<<

стр. 14
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

ционно выделяются производные 2,4-тиазолидиндиона и 2-тиоксотиазолидин-4-она
(роданина). В медицинскую практику внедрены стимуляторы эндогенного инсу-
лина тиазолидиндионового ряда (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, дорг-
литазон), которые стали отдельной фармакологической группой лекарственных
средств в терапии инсулиннезависимого диабета [1–6]. Производное роданина –
эпальрестат – является высокоэффективным ингибитором альдозоредуктазы и имеет
определенные перспективы для лечения осложнений диабета (катаракты, нефро-
патии, нейропатии) [7]. Ряд оригинальных 4-тиазолидонов находятся на разных
стадиях клинических исследований как потенциальные тиромиметические, про-
тивовоспалительные, антимикробные, противовирусные, сердечно-сосудистые, про-
тивоишемические, противоопухолевые, тромболитические средства [2, 8–10]. С
другой стороны 2,4-тиазолидиндионовый и роданиновый циклы, благодаря разно-
сторонней реакционной способности, являются "building blocks" для конструи-
рования различных конденсированых и неконденсированых гетероциклических
систем.
Целью нашего исследования является поиск структур-лидеров (''lead com-
pounds'') c использованием тиазолидинового каркаса (''template'') для целенаправ-
ленного синтеза биологически активных производных как потенциальных лекар-
ственных средств. Для моделирования структуры новых веществ и синтеза комби-
наторных библиотек использованы производные 2,4-тиазолидиндиона и роданина.
Одними из объектов наших исследований стали 3-R-роданины, синтезиро-
ванные за методом Гольмберга, исходя из тиокарбонил-бис-тиогликолевой кис-
лоты [11, 12]. Мы оптимизировали метод синтеза указанной кислоты на стадии по-
лучения тритиокарбоната натрия: использование 10% гидроксида калия от коли-
чества реагентов приводит к выходу 55% против 44% (схема 1).

Схема 1

O
S
ONa
CS2 Cl HO OH
Na2CS3 S
S
Na2S ? HCl
HO O
O



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 329
Взаимодействием тиокарбонил-бис-тиогликолевой кислоты с гидразидом вани-
линовой кислоты и ароматическими аминами синтезированы неоходимые произ-
водные роданина, которые в условиях реакции Кневенагеля превращены в 5-арили-
денпроизводные (схема 2). Формирование указанной комбинаторной библиотеки
обосновано решающим влиянием характера арилиденового остатка на вид и силу
фармакологического эффекта 4-тиазолидонов [11, 13].

Схема 2

Ar
S S
NH2
NH
O
O O
S S
N N
O NH O NH
O
ArCHO
OH

AcONa
O O
O AcOH
OH
OH OH
S Ar'
S S
S
NH2
S
S
S O O
N
N
OH
R
O Ar'CHO
R R
AcONa
AcOH
R = 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br,
4-Br, 3-CF3, 2-OH, 3-OH, 4-OH, 4-OEt;
Ar = Ph, 3,4-MeOC6H3, 3-MeO-4-OHC6H3, 2,4-ClC6H3, 4-(Me2N)C6H4, PhCH=;
Ar' = Ph, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, PhCH=, 4-NO2C6H4CCl=


Разработан эффективный метод получения 2-ариламинотиазолин-2-онов-4 на
основе этил-2-(4-оксо-4,5-дигидро-2-тиазолилсульфанил)ацетата (схема 3, метод А).
Проведен встречный синтез указанных соединений из арилтиомочевин (метод B).

Схема 3

O
? + O
S S
S Et NH
Cl
3
Et3N OEt OEt
HN S S N
N S

O O O



Устные доклады
330
H
N
O
O R"
O
EtO O S
O
N HN O
R'
NH R'
R' N
S N
N
S
R
R"
S
N R
R
Метод A AcONa
R" = H, Me, Br
O
O
Ar R"
ArCHO
a Метод B a
O
N
AcONa
H
NH2
S
O O
N
R' H
N NH N S N
O
O O
S
ArCHO
R
R a
O
HO
Метод B
R
R = 3-OH, R' = H; R = 3-OH, 4-OH
R = 4-OH, R' = H;
a - ClCH2CO2H, AcONa R= 4-OH, R' = Me



Для синтезированных 2-ариламино-2-тиазолин-4-онов характерна прототроп-
ная амино-иминная таутомерия (схема 4), что подтверждено ИК и ПМР спектрами.
В некоторых случаях в спектрах ПМР соединений наблюдаются сигналы Z- и
E-таутомеров иминоформы.


Схема 4


R R R
N
N NH

HN
HN N S
S S
R''
R'' R''
O
O O R'
R' R'

Z-2-арилимино-
2-ариламино-
E-2-арилимино-
4-тиазолидоновая
я
2-тиазолин-4-oновая
4-тиазолидоноваяя
форма
форма
форма



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 331
Мы разработали эффективный одностадийный метод синтеза 2,4-тиазолидин-
дион-5-уксусной кислоты, который основан на взаимодействии тиомочевины и
малеинангидрида в среде концентрированной соляной кислоты и имеет сущест-
венные преимущества в чистоте и выходе продукта перед классическим двух-
стадийным [14]. Взаимодействием 2,4-тиазолидиндион-5-уксусной кислоты с бро-
мом в уксусной кислоте синтезирован 5-карбоксиметилиден-2,4-тиазолидиндион
[14] (схема 5). На основе указанных гетероциклических кислот получена библио-
тека амидов алифатического, ароматического и гетероциклического рядов.



