<<

стр. 15
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

O O
O

O O
O
Лапидин 1 Лапиферин 2 Лапидолин 3

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 351
OAc O
AcO AcO
O O


HO HO HO
O O
O O O O



MeO MeO MeO OMe
OMe OMe OMe
Лапидолинин 4 Паллиферин 6
Лапиферинин 5

O
O


HO HO HO
O O O
O O O



MeO MeO OMe
O
O OMe OH
Паллиферинин 7 Паллиферидин 8 Тенуферидин 9



Зависимость эстрогенной активности от положения гидроксильных групп в
ароматическом ядре четко прослеживается на примере сложных эфиров ферути-
нола 8, 10–16.



OMe

OMe
HO HO
O
O O O O
OMe
O


OH
MeO
OH
OMe OMe
Акиферин 10 Ферутидин 12
Паллидин 11


Устные доклады
352
HO HO HO
O O
O O O O



HO MeO
OMe OH
Ферутин 13 Теферин 14 Теферидин 15


HO HO

O O
MeO
HO
O O
O O




HO AcO
OH
Ферутинин 16 Юниферинин 18
Юниферин 17

Все соединения ферутинола проявили эстрогенную активность разной степени
выраженности. Наибольшей эстрогенной активностью обладал ферутинин 16,
имеющий в пара-положении ароматического ядра гидроксильную группу. Ее отсут-
ствие в случае теферидина 15 существенно уменьшает прирост массы с жидкостью
(на 229.7%), тогда как мышечная масса меньше на 55.9% по сравнению с живот-
ными, получавшими ферутинин 16. Наличие наряду с гидроксильной группой в
пара-положении метоксильной группы в третьем положении у теферина 14, сни-
жает эстрогенную активность, уменьшая прирост мышечной массы матки на
105.3%, а массу матки с жидкостью лишь на 88.5% по сравнению с ферутинином 16,
что, по-видимому, объясняется меньшим его влиянием на циклический аденозин-
монофосфат [5]. Однако наличие в пара- и мета-положении метоксильных групп
акиферина 10 еще более угнетает активность (больше чем в два раза). Активность
также уменьшается на 105.9–258.7% при замене р-гидроксильной группы у феру-
тинина 16 на метоксильную у ферутидина 12 и наличии в мета-положении
гидроксильной группы у ферутина 13. Наличие одной метоксильной группы в
пара-положении вместо гидроксильной (ферутидин) 12 обеспечивает проявление
активности, промежуточной величины между акиферином 10 и ферутином 13.
Активность ферутидина 12 на 26–40% более выражена по сравнению с акифе-
рином 10 и на 25.9–17.2% менее по сравнению с ферутином 13 и почти в два раза
ниже, чем у ферутинина 16. Наличие трех метоксильных групп у паллиферидина 8,
приводит к еще более выраженной потере эстрогенной активности. Более того,
полученные данные показывают, что нет четкой взаимосвязи эстрогенной актив-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 353
ности каротанов в зависимости от типа сочленения цис- или транс- пяти- (А) и
семичленного (Б) циклов, но, тем не менее, прослеживается тенденция увеличения
эстрогенной активности при транс- сочленении. Это наглядно видно при сравни-
тельном рассмотрении данных для паллиферидина 8 и паллидина 11.
Эстрогенная активность, как показали литературные источники, может также
зависеть от расстояния между функциональными группами, связывающего актив-
ный водород. Так, в ряду изученных азометиновых соединений выраженной эстро-
генной активностью обладали вещества, у которых расстояние между спиртовой и
фенольной гидроксильными группами составляло 14.5 A [6]. В связи с этим у
наиболее активной молекулы в ряду каротановых соединений – ферутинина 16
было определено расстояние между атомами кислорода двух гидроксильных групп.
Геометрический расчет, произведенный методом молекулярной механики, показал,
что молекула ферутинина 16 в свободном состоянии может иметь два конформера,
в которых расстояние между указанными гидроксильными группами составляет
7.04 и 8.1 A [7]. Это расстояние почти в два раза меньше, чем для эстрогенов
азометинового ряда. Надо отметить, что равный эстрогенный эффект ферутинин
16 оказывает в дозе почти в два раза большей, чем у диэтилстильбэстрола. Это
показало сопоставление их ED50 (доза, вызывающая эструс у 50% овариэктомиро-
ванных крыс). ED50 ферутинина равно 0.0075 мг/кг, тогда как у диэтилстильбэст-
рола – 0.0042 мг/кг.


