
H R'' R' H
2



Дигетарилэтены, содержащие фрагмент перфторциклопентена, получают взаи-
модействием литиевых производных тиофена с октафторциклопентеном (схемы 2,
3). Такого типа взаимодействия приводят к продуктам как симметричного 3, 5, 6,
так и несимметричного 7 строения.

Устные доклады
308
Схема 2


F
Br
NN
NN NN
BuLi

S
S S
O
O O
F
Ar
Ar Ar
3

Исходными субстратами для построения такого типа систем, как правило,
могут являться дибромпроизводные тиофенового ряда. Синтез соединения 5 из
дибромида 4 иллюстрирует различия в реакционной способности атомов брома в
разных положениях тиофеновых циклов.

Схема 3

Br Br
BuLi
Br Ar
O
S
S S
S Bu- t
4 N O


F F



Ar Ar
S S
S S
Ar Alk
Ar Alk
5 6


F

N
NN
Ar =
S
Ar
O
S S
Alk Alk
7

Усовершенствованы и разработаны новые оригинальные методы получения
широкого круга полизамещенных производных тиофена, а также конденсиро-
ванных продуктов 8, 10–14 – исходных синтонов для последующего синтеза диге-
тарилэтенов. Так, изомерные по строению тиенотиазолы 8 и 10 впервые получены
окислением монотиооксамидов 9, которые образуются в результате взаимодейст-
вия соответствующих аминов тиофена с хлорацетамидом в присутствии элемент-
ной серы (схема 4).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 309
Схема 4

S
R R
S N
R
HN
N S
S
S S
Alk Alk
Alk
8 10
9
R = CONH2

R' R'
R' H
S N
S
S
R" R"
Alk Alk
S S
S S
S
Alk Alk
Alk
12 14
13
11

Подробно изучены реакции ацилирования производных тиофена и предло-
жены способы региоселективного введения ацильных остатков в различные поло-
жения циклов (схема 5).

Схема 5

R R
R
O S
H
H
HN HN
R' HN N
N R
R
O
S
S S
S
S
Cl

O
O
O
O
+
S
Cl Cl
S S


O
O O
S
+
S
Cl Cl
S
O


Устные доклады
310
На основе ацилтиофенов получены универсальные синтоны типа теноина 15,
легко превращающегося в хлор- 17 и кетопроизводные 16 (схема 6).

Схема 6


O
CuSO4 S

O S
S O
16
S
HO
O
SOCl2
15 S
Py
S
Cl
17


Трансформация с участием ацильных фрагментов позволила создать широкий
набор продуктов, в которых тиенильные циклы связаны с самыми разнообразными
мостиками, в том числе конденсированными.

N
R N
R
R H
N N
N X N N N N



S S S S S S
X = NH, O, S




S
S
N

N
S
S




Интересно отметить, что продукты 18–20 обладают флуоресцентными свойст-
вами.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 311
O Ar
CN

N
N N
N

O
R NH2
HN
O O



S
S S
S
S S
19
18 20


Мы показали, что взаимодействие ацилоинов и теноинов с 1,1-карбонилди-
имидазолом приводит к образованию ожидаемых карбонатов 21, тогда как в
реакции с 1,1-тиокарбонилдиимидазолом с хорошим выходом образуются окса-
тиолоны 22 (схема 7).

Схема 7

O S
O O
N N
N N
O
HO
N N
N N
O O O S
R R
R
R R
R
21 22
R = Ar, Het


Карбонат 21 легко модифицируется, образуя продукты 23 и 24. Взаимодейст-
вие теноина 15 с мочевиной приводит к образованию имидазолинона 25.

O S O O
O

O O O O N N
R
R R R
R R


S S S S
S S
25
24
23
R = Alk, Ac


Значительное внимание уделено синтезу продуктов, в которых тиенильные
циклы связаны с легко модифицируемым циклобутендионовым мостиком (схема 8).