Схема 5


OH OH OH

O O O
O
O O
S Br2
HCl
O O O
S S S
H2N NH2 AcOH
AcOH
N N N
H H H
HN O O
O
O O


SOCl2

O
O
R
O
O Cl
N S
S RNH2
H A A
NH
NH
O
O

R = Alk, Ar, Het;
A = одинарная или двойная свя зь




Следует отметить, что взаимодействие тиомочевины и ряда производных
ненасыщенных карбоновых кислот в среде НСl, объединяющее присоединение
изоформы тиомочевины к двойной связи, гетероциклизацию в 4-тиазолидоновый
цикл и гидролиз иминогруппы в положении 2, можно рассматривать как общий
метод получения 5-замещенных 2,4-тиазолидиндионов. Так, аналогично реагирует
цитраконовый ангидрид с образованием 2-(2,4-тиазолидиндион-5-ил)пропановой
кислоты, а использование в указанной реакции 5-карбоксиметилиден-2,4-тиазоли-
диндиона приводит к 5,5'-бис-2,4-тиазолидиндиону. 5,5'-бис-2,4-Тиазолидиндион
легко образует дикалиевую соль в среде этанола, алкилированием которой син-
тезированы различные 3,3'-дизамещенные производные (схема 6).


Устные доклады
332
Схема 6


O K O R O
H
O
N N N
S
S S S
HO NH2 O KOH O RCH2Cl O
H2N
O EtOH
S HCl
O EtOH
O O
S S S
N
N N N
H O H
O O K O R
R = CH2CO2Et, Ph, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 1-нафтил

Для формирования комбинаторной библиотеки амидов 2-замещенных и 2,3-ди-
замещенных 4-тиазолидон-5-уксусных кислот использовано взаимодействие мале-
инимидов с тиомочевинами или тиосемикарбазонами в уксусной кислоте. Для
синтеза труднодоступных производных с аминокислотным фрагментом в моле-
куле малеинимид, полученный in situ длительным нагреванием малеинангидрида и
соответствуюшей аминокислоты в уксусной кислоте, не выделялся, а вводился
непосредственно в реакцию (схема 7).

Схема 7

H H
O O
N N CO2H
1
R ( )n
N Ar N
S
R или
O O
S n = 1, 2, 3
3 2
R N R
N N
H H
R = Cl, Me, OMe, OEt, OH, SO2NH2;
R1 = H, All; R2 = Ar, Het;
O O
R3 = H, 4-OHC6H4
4 4
R R
N N
n( ) CO2H
Ar
S S
N N
N N
H H
O O
5 5
R R
R4 = R1, R2; R5 = 4-RC6H4, N=CHR1


Методом алкилирования калиевых солей 5-арилиден-2,4-тиазолидиндионов
синтезированы труднодоступные 5-арилиден-2,4-тиазолидиндион-3-алканкарбоно-
вые кислоты с различной длиной углеводородного радикала, которые через соот-
ветствующие хлорангидриды использованы для формирования комбинаторной
библиотеки амидов (схема 8).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 333
Схема 8
CO2H O R
R R
O O
Cl(CH2)nCO2Na
O
CO2H
HCl
O
N ( )n
S
N
S S
HCl
NK
O
O O

SOCl2
R
R O
O O
O H
N
Cl R'NH2
N ( )n
N ( )n R'
S
S
O
O
R = Ph, 4-MeOC6H4, 3,4-MeOC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, PhCH=CH, PhCMe=CH;
R' = Ar, Het, Alk

Схема 9
O O O
O
OH
R SOCl2 R
N OH N
диоксан
S O
S
O
S S O
O
O
OH
R
O Ar
O O
N
S N
O
A
N Ar
S O
O ArNH
H Ac2O
H
2
N
N S толуол AcONa S
O
O O
O
S
S R
OH
N
H
S
R
R N
B
S Ar = Ph, 4-MeC6H4,
O Ar
4-(CO2H)C6H4, 4-FC6H4,
ArNH2 (AcOH)
4-ClC6H4, 3-CF3C6H4
NH2(CH2)nCO2H
R = Ph, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4, PhCH=CH
O
R'
O O
O O
R
R OH
H2N
O O
N N
S
N
S N
( )n OH OH
S O S O R'
R' = Me, i-Pr, i-PrCH2, 3-индолилметил
n = 1, 2, 3


Устные доклады
334
Для фармакологических исследований получены натриевые соли указанных
выше гетероциклических карбоновых кислот, а также структурно родственных
5-арилиденроданин-3-алканкарбоновых кислот, которые синтезированы по методу,
описанному в литературе [15] (схема 9).
Для расширения базы потенциальных биологически активных соединений как
"building blocks" в синтезе библиотеки имидов использованы дикарбоновые кис-
лоты роданинового ряда.
Синтезированные имиды существуют в виде смеси энантиомеров, что подтвер-
ждено ПМР спектрами и объясняется использованием D,L-аспарагиновой кислоты
для синтеза исходных веществ.
Эффективным подходом к моделированию конденсированных гетероцик-
лических систем является использование изороданинов, которые получают тио-
нированием 2,4-тиазолидиндионов в среде безводного диоксана действием P2S5.
Производные изороданина легко образуют 5-арилидензамещенные соединения в
условиях реакции Кневенагеля [16–18], которые являются высокоактивными гете-
родиенами. В гетеродиеновой конденсации нами изучены акролеин, диметиловый
эфир ацетилендикарбоновой кислоты, норборнен, малеинимиды на основе амино-
кислот, имиды 5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (схема 10).