OH
OH
O
O

O O
O O OMe

Фероцин 19 Фероцинин 20
HO
O
O
O
HO O
HO



HO HO
Юниферол 21 Юнифердин 22 Чимгин 23
OH
O
O
MeO OMe
O
O
HO


OH
Чимганин 24 Чимганидин 25

Устные доклады
354
Сложные эфиры монотерпенового спирта борнеола 23–24 – чимгин 23 и чим-
ганин 24 оказывают двоякую эстрогенную активность: увеличивают массу матки и
практически не влияют или уменьшают массу яичников крыс. Предшественники
бициклических сесквитерпенов – моноциклические сесквитерпены гумуланового
ряда 17–22 проявляли менее выраженную эстрогенную активность. В их ряду
соединение юниферол 21, не имеющее ароматического ядра проявляло угнетаю-
щее действие; соединения с ароматическим ядром при С(10) фероцин 19, феро-
цинин 20 и при С(5) юниферин 17, юниферинин 18, юнифердин 22 оказывали
слабовыраженную эстрогенную активность, несмотря на наличие гидроксильной
группы в ароматическом ядре.
Представитель гермакрановых соединений – чимганидин 25 проявляет до-
вольно выраженную эстрогенную активность, сопоставимую с теферидином 15,
хотя имеет в молекуле макроцикл гермакрана. Не исключено, что эстрогенное
действие оказывает не сам чимганидин 25, а продукт его циклизации в организме –
гваяновое производное микроферинин, также полученный химическим путем на
основе чимганидина [8].
Анализ полученных результатов подтверждает литературные данные о том,
что наличие бензольного кольца в составе молекулы эстрогена является одним из
факторов, необходимых для формирования эстрогенного действия [9–10]. Однако,
эстрогенную активность не проявляют терпеноиды, содержащие наряду с бензоль-
ным кольцом алифатический остаток или карбонильную группу в терпеноидной
части молекулы; слабо выраженную эстрогенную активность проявляют гермакра-
новые и гумулановые соединения с десяти- или одиннадцатичленными макро-
циклами. Наибольшую активность в ряду изученных терпеноидов проявляют
соединения, содержащие наряду с ароматическим ядром свободную фенольную и
спиртовую гидроксильные группы с относительно жесткой закрепленной конфор-
мацией терпеноидного остатка.


Биологические испытания

Исследовано 25 индивидуальных соединений – сложные эфиры сесквитерпеновых
спиртов с ароматическими и алифатическими кислотами, относящиеся к каротано-
вым, гумулановым, гермакрановым и камфановым типам соединений. Изученные
соединения выделены из подземных и надземных органов Ferula tenuisecta,
F. akitschkensis, F. lapidosa, F. juniperina, F. ceratophylla, F. pallida, F. tschimganica,
F. prangifolia. Описание способов выделения и доказательства их химического
строения приведены в работах [11–28].
Определение эстрогенного действия проводили на неполовозрелых крысах-
самках массой 30–40 г по методу Эванса, при котором показателем эффекта ве-
щества является увеличение массы матки и яичников животных. Исследуемые
вещества вводили per os один раз в сутки в дозе 1 мг/кг в течение трех дней.
Достоверность различий между опытными и контрольными группами определяли
с помощью t-критерия Стьюдента.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 355
Литература