Устные доклады
312
Схема 8

O O
O O
O O
Cl Q
S S S
Cl Cl
R R R
S S S
R
S R
;
Q= ;
Me
Me Me Me Me
S
S S

Окисление продуктов реакции перекисью водорода практически количест-
венно дает производные малеинового ангидрида 26. На основе реакции последних
с ароматическими и алициклическими аминами получают N-замещенные мале-
инимиды 27. Подчеркнем, что ранее дитиенилэтены с обоими мостиками были
практически недоступны. Взаимодействие циклобутендионов с гидроксиламином
приводит к необычным продуктам перегруппировки Бекмана 28, сохраняющим
цис-конфигурацию заместителей (схема 9). Богатый синтетический потенциал
таких соединений очевиден.

Схема 9

O O O X O
O
OR
NC H2O2
NH2OH
RNH2
ROH


S S
S
S S S
28 26 X = O; 27 X = NR

Подчеркнем, что синтезированы аналоги упомянутых выше структур, содер-
жащие вместо остатков 2,5-диметилтиофена фрагменты 8, 10–14.
Получены рентгено-структурные данные для дигетарилэтенов, в которых свя-
зующим мостиком между тиенильными фрагментами служат фрагменты пер-
фторциклопентена, малеинового ангидрида и циклобутендиона. Установлено, что
бензоксазольный и бензотиазольный заместители в положениях 2 тиенильных
колец копланарны плоскости тиофеновых циклов. В то же время показано, что для
открытой формы А всех дитиенилэтенов характерен значительный разворот тие-
нильных фрагментов относительно плоскости связующего цикла, в результате
чего для ряда веществ расстояние между атомами C(2)-C'(2) тиенильных колец
оказывается значительно больше нормального ван-дер-ваальсового контакта, что
геометрически неблагоприятно для реакций фотоциклизации.
В связи с этим были разработаны подходы к синтезу 1,2-дитиенилэтеновой
системы 29 с благоприятной для фотоциклизации конформацией, заключающийся

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 313
в дополнительном химическом связывании мостика с одним из двух тиофеновых
колец (схема 10).

Схема 10

O O
O

NR O O O N
O RNH2 H2NCH2CH(OMe)2
CF3CO2H CF3CO2H


S S
S S S
S
30 29

Кроме того, было показано, что изменение объема заместителей R в мостике
структуры 30 также сказывается на взаимной ориентации тиофеновых циклов.


Литература

1. Irie M., Сhem. Rev. 2000 100 1685.
2. Krayushkin M., Chem. Heterocycl. Comp. 2001 37 (1) 19.
3. Krayushkin M., Vorontsova L., Uzhinov B., J. Photoenergy 2001 3 (1) 25.
4. Seehra J., Mckew J., Lovering F., et al., USA Patent WO 1999-US3898
19 990 224; Chem. Abstr. 131 199619.
5. Asakai R., Sodeoka M., Fujita M., Katoh M., et al., Jpn. Patent WO 9 942 100 A1
19 990 826; Chem. Abstr. 131 165337.
6. Dhingra U., Huryn D., Ke J., et al., Switz. Patent WO 9 947 518 A1 19 990 923;
Chem. Abstr. 131 228648.




Устные доклады
314
Фурфурилиденарилиденцикланоны. Реакции с
азотсодержащими нуклеофильными реагентами
с сохранением и раскрытием фуранового цикла
Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Бугаев А.А., Голиков А.Г.
Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского
410026, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I