Схема 10
O
O
O H
S
HO N
NH
S XN O H
MeO2C S N
S
O
O
S
R' R' S
MeO2C
O OO
R'
O OH
H NX
H
MeO2C CO2Me
O
R
S
O
O
N
R' O
X
HO
S NH O
S
N
NX
O O
O
OH
R' S OO
Ar N

O
O R S
R'
S N
Ar N O S NR
S
O O
R'
R = H, Ph, Bz; R' = Ar, PhCH=CH, HetCH;
X = (CH2)nCO2H, AlkCH2;
n = 1, 2, 3

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 335
Изучены УФ, ИК, 1H и 13C ЯМР, масc-спектры новых гетероциклических про-
изводных с тиазолидиновым каркасом.
Проведен фармакологический скрининг синтезированых соединений; изучалась
противоопухолевая (Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute of National
Institute of Health, Bethesda, Maryland, USA), антиоксидантная, противоишемичес-
кая, антигипоксическая (профессор Лукьянчук В.Д., Луганский государственный
медицинский институт), противосудорожная (доцент Беленичев И.Ф., Запорожс-
кий государственный медицинский университет), противовоспалительная (науч-
ный сотрудник Нектегаев И.А., Львовский государственный медицинский универ-
ситет) и антимикробная (доцент Куцык Р.В., Ивано-Франковская государственная
медицинская академия) активности. Определены перспективные направления ис-
следований в пределах отдельной комбинаторной библиотеки. По каждому виду
фармакологического эффекта выявлен ряд "соединений-лидеров" для оптимизации
структуры биологически активных производных тиазолидина и целенаправлен-
ного синтеза потенциальных лекарственных средств.


Литература

1. Shiva P.S., Surendra S.P., Krishna R., Virgil I.S., Chem. Rev. 1981 81 175.
2. Negwer M., Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms,
http://organic.chemweb.com/negwer.
3. Лесик Р.Б., Владзімірська О.В., Пачовський В.Ю., Грем О.Ю., Клінічна
фармація 2001 5 (3) 8.
4. Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И., Хим.-фарм. журн. 1997 (11) 5.
5. Липсон В.В., Хим.-фарм. журн. 1999 (7) 13.
6. Lohray B.B., Bhushan V., Drugs of the Future 1999 24 (7) 751.
7. Yong S.L., Zhou Chen, Peter F.K., Bioorg. Med. Chem. 1998 (6) 1811.
8. Kaoru Seno, Takayuki Okuno, Koichi Nishi, et al., J. Med. Chem. 2000 43
(6) 1040.
9. Ebisawa M., Inoue N., Fukasawa H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1999 47 (9) 1348.
10. Bruno G., Costantino L., Curinga C., et al., Bioorg. Med. Chem. 2002 10 (4) 1077.
11. Nektegayev I., Lesyk R., Sci. Pharm. 1999 67 227.
12. Holmberg B., J. Prakt. Chеm. 1910 81 451.
13. Lesyk R., Vladzimirska O., Zimenkovsky B., et al., Boll. Chim. Farm. 1998 137
(6) 210.
14. Deghengni R., Daneault G., Can. J. Chem. 1960 38 1255.
15. Якубич В.И., Федірко Я.М., Фармацевтичний журнал 1982 (5) 58.
16. Грищук А.П., Баранов С.Н., Гориздра Т.Е., Комарица И.Д., Журн. прикл. хим.
1967 40 (6) 1389.
17. Комарица И.Д., Баранов С.Н., Грищук А.П., ХГС 1967 (4) 664.
18. Комарица И.Д., Автореф. дисс. д-ра фарм. наук, Москва: 1 Московский
мединститут им. И.М. Сеченова, 1965.




Устные доклады
336
Взаимодействие замещенных бензальдегидов с
дихлорацетатами в условиях реакции Дарзана, как
эффективный метод в синтезе кислородсодержащих
гетероциклов
Мамедов В.А.1, Хамамато Х.2, Губайдуллин А.Т.1, Комияма T.2,
Литвинов И.А.1, Цубой С.2
1
Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН
420088, Казань, ул. Арбузова, 8
2
Department of Environmental Chemistry and Materials
Faculty of Environmental Science and Technology
Okayama University, Okayama 700-8530, Japan


Реакция эфиров дихлоруксусной кислоты 1a–d с ароматическими альдегидами 2 в
присутствии t-BuOK при –20°С в зависимости от природы заместителя в аромати-
ческом кольце и условий ее проведения протекает с образованием эфиров 3-арил-
2-хлорглицидной кислоты 3 (в случае использования п- и м-нитробензальдегидов
и 2,4-дихлорбензальдегида) и изомерных им эфиров арилхлорпировиноградных
кислот 4 (в случае использования бензальдегида, п-хлор-, п-бромбензальдегидов)
или при более высоких температурах с образованием смесей эфиров глицидной 3 и
пировиноградной 4 кислот в различных соотношениях в зависимости от условий
проведения реакции [1–3].