1. Головин Б.В., Сельское хозяйство за рубежом. Животноводство 1970 (8) 78.
2. Farnsworth N.R., Binzel A.C., Cordell S.A., Grawe F.A., J. Pharm. Sci. 1975
64 535.
3. Курмуков А.Г., Ахмедходжаева Х.С., Сидякин В.Г., Сыров В.Н.,
Растительные ресурсы 1976 (4) 515.
4. Курмуков А.Г., Ахмедходжаева Х.С., Эстрогенные лекарственные
препараты из растений рода ферул, Ташкент: Изд-во Ибн-Сино, 1994, с. 72.
5. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., Рецепторы, М.: Изд-во
Медицина, 1999, с. 614.
6. Шиманов В.Г., Гормональная активность пастбищных растений и влияние
их на плодовитость каракульских овец, Ташкент: Изд-во Фан, 1972, с. 53.
7. Ташходжаев Б., Автореф. дисс. д-ра хим. наук, Ташкент, 1998, с. 44.
8. Головина Л.А., Хасанов Т.Х., Саидходжаев А.И. и др., Хим. прир. соед. 1978
(5) 566.
9. Chernaev G., Barkova T., Egorova V.J., Steroid. Biochem. 1978 (6) 1483.
10. Fanchenco N.D., Sturchak S.V., Shchedrina R.N., Acta Еndocrinol. 1979 90 167.
11. Головина Л.А., Саидходжаев А.И., Хим. прир. соед. 1981 (3) 318.
12. Головина Л.А., Саидходжаев А.И., Абдуллаев Н.Д. и др., Хим. прир. соед.
1983 (3) 296.
13. Головина Л.А., Саидходжаев А.И., Маликов В.М., Мелибаев С., Хим. прир.
соед. 1982 (6) 787.
14. Головина Л.А., Саидходжаев А.И., Маликов В.М., Хим. прир. соед. 1983
(3) 301.
15. Кушмурадов А.Ю., Саидходжаев А.И., Кадыров А.Ш., Хим. прир. соед. 1981
(3) 400 и 523.
16. Кушмурадов А.Ю., Махмудов М.К., Саидходжаев А.И. и др., Хим. прир. соед.
1990 (1) 42.
17. Саидходжаев А.И., Хим. прир. соед. 1978 (1) 70.
18. Кадыров А.Ш., Саидходжаев А.И., Никонов Г.К., Рахманкулов У., Хим. прир.
соед. 1977 (2) 284.
19. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К., Хим. прир. соед. 1972 (4) 559.
20. Хасанов Т.Х., Саидходжаев А.И., Никонов Г.К., Хим. прир. соед. 1974 (4) 528.
21. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К., Хим. прир. соед. 1976 (1) 105.
22. Саидходжаев А.И., Никонов Г.К., Хим. прир. соед. 1973 (1) 28.
23. Сагитдинова Г.В., Саидходжаев А.И., Хим. прир. соед. 1977 (6) 790.
24. Головина Л.А., Саидходжаев А.И., Хим. прир. соед. 1977 (6) 796.
25. Сагитдинова Г.В., Саидходжаев А.И., Маликов В.М., Хим. прир. соед. 1979
(6) 864.
26. Кадыров А.Ш., Никонов Г.К., Хим. прир. соед. 1972 (1) 59.
27. Саидходжаев А.И., Абдуллаев Н.Д., Хасанов Т.Х. и др., Хим. прир. соед.
1977 (4) 519.
28. Юдаев Н.А., Биохимия гормонов и гормональной регуляции, М.: Мир,
1976, с. 145.



Устные доклады
356
1,3-Dithiolo[4,5-d]pyrimidines: Synthesis and properties
Neilands O.
Riga Technical University, Department of Chemistry
14/24 Azenes str., Riga, LV-1048 Latvia
e-mail: neilands@ktf.rtu.lv


Introduction

A novel heterocyclic system, 1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine 1, has been prepared and
characterized. We aimed at synthesizing the derivatives of uracil-fused 1,3-dithiol-
2-selones and their use in preparation of strongly electron-donating tetrathiafulvalenes
bearing an uracil function. We proposed that uracil-fused tetrathiafulvalenes will be
capable of forming strong intermolecular complementary hydrogen bonds like nucleic
acid. In this paper, we will overview the synthesis and properties of dioxo- and amino-
oxo-1,3-dithiolo[3,4-d]pyrimidines as well as of dioxo- and aminooxopyrimido-fused
tetrathiafulvalenes.


Synthesis of 5,7-dioxo(4H,6H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-diethylimmonium
salts 3

We synthesized uracil-fused 1,3-dithioles [1–3] from the derivatives of barbituric acid.
Reaction of 2-diethylaminothiocarbonylthiobarbituric acid 2 with conc. sulfuric acid (at
60°C) was found to yield target heterocyclic system 3. Upon dilution with conc. HCl and
acetone, chloride 3 precipitated as colorless crystals (Scheme 1).