Фурфурилиден и арилиденцикланоны, содержащие в своем составе несколько
различных реакционных центров, широко используются в органическом синтезе
для построения карбо- и гетероциклических соединений. Известны они своей
разнообразной биологической активностью и иными ценными свойствами [1–3].
Особенностью фурфурилиденцикланонов является способность вступать в
реакции не только с участием С=С и С=О связей боковой цепи, но и с раскрытием
фуранового цикла. Мы изучили их поведение в условиях гидроаминирования и
гидразинирования с сохранением, либо раскрытием гетерокольца.
Гидроаминирование фурфурилиденцикло(пента)гексанонов 1a, b и дифурфу-
рилиденцикло(пента)гексанонов 2а, b (100°С, 10 МПа, СН3NH2 или NH3, этанол,
Ni ск.) протекает с сохранением фуранового цикла и образованием аминов 3а–d,
4а, b [4] (схема 1). Гидрогенизация последних в кислых водных растворах (рН 4–5,
100°С, 10 МПа, Ni/Ru) приводит к расщеплению одного или двух фурановых
колец с образованием оксипропилзамещенных циклано(b)пирролидинов 5а–d [4] и
цикланопирролизидинов 6а, b. Гидрометиламинирование фуранов 1a, b в кислых
водно-спиртовых растворах (рН 4–5) в присутствии солянокислого метиламина
(80°С, 8 МПа, Ni/Ru) дает сразу пиримидины 5b и d [5].

Схема 1
OH
RNH2, H2

n( ) Ni/Ru
O
n=3
O
7 MeNH2, H2

Ni/Ru
n( )
O H
+
NH H
RNH2, H2 H3O , H2
1a n = 1;
n( ) OH
R
1b n = 2; ( )3
Ni/Ru
Ni Re
N
1c n = 3
HR
O
5a n = 1, R = H;
3a n = 1, R = H;
5b n = 1, R = Me;
3b n = 1, R = Me;
5c n = 2, R = H;
3c n = 2, R = H;
5d n = 2, R = Me
3d n = 2, R = Me

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 315
( )n
O O
NH3, H2
n( ) n( )
O NH2
N
Ni Re
O O ( )3 3( ) OH
HO

2a n = 1; 4a, b 6a, b
2b n = 2


При увеличении размера алициклического фрагмента в исходном кетоне 1c
процессы рециклизации и гидроаминирования полностью подавляются гидрогени-
зацией олефиновой связи и карбонильной группы с образованием 2-фурфурил-
циклогептанола 7.
Оба пути каталитического синтеза пирролидиновых спиртов 5b, d протекают
стереонаправленно и приводят к идентичным продуктам с цис-ориентацией
водорода при хиральных центрах. Для выявления механизма образования пир-
ролидиновых спиртов 5 мы провели гидрометиламинирование кетона 1b в усло-
виях дейтерообмена (С2Н5ОD–D2O–DCl, рН 4–5, 80°С, 8 МПа, Ni/Ru).
При сравнении 13С ЯМР спектров недейтерированного и дейтерированного
аминоспиртов 5d и 5d в спектре последнего отмечено уменьшение интенсивности
сигналов и появление рядом с ними мультиплетов сигналов атомов С(2), С(3),
С(4), С(8), С(9), свидетельствующих о частичном изотопном обмене. Исчезнове-
ние синглетов сигналов атомов С(7), С(10), С(11) и появление мультиплетов сви-
детельствует о полном дейтерировании этих позиций. Исходя из расположения
атомов дейтерия и учитывая легкость обмена протонов на дейтерий при гетеро-
атомах активированных метиленовых и метиновых групп, можно представить воз-
можную схему рециклизации фуранового кетона в пирролидиновый спирт (схема 2),
включающую стадии дейтерирования атома кислорода карбонильной группы, кето-
енольной таутомерии, нуклеофильного присоединения амина по экзоциклической
связи С=С, раскрытие фуранового цикла и внутримолекулярное гидроаминиро-
вание.

Схема 2

D
D
+ MeND2
D3O
D
D
D
+
D
D
O
OD
O
O+
O
O

1b




Устные доклады
316
O D D
+
H OD
D3O
DD
D D D
D
H2
D D
+
DO O
D
N D
D ND
..