O O
3
2

R' R"
Cl
R
O
O 3
?
H
Cl i
+
R" R'
(74?97%)
Cl O
Cl R
2
1a?d
R"
R'
O
R
4
i - t-BuOK/t-BuOH, t-BuOK/эфир, MeONa/эфир (?20 ? +20°С);
R = H, Cl, Br, NO2; R' = H, o-Cl, m-NO2;
R" = OMe (1a), OEt (1b), i-PrO (1c), i-BuO (1d)

Легкость изомеризации хлороксиранов 3 в производные хлорпировиноград-
ной кислоты 4, по-видимому, объясняется нарушением симметрии эпоксидного
кольца, вызванным наличием в нем различных по своей природе заместителей, и
присутствием в реакционной смеси хлор-ионов. Экспериментально установленные
нами методом РСА удлинение одной связи (С(3)?О) и укорочение другой (С(2)?О)

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 337
благоприятствуют нуклеофильной атаке хлор-аниона по третьему атому углерода
эпоксидного кольца. С другой стороны, представляется очевидным, что электро-
ноакцепторные заместители в арильном фрагменте, препятствующие делокализа-
ции положительного заряда на атоме С(3), замедляют изомеризацию.
Сравнение времени термической (в отсутствие Cl?) изомеризации (в кипящем
бензольном растворе) хлороксиранов 3 с одинаковыми заместителями у углерод-
ного атома С(2) позволяет расположить их в ряд по стабильности в зависимости от
заместителей в ароматическом кольце р-NO2 > m-NO2 > 2,4-дихлор >> Cl, Br, H.
Во всех рассмотренных выше реакциях образование производных глицидной
и пировиноградной кислот определялось природой заместителей в бензальдегидах,
которые всегда носили в различной степени электроноакцепторный характер. Воз-
никли вопросы: как будут влиять на направление исследуемых реакций электро-
нодонорные заместители в ароматических альдегидах? Зависит ли направление
этих реакций только от природы заместителей в бензальдегидах или имеет место
влияние других факторов? Чтобы прояснить эти вопросы мы исследовали реакции
анисового альдегида с метиловым и трет-бутиловым эфирами дихлоруксусной
кислоты и поведение о-монохлор- 5 и дихлорацетоксибензальдегидов 6 в присут-
ствии различных оснований.

MeO
O
Cl O
O
OBu-t H
+ +
O
O
MeO MeO

MeO
9 (86.3%) 10

t-BuOK, ТГФ
R = t-BuO
?80°С до т.комн.
O
O
H
+ Cl
R
MeO
t-BuOK (или NaOMe),
R = OMe ТГФ
?80°С до т.комн.

MeO
O
Cl O
Cl
O
OMe
+
O O
MeO

OMe
O
MeO
7 8



Устные доклады
338
По результатам тонкослойной хроматографии и спектров реакционной смеси
и/или сырых продуктов, полученных из реакции анисового альдегида и метилди-
хлорацетата, видно полное расходование исходных веществ, образование нормаль-
ного "дарзановского" продукта 7 (неустойчивого к примесям, образующимся в
результате реакции), который в течение ночи почти количественно превращается в
пирандион 8.
Основной продукт, образующийся в тех же условиях в результате реакции
трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты с анисовым альдегидом, в отли-
чие от ?-хлоркетона 9, получаемого из реакции метилдихлорацетата и анисового
альдегида, является более устойчивым после очистки колоночной хроматогра-
фией. Стоит отметить, что при попытке перегнать сырой продукт с целью его очи-
стки соединение 9, разлагаясь, практически количественно превращается в нена-
сыщенный лактон 10. Образование этого соединения наряду с анисовой кислотой,
как минорного продукта реакции, показано также в результате более тщательно
проведенной хроматографической очистки (разделения) реакционной смеси. Мы
предлагаем следующую схему протекания лактонизации: на первой стадии, по-ви-
димому, протекает димеризационное дидегалогенирование с образованием соеди-
нения А, которое, подвергаясь характерному для трет-бутиловых эфиров карбоно-
вых кислот декарбоксилированию с элиминированием изо-бутилена, превращается
в бис-альдегид B на второй стадии и в результате диспропорционирования альдегида
по схеме реакции Канницарро превращается в лактон 10 на последней стадии.

O
O
Ar
Ar
H
CO2Bu-t
9
?Me2CCH2 H
CO2Bu-t
Ar
Ar ?CO2
O
O
?
O
OB
Ar
Ar
B
H
10
? ?
O
H ?B
Ar
Ar
O

о-Монохлор- и дихлорацетоксибензальдегиды (соответственно, 5 и 6) под
действием оснований (t-BuOK, NaN(SiMe3)2) не дают характерные для реакции
Дарзана продукты (соединения типа 11 или продукты их изомеризации). Моно-
хлорацетат 5 в этих условиях образует продукт реакции Перкина – 3-хлоркума-
рин 12, а дихлорацетат 7 в результате последовательных меж- и внутримоле-
кулярных реакций приводит к 2,2-дихлор-3-(о-гидроксифенил)-3-(о-формилфе-
нокси)пропионовой кислоте 13 и дихлоркетену [4]. Скорее всего, структурные
особенности интермедиата А являются причиной неосуществления ожидаемого
направления реакции дарзановского типа. В оксианионе А, по-видимому, не реа-
лизуется линейное расположение атакующего отрицательно заряженного атома
кислорода, атакуемого атома С(3) и уходящего атома C(1), необходимое для осу-
ществления внутримолекулярной реакции SN2-типа.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 339
O
H
O
H ?
Cl
Cl O
Cl
O
O ?R
i
R R
O
O
O
O
B
A
R = H (5), Cl (6)