Scheme 1

O
O
R' Et
1. H2SO4, 60°C
S N Et
S
S 2. H2O, HX HN
N HN Et
N+
X
S S
S Et
N
O
N
O O
R N ?
H
H X
3
2
1 X = HSO4, ClO4, Cl



5-Amino-7-oxo(6H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-diethylimmonium salts

Isocytosine-fused 1,3-dithiole system [4] was synthesized from 5-diethylaminothio-
carbonylthio-2-amino(1H,5H)pyrimidine-3,6-dione 4. Cyclisation was performed in conc.
sulfuric acid. Upon dilution with aqueous perchlorate, compound 5 was precipitated (in
neutral solution) with sodium perchlorate. Solubility of this colorless salt in water is
lower than that of salts 3. Salt 5 is well soluble (as a weak base) in dilute acids (Scheme 2).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 357
Scheme 2

O
O Et
S N Et
S
1. H2SO4, 60°C HN
HN Et
?
N+
+
S 2. H2O, Na2CO3,
S Et
N
H2N
N
H2N O
ClO4?
NaClO4
H
5
4



7-Amino-5-oxo(4H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-diethylimmonium salts

Cytosine-fused 1,3-dithiole system [5] was synthesized from derivatives of 6-amino-
uracil, viz. from 5-diethylaminothiocarbonylthio-6-acetylaminouracil 6. Cyclization was
performed in conc. sulfuric acid. Upon dilution and neutralization, we precipitated
perchlorate 7 with sodium perchlorate. But cyclization of non-acetylated 6-aminouracil
derivative gave salts 3 rather than the desired salt (Scheme 3).

Scheme 3

Ac
HN
O Et
S N Et
S
1. H2SO4, 60°C N
HN Et
N+
S 2. H2O, Na2CO3,
S Et
NH N
O
N
O ?
NaClO4 H
H X
Ac
7
6



1,3-Dithiolo[4,5-d]pyrimidine system from 1,3-dithiol derivatives

Reaction of 1,3-dithiol-2-one-4,5-dicarboxamide 8 with strong oxidant, [hydroxyl(tosyl-
oxy)iodo]benzene, followed by the Hoffmann rearrangement yielded colorless 5,7-dioxo-
(4H,6H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidin-2-one 9 [6] (Scheme 4).

Scheme 4

O O
S S
H2N HN
PhI(OH)OTs
O O
DMF
H2N S S
N
O
H
O
9
8



Устные доклады
358
Reaction of the salts of compound 3 with nucleophiles

Just as NH acids (pKa 3.3, in water) [2], compounds 3 are capable (in the presence of
base) of intramolecular salt formation giving betaine 10. Colorless betaine is water-
soluble. Salts of 3 react with strong nucleophiles (sulfides and selenides) in aqueous
solutions to yield (via disclosure of the dithiol ring) unusual derivatives of 4-thiobar-
bituric acid 11. These compounds are unstable, and undergo cyclization under the action
of strong acids yielding yellow 5,7-dioxo(4H,6H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-thione
(12, X = S) and red selone 12 (X = Se) [1, 3] (Scheme 5). This selone is an important
starting material for further syntheses.
Scheme 5

O
O
? Et
Et S
S HN
HN HO
N+
N+ ?
S
S Et
Et N
N O
O ?
H X
3 10

1. Na2X, H2O
2. HCl

O
O Et
S N S
HN
HN Et HCl
X
X DMF S
SH O N
N
O 60?70°C H
H
11 12
X = S, Se

We observed an unusual condensation of salts of 3 (or betaine 10) with ?-dicarbo-
nyls 13 (in the presence of base in DMF at 90°C) yielding yellow 5,7-dioxo(4H,6H)-1,3-
dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-ylidene diethylmalonate 14a, isopropylidene malonate 14b,
dimedone 14c, and indan-1,3-dione 14d (Scheme 6). These compounds are NH acids
and are capable of salt formation [7].
Scheme 6

O O
O O
Et R
R
S S
HN HN
base
+
N+
S S
Et R R
N
O N
O
?
H H
X O O
3 13 14

(d)
R = OEt (a); R+R = OCMe2O (b), CH2CMe2CH2 (c),



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 359
Synthesis and properties of 5,7-dihloro-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-thione and
selone (15) [8]

Reaction of thione or selone 12 (POCl3, 90–120°C, in the presence of N,N-diethyl-
aniline) results in dihloroproducts 15a, b (Scheme 7). Deep yellow thione 15a and deep
red-brown selone 15b are important starting materials for further syntheses. Selone 15b
readily reacts with N-methylaniline (or thiourea) to afford 7-methylphenylamino-5-
chloro-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-selone 16 or chloride of 7-isothiuronio-5-chloro-
1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-selone 17 (Scheme 8).