OD
H(D)
D 12
D D2C 11
4
H2 10 CD
5 3 2
9 2
1
8
H(D)
6
+ 7
N
?D3O
D
D H(D)
5d'

Ранее нами было установлено, что фурфурилиденкетоны 1а, b при взаимо-
действии с гидразингидратом в зависимости от соотношения реагентов образуют с
высокими выходами соответствующие азины, либо циклоалка(с)пиразолины [6].
В продолжение этих исследований мы синтезировали ранее неизвестные кетоны
несимметричного строения – 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексаноны [7]. По-
следние получены конденсацией циклогексанона с альдегидами ароматического и
фуранового рядов в условиях основного либо кислотного катализа. При реакции
несимметричного 2-фурфурилиден-6-бензилиденциклогексанона 8 (схема 3) с гид-
разингидратом при соотношении 2 : 1 ожидаемые азины не образуются, а реакции
кетона 8 с избытком гидразингидрата и фенилгидразином протекают с участием
сопряженной системы связей С=С?С=О и приводят к образованию с выходами до
90% продуктов азациклизации – гексагидроиндазолам 9a, b строение которых
было подтверждено анализом их спектров 1Н и 13С ЯМР.

Схема 3

R
N
H
N
NH2NHR Ph 3

4 7a
O 3a
6
5
7
H H
O Fu
8 9a R = H;
9b R = Ph


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 317
В спектре ЯМР 1Н соединений 9а, b сигналы вицинальных протонов при
атомах С(3) и С(3а) с J3,3а = 12 и 14 Гц свидетельствуют об их транс-располо-
жении. В спектре ЯМР 13С (табл. 1) сигналы sp3-гибридных атомов углерода С(3) и
С(3а) и атомов С(7), С(7а) подтверждают строение соединений 9а, b.

Таблица 1. Спектры ЯМР 13С соединений 9а, b
?, м.д.
Соединение

С(3) С(3а) С(4) С(5) С(6) С(7) С(7а) =СН
74.38 57.50 30.00 25.00 29.00 122.07 144.23 125.37

72.72 56.31 27.97 22.98 27.79 119.72 143.27 125.96
9b

Таким образом, нами предложены пути перехода от доступных ?,?-непре-
дельных кетонов фуранового ряда к пятичленным азотсодержащим гетероциклам –
циклоалкапирролидинам, пирролизидина и гексагидроиндазолам.


Литература

1. Jia Z., Quail J., Dimmock J., Acta Crystallogr. 1989 45 (2) 285.
2. Dhar D.N., The Chemistry of Chalcones and Related Compounds, New York:
Wiley, 1981.
3. Kawamata J., Jhoue K., Jnabe T., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998 71 (12) 2777.
4. Химия пяти-, шестичленных N,O-содержащих гетероциклов, под ред.
Кривенько А.П., Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1997.
5. Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г., ХГС 1983 (11) 1561.
6. Кривенько А.П., Запара А.Г., Иванников А.Н., Клочкова И.Н., ХГС 2000
(4) 471.
7. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г., ХГС, в печати.




Устные доклады
318
Краун-эфиры как катализаторы синтеза О- и
S-гликозидов N-ацетилглюкозамина
Курьянов В.О.1, Чупахина Т.А.1, Чирва В.Я.1, Григораш Р.Я.2,
Котляр С.А.2, Камалов Г.Л.2
1
Таврический национальный университет
95007, Украина, АР Крым, Симферополь, ул. Ялтинская, 4
2
Физико-химический институт НАН Украины
65080, Одесса, Люстдорфская дорога, 86


Ранее нами было показано, что гликозилирование фенолов, синтетических анало-
гов кумаринов и хромонов 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-?-D-глюко-
пиранозилхлоридом 1 с выходами от 43 до 86% легко протекает в системе безвод-
ный ацетонитрил–К2СО3–15-краун-5 (15К5) [1, 2]. С целью изучения влияния
строения и размера цикла краун-эфиров, а также расширения границ применения
метода, были проведены исследования реакции хлорида 1 с фенолами 2–4 при
катализе различными бензокраун-эфирами, а также с тиофенолом 5 и гетероарома-
тическими тиолами 6–9 и бензоксазолоном 10 в присутствии 15К5.