R=H

O
Cl
R

O O O O
11 12

H O
Cl Cl Cl O
O
O Cl
CO2H ii
+ +
B 7
OH
(R = Cl)
Cl Cl
13 14
i - t-BuOK/Et2O?C6H6 (1 : 1); NaN(SiMe3)2/C6H6?Et2O (2 : 1);
ii - t-BuOK/Et2O?C6H6?циклопентадиен (1 : 1 : 1)

Образование дихлоркетена подтверждено получением 7,7-дихлорбицикло-
[3,2,0]гепт-2-ен-6-она 14 при использовании циклопентадиена в качестве ловуш-
ки [4].
Таким образом, показано, что реакции дихлорацетатов с замещенными бен-
зальдегидами, проведенные в условиях конденсации Дарзана, могут быть приме-
нены в синтезе различных типов трех-, пяти- и шестичленных кислородсодер-
жащих гетероциклических систем.
Структура синтезированных соединений подтверждена методами ИК (UR-20),
ЯМР 1Н, (Bruker MW-250, ДМСО-d6, 250.132 МГц) и 13С (MSL-400, ДМСО-d6,
100.6 МГц) спектроскопии, масс-спектрами, элементным анализом и в некоторых
случаях рентгеноструктурными исследованиями (CAD4 Enraf-Nonius).

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда
фундаментальных исследований (грант № 03-03-32865) и Фонда содействия
отечественной науке.

Литература

1. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А., Изв. АН, Сер. хим. 1992 (9) 2159.
2. Tsuboi S., Furutani H., Takeda A., Synthesis 1987 (3) 292.
3. Мамедов В.А., Цубой С., Мустакимова Л.В. и др., ХГС 2000 (8) 1042.
4. Mamedov V.A., Gazisova L.Kh., Nurkhametova I.Z., et al., Chem. Lett. 1998 243.

Устные доклады
340
Синтез и химическое поведение 4,5-дизамещенных
2,3-дигидро-2,3-фурандионов
Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю., Востров Е.С.,
Андраковский М.В., Новиков А.А.
Пермский государственный университет
614600, Пермь, ул. Букирева, 15


Разработка методов синтеза замещенных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов (ФД) и
исследование их химических превращений начались в 1967 г. после публикации
работы Циглера Э. [1], в которой описывался синтез 4-бензоил-5-фенил-ФД взаимо-
действием дибензоилметана с оксалилхлоридом. С этого момента началось интен-
сивное развитие химии замещенных ФД [2], продолжающееся и по настоящее
время. Как показали исследования, химические превращения фурандионов сущест-
венным образом зависят от наличия и структуры заместителей в фурандионовом
цикле. В докладе рассматриваются методы синтеза и химические превращения ФД,
содержащих как в положении 4, так и в положении 5 цикла два отличных от атома
водорода заместителя.
Существующие методы синтеза этих замещенных ФД неравноценны. Неко-
торые методы являются препаративными, а некоторые представляют собой скорее
теоретический интерес и на практике не используются.
4,5-Дизамещенные ФД, являясь полифункциональными реагентами, пред-
ставляют большой интерес для органической химии. Для них характерны реакции
дециклизации под действием мононуклеофилов, протекающие в мягких условиях.
При температуре выше 80°С 4,5-дизамещенные ФД элиминируют молекулу СО,
превращаясь в реакционноспособные ацилкетены. Характер превращения ФД в
значительной степени определяется природой реагента. В присутствии сильных
нуклеофилов генерирование ацилкетенов становится невозможным, а использо-
вание слабых нуклеофилов или реагентов, лишенных нуклеофильных свойств,
позволяет вводить их в реакцию с ацилкетенами, генерируемыми при термолизе
4,5-дизамещенных ФД.
Нуклеофильные реакции ФД начинаются с атаки атомов С(2) или С(5) фуран-
дионового цикла. В первом случае нуклеофилы раскрывают фурандионовый цикл
с образованием продуктов, существующих в виде линейных либо кольчатых изо-
меров. Во втором случае происходит присоединение по еноновой системе ФД.
Взаимодействие 4,5-дизамещенных ФД с бинуклеофилами – удобный метод полу-
чения разнообразных гетероциклических систем, отличающихся как размером
цикла, так и числом и расположением гетероатомов.


Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 01-03-32641,
№ 02-03-96411).



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 341
Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 361.



Литература

1. Ziegler E., Eder M., Belegratis C., Prewedourakis E., Monatsch. Chem. 1967
98 2249.
2. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, под ред. Андрейчикова Ю.С.,
Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994, c. 5.