Scheme 7

Cl
O
S
S POCl3 N
HN
X
X
PhNEt2
S
S Cl N
O N
H
15
12 X = S (a), Se (b)


Scheme 8

Ph
N
S
N
PhNHMe
Se
S
Cl N
Cl 16
S
N
Se NH2 ?
Cl
S +
Cl N
NH2
S
S
15b
S
H 2N NH2 N
Se
S
Cl N
17



Cyclization of N-methyl-5-diethylaminothiocarbonylthiobarbituric acid [9]

Aming at synthesizing N-methylsubstituted selone 12, we found out that cyclization of
N-methylbarbituric acid derivative 18 yielded a mixture of 4-methyl- and 6-methyl-
substituted salts 19, 20. Transformation of these products into selones gave a mixture of
4-methyl- and 6-methylsubstituted selones 21, 22 (Scheme 9). The isomers were separa-
ted chromatographically. 4-Methylselone 22 was a major product.

Устные доклады
360
Scheme 9

Et
S N
Et
O O O
S Et Et
S S
1. H2SO4, 60°C
N N HN
+
N+ N+
2. H2O, HClO4
S S
Et Et
N
N O N
O O
O ? ?
H
H ClO4 ClO4
18 19 20

Na2Se


O O
S S
N HN
+
Se Se
S S
N
O N
O
H
21 22


Transformations of 5,7-dioxo(4H,6H)-1,3-dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-one (9) [6]

Dithiolone 9 containing polarized S–CO bonds can readily react with strong bases.
Reaction of compound 9 with sodium methoxide resulted in dimercaptide methylation of
which gave 5,6-di(methylthio)uracil 23. Reaction of dimercaptide with nickel salt and
tetrabutylammonium chloride resulted in interesting deep colored dithiolene complex 24
(Scheme 10).

Scheme 10

? 4Na+
O
O O
?
SMe
S
S HN
HN N MeI
MeONa
O
+
? ?
S H N
O SMe
N
O O N S
H
H
9 23
?
1. NiCl2
O
H
2. Bu4NCl
O
N
SS +
HN Bu4N
Ni
NH
SS
N
O
H
O
24


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 361
Synthesis of isocytosine-fused 1,3-dithiol-2-thione and 2-selone [4]

Diethylimmonium perhlorate 5 easily reacts with sodium sulfide (or sodium selenide) in
water to yield 2-amino-5-diethylaminothio(seleno)carbonylthio-6-mercapto(3H)pyrimidin-
4-one 25. This unusual compound is unstable and undergoes cyclisization under the
action of strong acids (in DMF or acetic acid) yielding yellow 5-amino-7-oxo(6H)-1,3-
dithiolo[4,5-d]pyrimidine-2-thione (26, X = S) or red selone (26, X = Se) (Scheme 11).
This selone is a valuable starting material for further syntheses.

Scheme 11

Et
X N
Et
O O
O
S
Et S
S Na2X HN HN
HN HCl
X
N+
HCl DMF S
S Et N
H2N SH N
N H2N
H 2N
ClO4? 26
5 25 X = S, Se




Synthesis of dioxo- and aminooxopyrimidotetrathiafulvalenes

We have performed the cross coupling of two 1,3-dithiol-2-selones (12 and 27) aiming at
preparation of tetrathiafulvalene (TTF) system fused with uracil or isocytosine. A best
coupling agent was found to triphenylphosphine. Starting selone has been trimethyl-
silylated due to its poor solubility in benzene to give disubstituted 4,6-dioxo(3H,5H)py-
rimido-TTFs 28a–d [10–13]. As NH acids, TTFs 28 are capable of salt formation.
Tetrabutylammonium salts 29 are being used for purification of poor-soluble TTF 31.
Oxidation of salts 29 with iodine leads to insoluble deep green betaine cation radicals 30
[13, 14] (Scheme 12). The structure of TTFs 28 was confirmed by XRD [12] and mass
spectra [15]. These compounds were used to synthesize oligoribonucleotides [16, 17]
and H-bonded complexes [18]. Betaines 30a, d exhibit unusually high electroconduc-
tivity in pellets [13, 19].