Cl
O
AcO

AcO NHAc
OAc
1


OH
OH OH SH




NO2
OMe
5
3 4
2



Ph
O
S N O
O SH SH
NN
O
7
6



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 319
O
H
N
NN
N
Cl O
O
N
N SH SH

9
8 10




Изучалась каталитическая активность [3,3]дибензо-18-краун-6 ([3,3]ДБ18К6),
[2,4]дибензо-18-краун-6 ([2,4]ДБ18К6), [1,5]дибензо-18-краун-6 ([1,5]ДБ18К6), мо-
нобензо-18-краун-6 (МБ18К6) и дифенил-20-краун-6 (ДФ20К6).




O
O O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O
O
O

[2,4]ДБ18К6
[3,3]ДБ18К6
МБ18К6




O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O

[1,5]ДБ18К6
ДФ20К6




Гликозилированию подвергались фенолы 2–4. Реакцию проводили, как опи-
сано в [1], используя эквимолярные количества хлорида 1, гликозил-акцептора,
безводного поташа и 20 мол. % краун-эфира. Полученные данные сравнивались с
таковыми для 15К5 (табл. 1).

Устные доклады
320
Таблица 1. Выходы арилгликозидов и время реакции, полученные для бензо-
краун-эфиров в сравнении с 15-краун-5
Краун-эфир Агликон
2 3 4
Выход, Время, ч Выход, Время, ч Выход, Время, ч
% % %
[3,3]ДБ18К6 42 7 76 4 49 6
[2,4]ДБ18К6 73 5 86 5 72 7
[1,5]ДБ18К6 83 2.5 75 4.5 68 4
ДФ20К6 81 2.5 67 4.5 69 6
МБ18К6 66 4 83 6 74 5
15К5 43 7 76 7 43 9

Как видно из данных таблицы, несимметричные бензокраун-эфиры при прочих
равных условиях являются более эффективными катализаторами данной реакции,
чем 15К5 и ДБ18К6. По-видимому, решающую роль играет не размер макроцикла,
а его конформационные особенности, что подтвердил проведенный нами синтез
фенил 2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-?-D-глюкопиранозида в присут-
ствии дициклогексано-18-краун-6 (смесь изомеров А и В). Несмотря на высокую
эффективность данного катализатора в различных реакциях нуклеофильного заме-
щения [3], выход фенилгликозида составил 39%, что даже несколько ниже, чем
для двух других симметричных краун-эфиров (см. табл. 1).
Гликозилирование тиольных соединений 5, 6, 8 и 5-метилбензоксазолона 10 в
аналогичных условиях при катализе 20 мол. % 15К5 показало, что метод приме-
ним не только для получения О-, но также и S-гликозидов N-ацетиглюкозамина,
причем природа связанного с нуклеофильным центром радикала не оказывает
существенного влияния на ход реакции и выходы целевых продуктов. Так, выходы
гликозидов 11–14 составили 59, 75, 61 и 58%, соответственно, причем зафиксиро-
вано образование только S- и O-гликозидов.