Устные доклады
342
Реакция P,P,P-тригалогенбензо[d]-1,3,2-диокса-
фосфолов с монозамещенными ацетиленами
как новый метод синтеза бензо[e]-1,2-оксафосфоринов –
Р-аналогов природного гетероцикла кумарина
Миронов В.Ф., Штырлина А.А., Вараксина Е.Н.
Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН
420088, Казань, ул. Арбузова, 8


Взаимодействие галогенидов Р(V) с соединениями, содержащими кратные связи
С=С и С?С, является одним из наиболее используемых синтетических подходов к
синтезу производных тетракоординированного фосфора со связью Р–С [1, 2]. Пред-
полагается, что первоначально возникают комплексы ?- или ?-типа, переходящие
далее в труднорастворимые фосфониевые соли [2]. Эти соли не выделяют, а
подвергают дальнейшим превращениям в зависимости от конкретных целей
синтеза (гидролиз, фторирование, обработка SO2 или фосфином, термолиз и т.п.).
Мы изучили реакции фосфоранов, содержащих орто-фенилендиоксафосфолано-
вый цикл, – P,P,P-тригалогенбензо[d]-1,3,2-диоксафосфолов (в отличие от PCl5 они
легко растворимы в органических растворителях) с моно- и некоторыми дизаме-
щенными ацетиленами. Оказалось, что при взаимодействии простейшего 2,2,2-
трихлорбензо[d]-1,3,2-диоксафосфола 1 с арилацетиленами происходит новая реак-
ция, приводящая в конечном итоге к образованию 4-арил-2,6-дихлорбензо[e]-1,2-
оксафосфоринов 2 – Р-аналогов природного гетероцикла – кумарина или ?-хро-
мена [4] (схема 1).

Схема 1

O
O
O Ar P Cl
+
PCl3
Ar Cl
O Cl
Ar
1 следы
2 (80?95%)

Ar = Ph, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC6H4


В ходе этой реакции происходит целая последовательность необычных превра-
щений, среди которых наиболее интересным является ипсо-замещение аромати-
ческого кислорода на атом углерода, сопровождающееся образованием связей Р–С
и Р=О, формально напоминающее стадию отщепления в реакции Арбузова, однако
с тем отличием, что в очень мягких уcловиях в качестве уходящей группы
выступает арил и возникает связь С–С (а не углерод–галоген как в реакции
Арбузова). При этом происходит также региоселективное хлорирование бензо-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 343
фрагмента в пара-положение к эндоциклическому атому кислорода фосфорино-
вого гетероцикла. Совокупность этих реакций, реализующихся в рамках одного
процесса, не имеет аналогов в химии фосфора. Выделяющийся HCl частично
присоединяется к ацетилену, давая хлорстиролы (схема 2). Аналогичные реакции
осуществляются в системе арилацетилен–бромбензофосфол 3. Однако здесь обра-
зуются два бензофосфорина 4, 5, из которых первый 4 не содержит атома брома в
фениленовом фрагменте.

Схема 2
Ar
O
O
Br
O
O
O P Br
P Br
+ +
PBr3
(80?95 %)
O Ar Br
Br
Ar
Ar
3 4 5

Бензоаналог фосфола 1 – фосфоран 6 реагирует с фенилацетиленом анало-
гично с образованием нового гетероцикла – 1,2-оксафосфаантрацена 7, содержа-
щего атом хлора в положении 6 оксафосфаантраценовой системы (схема 3).

Схема 3

O
O
O Ph P OH
PCl3
H2O
O Cl
Ph
6 7 (42%)

С целью установления региохимии галогенирования фениленового фрагмента
была исследована реакция бензофосфола 8 с фенилацетиленом. Методом РСА на
примере выделенной после гидролиза кислоты 9 показано, что при этом осуще-
ствляется миграция атома хлора в ароматический фрагмент, так что атомы хлора и
брома оказываются в орто-положении друг к другу и в пара-положении к атомам
О и С фосфоринового цикла (схема 4).

Схема 4

O
Ph
O
Br
O H2O P OH
PCl3
?HCl
O Cl
Br
Ph
9 (70%)
8


Устные доклады
344
Замещенные трибромбензофосфолы 10, 11 также легко реагируют с фенилаце-
тиленом, но при этом атом брома имеет существенно меньшую склонность к
миграции в фениленовый фрагмент. В результате с высоким выходом после
гидролиза были получены моногалогензамещенные гидроксифосфорины 12 и 13
(схема 5). Таким образом, меняя природу галогена у атома фосфора можно управ-
лять региохимией галогенирования и получать различные изомеры (либо 6-, либо
7-галогензамещенные).


Схема 5

O
Ph
X O
O H2 O P OH
PBr3
?HBr
O
X
Ph
10, 11 12, 13 (61%)

X = Cl (10, 12), Br (11, 13)


Если оба пара-положения в исходном фосфоле заняты атомами брома (соеди-
нение 14), то введение третьего атома галогена (хлора) не происходит (схема 6).
Выделенным преимущественным продуктом реакции (после гидролиза) является
дибромфосфорин 15. В небольшой степени происходит необычный процесс ипсо-
замещения атома брома на атом хлора в 6 положении бензофосфорина (соеди-
нение 9).


Схема 6

O O
Ph
Br O
Br O
Br O H2O P OH
P OH
+
PCl3
?HCl
O Cl
Br
Br Cl
Ph
Ph
?
Cl Ph 15 9
14



Наличие атомов хлора в орто-положениях фосфола 16 не является препят-
ствием для легкого взаимодействия с фенилацетиленом (схема 7). Однако содер-
жание 2-оксо-4-фенил-2,5,6,7,8-пентахлорбензо[e]-1,2-оксафосфорин-3-ена 17 в ре-
акционной смеси достигает только 40–45%, а основными продуктами данной
реакции (55–60%) являются ациклические хиноидные винилфосфонаты 18, обра-
зующиеся в виде смеси Z- и E-изомеров [5].