Scheme 12

R S
OSiMe3 O
Se
R
S S
S S 27
R HN
N
i
12 Se
1. Ph3P
S
S
S
Me3SiO O N
N R
2. EtOH
H
28a?d
i: BTSA, benzene, reflux




Устные доклады
362
O
R
+?
S S
Bu4N OH HN
28 ?
S
S
AcOH O N R
+
Bu4N 29a?d
NH2NH2
I2
Bu4NOH
O
R
S
S ·
HN
? +
S
S
N
O R
30a,d
R = Me (a), SMe (b); R+R = SCH2CH2S (c), OCH2CH2O (d)

Cross coupling of selone 26 with disubstituted 1,3-dithiol-2-selones resulted in
disubstituted 4-amino-6-oxo(5H)pyrimidoTTFs 31a, b. Low-soluble selones were purified
upon oxidation with insoluble betaine cation radicals 32a, b followed by reduction [19, 20]
(Scheme 13). Betaines possess unusually high electroconductivity (single-component
organic conductors [13, 19]). The chemical and electrophysical properties of dioxo- and
aminooxopyrimidoTTFs have been reviewed in [21, 22].

Scheme 13

O O
R
S S S
N N
1. Silylation
Se
2. 27a, b, Ph3P
S
S S
N
H2 N H2 N N R
H H
31
26
DMF, NH2NH2·OH
Et3N, I2
O
R
S
S ·
N
? +
S
S
N
H2N R
R = Me (a); R+R = OCH2CH2O (b)
32


References

1. Tilika V.Zh., Khodorkovskii V.Yu., Neiland O.Ya., USSR Inventor's Certificate
1 738 810.
2. Neiland O.Ya., Zagorskaya N.N., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1992 (3) 416.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 363
3. Neiland O.Ya., Khodorkovskii V.Yu., Tilika V.Zh., Khim. Geterotsikl. Soedin.
1992 (12) 1667.
4. Neiland O.Ya., Adamsone B.Ya., Raiskuma I.K., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1992
(8) 1117.
5. Neilands O., unpublished results.
6. Neiland O.Ya., Valters R.A., Pukitis G.G., Tilika V.Zh., Edzina A.S.,
Khim. Geterotsikl. Soedin. 1992 (9) 1270.
7. Neilands O., unpublished results.
8. Neiland O.Ya., Valters R.A., Beljakov S.V., Khim. Geterotsikl. Soedin. 2002 (1) 87.
9. Neiland O.Ya., Adamsone B.Ya., Dureja R.Ya., Gudele I.Ya., Zagorskaya N.N.,
Khim. Geterotsikl. Soedin. 1993 (11) 1526.
10. Neiland O.Ya., Tilika V.Zh., Edzina A.S., Khim. Geterotsikl. Soedin.1992 (8) 1122.
11. Neiland O.Ya., Tilika V.Zh., Edzina A.S., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1994 (9) 1285.
12. Neilands O., Belyakov S., Tilika V., Edzina A., Chemical Commun. 1995 (3) 325.
13. Balodis K., Khasanov S., Chong C., Maesato M., Yamochi H., Saito G., Neilands O.,
Synthetic Metals, 2003 (in press).
14. Neiland O.Ya., Tilika V.Zh., Supe A.A., Edzhinya A.S., Khim. Geterotsikl. Soedin.
1996 (1) 123.
15. Garin J., Orduna J., Neilands O., Tilika V., Rapid Communications in Mass
Spectrometry 1996 10 16.
16. Neilands O., Liepinsh V., Chimia 1997 (7) 392.
17. Neilands O., Liepinsh V., Turovska B., Organic Letters 1999 1 (13) 2065.
18. Goldenberg L.M., Neilands O., J. Electroanalyt. Chem. 1999 463 212.
19. Neilands O., Tilika V., Sudmale I., Grigorjeva I., Edzina A., Fonavs E.,
Muzikante I., Advanced Materials for Optics and Electronics, 1997 7 39.
20. Neilands O., Tilika V., Celmina Z., Edzina A., Phosphorus Sulfur Silicon Relat.
Elem. 1994 95/96 511.
21. Neilands O., Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2001 355 331.
22. Neilands O., NATO Science Series II- Mathematics, Physics and Chemistry
“Molecular Low Dimensional and Nanostructured Materials for Advanced
Applications”, Amsterdam: Kluwer, 2002, p. 181.