S
S
O O N
AcO Ph AcO O
O S
AcO NH AcO NH
O
OAc Ac OAc Ac
11 12

O
OAc
OAc N
O
O
S
O N
N
O
AcO NH
AcO NH
OAc Ac
OAc Ac
14
13

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 321
Однако в случае тиолов 7 и 9 реакция осложняется образованием двух продук-
тов (схема 1). Наряду с 1-тиогликозидами 15 и 17 (выход 20 и 42%, соответ-
ственно) наблюдается образование N-гликозидов 16 и 18 (выход 17 и 35%, соот-
ветственно).
Факт образования гликозидов двух типов подтверждается ПМР спектрами
синтезированных соединений. В спектрах S- и O-гликозидов 11, 12, 13, 14, 15 и
17 идентифицированы сигналы протонов углеводного остатка: синглеты О- и
N-ацетильных групп в области 1.82–2.08 м.д., скелетных протонов в области
4.03–5.27 м.д., дублет протона ацетамидной группы с химическим сдвигом
5.32–6.38 м.д. и константой спин-спинового (КССВ) взаимодействия 9 Гц, а также
дублет аномерного протона с химическим сдвигом 4.85–6.21 м.д. и КССВ 9.6–11 Гц,
что однозначно подтверждает ?-конфигурацию гликозидной связи. Сигналы про-
тонов агликонов по величинам химических сдвигов, характеру и мультиплетности
сигналов соответствуют ожидаемым и свидетельствуют о том, что гликозил-акцеп-
торы в условиях реакции не подверглись деструктивным или иным изменениям.
Характерными особенностями спектров гликозидов 16 и 18 является смеще-
ние сигнала аномерного протона в более слабое поле по сравнению с сигналом про-
тона NH-группы (5.82 м.д. (Н-1) и 5.65 м.д. (NH) для 16, и 6.21 м.д. (Н-1) и 5.81 м.д.
(NH) для 18), что не наблюдается для О- и S-гликозидов [1, 4, 5], в спектрах ко-
торых дублет протона у С-1 всегда проявляется в более сильном поле, чем дублет
протона ацетамидной группы.
Таким образом, нами показана принципиальная возможность и высокая эф-
фективность использования различных краун-эфиров в синтезе О- и S-арил- и
гетарилгликозидов N-ацетилглюкозамина. Установлено, что в случае глюкозами-
дирования гетероароматических тиолов, существующих в различных таутомерных
формах, наряду с тиогликозидами также может наблюдаться образование N-гли-
козидов.

Схема 1

OAc
SH N Ph
N N
O
O
O
N
AcO S
OAc
Ph
AcO NHAc
Cl
O
15
+
+
S AcO NHAc
H
N OAc
OAc
S
O
N
O
1
O
AcO N
Ph
N
7
AcO NHAc Ph
16


Устные доклады
322
Cl

HS
N
N
N N
N
N
OAc
S
O

AcO NHAc
OAc
Cl
OAc
Cl
O
17
+ +
AcO NHAc
S H
N OAc
S N
N N OAc
Cl
O NN
1


AcO NHAc
OAc
Cl
9 18




Литература

1. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е. и др., Биоорган. хим. 2001 6
(27) 434.
2. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е. и др., Хим. прир. соед. 2001 1 35.
3. Общая органическая химия, под ред. Кочеткова Н.К., М.: Химия, 1982,
т. 2, с. 419.
4. Roy R., Tropper F., Synth. Commun. 1990 14 (20) 2097.
5. Roy R., Tropper F.D., Romanowska A., et al., Glycoconjug. J. 1991 2 (8) 75.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 323
Стерео- и региоселективные реакции присоединения
2- и 3-гидроксиметилиндолов к аскорбиновой и
дегидроаскорбиновой кислотам
Лавренов С.Н.1, Королев А.М.1, Турчин К.Ф.2,
Преображенская М.Н.1
1
НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН
119021, Москва, Б. Пироговская, 11
2
Центр по химии лекарственных средств ВНИХФИ
Москва, ул. Зубовская, 7


Аскорбиген – {2-C-[(индол-3-ил)метил]-?-L-ксило-гекс-3-улофуранозоно-4-лак-
тон} 3, который является природным соединением и содержится в некоторых
растениях семейства крестоцветных (капусте различных видов, редисе, редьке и
др.), является высоко активным соединением, повышающим резистентность орга-
низма к различным химическим и биологическим воздействиям, и является пер-
спективным объектом для изучения.
Аскорбиген образуется при взаимодействии 3-гидроксиметилиндола 1 с L-ас-
корбиновой кислотой 2 в мягких условиях – при комнатной температуре в водно-
спиртовой среде при рН 4.5–5 [1] (схема 1).