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 345
Схема 7

Cl Cl
O
Cl Cl O
O Ph P Cl
+
PCl3
?Cl2
O
Cl Cl
?PhCClCHCl
Cl Cl Ph
16 17



Cl Cl
O
Cl O Cl Cl O
P
+ +
Cl Cl
Cl Cl
P
Cl Cl Cl
Ph O
Cl Ph Cl
(Z) 18 (E) 18



uпсо-Замещение атома кислорода осуществляется с высокой региоселектив-
ностью и при взаимодействии фосфорилированного производного пирогаллола 19
с фенилацетиленом – в фосфорильной группе продуктов реакции 20, 21 оказы-
вается атом кислорода, находившийся в орто-положении к дихлорфосфорильной
группе исходного фосфола 19 (схема 8). Хлорирование в этом случае менее селек-
тивно (соединение 21 лишь преимущественное).

Схема 8

O
O O
Cl O
O Ph P Cl
P Cl
+
PCl3
?HCl
O
O
O O Ph
O
O Ph
O
P
P P
Cl
Cl Cl
Cl M [442] + Cl M [408] +
Cl
21
20
19



С использованием метода ЯМР 1Н, 13С, 31Р показано, что взаимодействие ме-
тилфосфола 22 с арилацетиленами отличается высокой региоселективностью и
приводит к образованию (после гидролиза) фосфоринов 23 с высокими выходами
(80–90%) (схема 9). В ходе реакции происходит региоселективное хлорирование
бензо-фрагмента в пара-положение к эндоциклическому атому кислорода, причем
так, что метильная группа и атом хлора оказываются соседними.

Устные доклады
346
Схема 9
Ar O
O
O H2O P OH
PCl3
?HCl
O Cl
Ar
22 23 (80?95 %)

Ar = Ph, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC6H4


При реакции с арилацетиленами 2,2,2-трибром-5-метилбензо[d]-1,3,2-диокса-
фосфола 24 также образовались бензофосфорины 25 и 26 (схема 10), соотношение
которых зависило от концентрации исходных веществ.

Схема 10

O O
O O
O Ph P Br
P Br
+
PBr3
(80?95 %)
O Br
Ph Ph
25
24 26

Реакция пространственно затрудненного диоксафосфола 27 с фенилацетиле-
ном приводит к преимущественному образованию (55–60%) 8-(трет-бутил)-2-оксо-
4-фенил-2,6-дихлорбензо[e]-1,2-оксафосфорин-3-ена 28 – продукта ипсо-замеще-
ния трет-бутильной группы в пара-положение к эндоциклическому атому кисло-
рода фосфоринового гетероцикла (схема 11). Такие процессы являются редкими в
органической химии, и как правило, – побочными.

Схема 11


Ph O
O
O H2O P OH
PCl3
?HCl
O Cl
Ph
28
27

Алкилацетилены, такие как пропаргилхлорид, также оказались способными
реагировать с фосфораном 1. Методами спектроскопии ЯМР 1Н, 31Р, 13С, СOSY
1
H{1H}, а также масс-спектрометрии высокого разрешения показано, что основ-
ным продуктом реакции при длительном выдерживании (20°С) является 4-хлор-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 347
метил-2,8-дихлорбензо[e]-1,2-оксафосфорин-3-ен 29, содержащий хлор в орто-
положении к атому кислорода (схема 12). При нагревании региоселективность
хлорирования падает – образуются бензофосфорины 29–31, содержащие атом хлора
в орто-, мета- или пара-положении к эндоциклическому атому кислорода.

Схема 12

Cl
O
O
20°C P Cl
?HCl


Cl
O 29
+
PCl3
O Cl
O
O
1
Cl O
O
? P Cl
P Cl
29 + +
?HCl
Cl

Cl
Cl
30 31

Гетеролитический характер процессов в системе трихлорбензо[d]-1,3,2-диок-
сафосфол 1 – хлорметил- или фенилацетилен подтверждается влиянием добавок
хлорида триметилбензил аммония 32 на региохимию хлорирования бензо-фраг-
мента. При этом в качестве преимущественных соединений были получены
4-R-2,7-дихлорбензо[e]-1,2-оксафосфорин-3-ены 34, 35 (схема 13), содержащие хлор
в мета-положении к эндоциклическому атому кислорода, которые гидролизом
были переведены в соответствующие кислоты 36, 37.