Схема 1

HO
O
O
HO O OH
OH
OH
O
HO pH 4?5
O
+
H H2O/EtOH
N
H N
OH
HO H
1 2 3

Это пример простого стерео- и региоселективного образования С-С связи в
результате электрофильного присоединения скатильного катиона по 2-С поло-
жению молекулы L-аскорбиновой кислоты, с последующей стабилизацией обра-
зующейся молекулы за счет дополнительного замыкания гемикетального фураноз-
ного цикла с участием 6-OH и 3-кетогрупп АК. Со стереохимической точки зрения
эта реакция транс-присоединения, то есть вступающие в реакцию функциональ-
ные группы располагаются по разные стороны двойной связи.
В некоторых случаях, например, при взаимодействии 1-(индол-3-ил)-1,2-этан-
диола 4 с аскорбиновой кислотой 2, происходит цис-присоединение, когда стаби-
лизация молекулы с образованием второго фуранового цикла происходит не за

Устные доклады
324
счет 6-ОН и 3-кетогрупп 2, как в аскорбигене, а за счет концевой OH-группы
этандиольного заместителя индола, и 3-кетогруппы 2, которые, создавая геми-
кетальный фурановый цикл по одну сторону с соседним скатильным атомом,
образуют "цис-изомер" аскорбигена 5. Стереоизомеры 5 по скатильному центру (*)
были разделены и стереохимия их была установлена методами ЯМР [2] (схема 2).

Схема 2

OH OH
HO
HO
OH
HO
O O
+ +
H
O H H
O
H
+ HO OH
N O NH
H HO OH *


4 2 5
HH
O O
HO
OH
O
O NH


6

Дополнительную стабильность этой молекуле придает образование, при под-
кислении, полного кеталя 6 у 3-С атома за счет взаимодействия гемикетального
гидроксила и 6-ОН группы остатка аскорбиновой кислоты.
В случае N-гидроксисукцинимидного эфира N-карбоксиметиласкорбигена,
сначала происходит образование гемикеталя 7 с участием 6-ОН и 3-кетогруппы, а
затем внутримолекулярная лактонизация гемикетальной ОН-группы с образова-
нием трициклического продукта 8 (схема 3).

Схема 3
HO
HO
O
O
O
O
O
O OH
OH
O
HO
O
N
N
SuO

O 7 8

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 325
В отличие от 3-гидроксиметилиндола, 2-гидроксиметилиндол 9a менее реак-
ционноспособен. Он не взаимодействует с аскорбиновой кислотой, и не образует
аскорбигеноподобных структур 10a, даже в достаточно жестких условиях (при
нагревании, в интервале рН 1–6), но при длительной инкубации реакционной
смеси, в ней накапливается дегидроаскорбиновая кислота 11, образующаяся при
окислении аскорбиновой кислоты кислородом воздуха, с которой 9a взаимо-
действует с образованием тетрациклического продукта 3-(1,2-дигидроксиэтил)-
3а,10с-дигидрокси-3а,5,6,10с-тетрагидро-3Н-2,4-диокса-6-аза-циклопента[с]флуо-
рен-1-она 12a (схема 4).

Схема 4

O
O
HO
OH
HO
O OH
OH
RN NR
pH ˜ 4
O
HO O
+ H H2O/EtOH
OH
HO
9a, b 2 10a, b
OH
HO
+ O
HO
OH
O
O
HO O
OH
H O
N
O
O R
11
13a, b
H2O/EtOH
pH ˜ 4


O
O
HO O
O O OH
OH
+
O
H
HO HO
HO
O
O ацетон
N
N
R
R
14a, b
12a, b
R = H (a), Me (b)

Если аскорбиновую кислоту предварительно окислить в дегидроаскорбиновую, то
реакция протекает значительно быстрее, и выходы увеличиваются до 50–60%. При
взаимодействии 12a с ацетоном в присутствии п-толуолсульфокислоты, были по-
лучены соответствующие кристаллические изопропилиденовые производные 14a.

Устные доклады
326
Аналогично протекает взаимодействие 1-метил-2-гидроксиметилиндола 9b и дегид-
роаскорбиновой кислоты. Выбор между структурами 12a, b и 13a, b был сделан на
основании данных спектров ЯМР.
Строение 12a, b и 14a, b установлено на основании данных масс-спектро-
метрии высокого разрешения и спектроскопии 1Н ЯМР и 13С ЯМР. Измеренные
величины ядерного эффекта Оверхаузера в спектрах 1Н ЯМР позволяют высказать
предположение о геометрии тетрациклической системы (цис-сочленение фурано-
вого и пиранового циклов), т.е. 3a R, 10c R конфигурация.


Литература

1. Преображенская М.Н., Королев А.М., Биоорг. хим. 2000 26 (2) 97.
2. Preobrazhenskaya M.N., Lazhko E.I., Korolev A.M., Tetrahedron: Asymmetry
1996 7 (3) 641.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 327
Гетероциклические соединения на основе хлор-,
бромвинилкетонов
Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Мирскова А.Н.
Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН
664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1


Обобщены и проанализированы данные по синтезу гетероциклических соединений
на основе 1-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлор(бром)винилкетонов. Показано, что 2-гало-
гененоны – удобные строительные блоки для создания гетероциклических соеди-
нений пиронового, тиазинового, тиазольного, дитиолового, дитиетанового, бензи-
мидазольного, хинолинового, пиразольного и других рядов.
Наличие в структуре галогененонов карбонильной группы, высокоэлектро-
фильной двойной связи и подвижных атомов галогена, а также региоселективность
протекания многих реакций с нуклеофилами, позволяет осуществить направлен-
ный синтез гетероциклических продуктов на их основе.
Способность алкилгалогенвинилкетонов образовывать полиеновые структуры
в результате кротоновой конденсации служит удобным методом получения не
изученных функционализированных пиронов.
Легкость протекания реакций нуклеофильного замещения атомов галогена
2-хлор(бром)енонов на гетероциклический остаток позволило осуществить функ-
ционализацию ряда гетероциклических соединений. В то же время, эта перспек-
тивная реакция требует дальнейшего развития, поскольку в процессе кетовини-
лирования исследовано только ограниченное число NH-гетероциклов: морфолин,
пирролидин, пиперидин, имидазол.
Наибольшее значение для синтеза гетероциклических соединений имеют
реакции галогенвинилкетонов как с ациклическими бифункциональными нуклео-
филами, так и с О,О-, N,O-, N,N-, N,S-1,2-функционально замещенными бензола.
Особое внимание в докладе уделено развитию методов синтеза 1-алкил(арил)-
4(5)-хлор(бром)пиразолов, в том числе и в результате открытой одностадийной
реакции однонаправленной гетероциклизации 2-хлор-, 2,2-дихлор(бром)винил-
кетонов с 1,1-диметилгидразином в 1-метил-5-Н-, 5-Сl-, 5-Br-пиразолы.
Представленный в докладе материал охватывает публикации за период 1967–
2001 г. и показывает перспективность дальнейших исследований по созданию
методологии направленного синтеза гетероциклических соединений на основе
галогенвинилкетонов. Важно отметить, что и в настоящее время поиск путей син-
теза иод-, бром- и хлорвинилкетонов не прекращается.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 284.




Устные доклады
328
Поиск биологически активных соединений среди
функциональных производных 4-тиазолидонов
Лесык Р.Б., Зименковский Б.С.
Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого
79010, Украина, Львов, Пекарская, 69


Среди 4-тиазолидонов c широким спектром фармакологического действия тради-

<<

стр. 13
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>