Схема 13

? ?
Cl
O Cl Cl
+ +
O
N N
+
PCl3 P
Cl
O O Cl
Ph Ph
32
1 33
O
O
Cl O
Cl O
R P Cl H2O P OH
?HCl
?32, ?HCl

R
R
36, 37
34, 35
R = CH2Cl (34, 36), Ph (35, 37)


Устные доклады
348
Необходимо также отметить, что эти реакции являются первыми примерами
взаимодействия производного P(VI), анионного фосфората 33, с монозамещен-
ными ацетиленами, которые также приводят к образованию бензофосфоринов.
Таким образом, региохимией процесса хлорирования при образовании бензофос-
форинов можно управлять путем использования добавок солей аммония, что
существенно расширяет синтетические границы метода.
В реакцию с арилацетиленами способны вступать и нейтральные фосфораты.
Так, кристаллический комплекс фосфорана 1 с пиридином, который имеет струк-
туру фосфората 38 (схема 14), легко взаимодействует с фенилацетиленом и обра-
зует с высоким выходом (?90%) хлорфосфорин 2.
Схема 14

O
O Cl Cl O
Ph P Cl
P
Cl ?Py·HCl
O Cl
N
Ph

2
38

Необходимо отметить, что использование ат-комплекса 38 в реакции с фени-
лацетиленом является более предпочтительным, чем применение двойного избыт-
ка последнего, поскольку отпадает необходимость очистки реакционной массы от
1-фенил-1-хлорэтилена – продукта взаимодействия ацетилена с HCl.
В реакцию с диоксафосфолом 1 был впервые вовлечен дизамещеный иодфе-
нилацетилен. Взаимодействие носит более сложный характер (схема 15) и при-
водит к преимущественному образованию двух основных соединений 2 и 39,
содержащих хлор в пара-положении к эндоциклическому атому кислорода, и
небольшого количества мета-замещенных производных 35 и 40.
Схема 15

O O
O Cl O
? P Cl P Cl
+
?HCl
Cl
Ph Ph
O 35
2
+
PCl3 Ph I
O
O O
1 O Cl O
? P Cl P Cl
+
?HCl
Cl I I
Ph Ph
39 40


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 349
Проведенный анализ данных по реакциям Р,Р,Р-тригалогенбензо[d]-1,3,2-ди-
оксафосфолов с ацетиленами показывает значительный потенциал предложенного
метода, который можно сформулировать как направленную модификацию орто-
дигидроксиареновых систем в гетероциклы, в которых ареновый фрагмент анне-
лирован с оксафосфориновым кольцом. В тех случаях, когда по тем или иным
причинам образующиеся аренофосфорины гидролитически неустойчивы, найден-
ную реакцию можно рассматривать в качестве метода синтеза функционализи-
рованных винилфосфонатов. Перспективно распространение этой реакции и на
более сложные полифенольные системы природного происхождения, в том числе
на алкалоиды хинолинового, изохинолинового, индольного и морфинанового рядов.


Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 03-03-96008, № 03-03-06559).



Литература

1. Пудовик А.Н., Хайруллин В.К., Успехи химии 1968 37 (5) 745.
2. Фридланд С.В., Малков Ю.К., Реакции и методы исследования органических
соединений, М.: Химия, 1986, т. 26, с. 106.
3. Gloede J., Z. Chem. 1982 22 (4) 126.
4. Миронов В.Ф., Коновалов А.И., Литвинов И.А. и др., ЖОХ 1998 68 (9) 1482.
5. Миронов В.Ф., Губайдуллин А.Т., Штырлина А.А. и др., ЖОХ 2002 72
(11) 1868.




Устные доклады
350
Эстрогенная активность терпеноидов растений рода
Ferula
Назруллаев С.С., Хушбактова З.А., Сыров В.Н.,
Ахмедходжаева Х.С., Саидходжаев А.И.
Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз
700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, 77

В настоящее время в качестве эстрогенов используется свыше 200 видов растений,
которые относятся к более 60 семействам. При исследовании на лабораторных жи-
вотных оказалось, что из них около 150 видов, в том числе и кормовые растения,
оказывают влияние на репродуктивную активность [1–2]. Выраженной эстроген-
ной активностью обладают также и некоторые виды рода Ferula [3]. Систематичес-
кие исследования компонентов более 50 видов Ферулы показали, что они содержат
в основном три группы природных соединений – терпеноидные кумарины, сескви-
терпеновые лактоны и сложные эфиры терпеноидов с ароматическими и алифа-
тическими кислотами. Было установлено, что в ряду последней группы веществ,
выделенных и изученных нами впервые из этого рода растений, многие прояв-
ляют выраженную эстрогенную активность [4].
У изученных веществ наиболее разнополярная степень выраженности эстро-
генной активности по данным изменения пролиферации матки и ее гидратации
наблюдалась у соединений каротанового типа. Сложные эфиры терпеноидов с
алифатическими кислотами 1–3 – лапидин 1, лапиферин 2, лапидолин 3 выра-
женно угнетали эстрогенную активность и вызывали уменьшение массы матки на
38.4–41.2%. Прирост яичников под действием этих веществ при этом также
уменьшался на 42.5–49.1%. Наличие бензольного кольца в лапидолинине 4 и лапи-
феринине 5 с двумя или в паллиферине 6 с тремя метоксильными группами 4–6
способствует уменьшению выраженности угнетения эстрогенной активности. Отсут-
ствие алифатического остатка и наличие гидроксильной группы в пара-положении
ароматического ядра 7, 9 у тенуферидина 9 приводит к появлению выраженной
эстрогенной активности (прирост матки без жидкости составляет 141.5%, а с жид-
костью – 308.3%) в отличие от лапиферинина 5. Замещение двух метоксигрупп
паллиферина на метилендиоксигруппу в паллиферинине 7 незначительно увели-
чивает таковую активность, что, очевидно, связано с метаболической трансформа-
цией -ОСН2О-группы паллиферинина в гидроксильные.
OAc OAc
O AcO
O O


HO HO
HO

<<

стр. 14
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>