Устные доклады
364
Синтез и химические свойства оксазолидин-4,5-дионов
Некрасов Д.Д.
Пермский госуниверситет
614600, Пермь, ул. Букирева, 15

Оксазолидин-4,5-дионы активно изучаются с конца 50-х годов прошлого века.
Наличие в структуре этих соединений двух гетероатомов в значительной степени
отличает их химические свойства от свойств других гетероаналогов (тетрагидро-
фуран-2,3-дионов, пирролидин-2,3-дионов).
Преобладающее количество методов синтеза оксазолидин-4,5-дионов 1 и 2
основано на реакции оксалилхлорида с различными амидами или имидами в при-
сутствии акцепторов хлористого водорода. Значительно реже для синтеза оксазо-
лидиндионов используются мочевины и основания Шиффа. Конденсированные
оксазолидин-4,5-дионы 3 и 4 получают взаимодействием фенилэтиламидов с окса-
лилхлоридом или орто-аминотиопроизводных пиридина с эфирами ?-галоген-
?,?-дикетокислот, соответственно.

R''' O
R
X
R'
R R' N
R O
O
N
O
N R' N R'' N
O O R O
S O
R''
R''
O O
O O
R' 3
1 2 4

Наиболее характерными для оксазолидин-4,5-дионов являются реакции де-
циклизации, рециклизации и деструкции оксазолидинового цикла. Некоторые
2-метиленоксазолидин-4,5-дионы 2 могут использоваться в синтезе замещенных
ацетилизоцианатов, а конденсированные оксазолидиндионы 3 в синтезе дегидро-
изохинолинов. Приводятся литературные данные об использовании замещенных
оксазолидиндионов в синтезе биологически активных соединений.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 01-03-32641).

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 396.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 365
Превращения производных кумарина как метод
построения новых гетероциклических систем
Никитченко В.М.1, Горобец Н.Ю.1, Борисов А.В.1, Коваленко С.Н.2,
Силин А.В.2, Чуев В.П.3
1
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
61077, Украина, Харьков, пл. Свободы, 4
2
Национальный фармацевтический университет Украины
61002, Харьков, ул. Пушкинская, 53
3
ЗАО "ВладМиВа"
308011, Белгород, ул. Садовая, 118


В продолжение нашей предыдущей работы [1] мы изучили несколько новых
превращений кумаринового и 2-иминокумаринового цикла в другие гетероцикли-
ческие системы.
Особый интерес для построения новых гетероциклических систем представ-
ляют некоторые реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения в
иминокумаринах 1, такие как, например, описанный в литературе [2] способ полу-
чения хромено[2,3-c]пиразол-3(2H)-она 2a (схема 1).

Схема 1

O O
Ar
N +?
H3NOH Cl
N
H N R'
R R
EtOH N
O
NH
O
1 2a R' = H

Однако данный метод не позволяет получать N-замещенные продукты. Нами
был предложен простой способ получения N-замещенных хроменопиразолонов 2b
с использованием внутримолекулярного нуклеофильного замещения другого типа
(схема 2). В этом случае реакция протекает через образование N-замещенных
2-иминокумаринов 3, которые под действием уксусного ангидрида циклизуются в
соединения 2 с выходами 60–80%.

Схема 2

O
O
R' AcOH NH2
NH2
+
R R
HN
NH2
O N
O NH
HN
R'
3


Устные доклады
366
O
Ac2O
N R'
R
ДМФА N
O
2b
R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R' = Alk, Ar

Мы установили, что реакция 2-имино-3-бензимидазолилкумаринов 4 с раз-
личными альдегидами, позволяет получать конденсированные пентаядерные тау-
томерные гетероциклы 5a, b c выходами 50–90% (схема 3).
Схема 3


N

N
R
O N R'
N 5a
O
N
+
H
R H
R'
O NH N
4
N
R
O N R'
5b
R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R' = Alk, Ar

Интересно отметить, что в случае реакции 2-имино-3-бензимидазолилкума-
ринов 4 с такими бинуклеофилами как о-фенилендиамин, о-аминофенол и о-ами-
нотиофенол взаимодействие проходит затрагивая не только иминогруппу, но и
бензопирановое кольцо кумарина с образованием 6-гетерил[1,3]бензимидазо-
[1,2-a]хинолинов 6 с выходами 40–60% (схема 4).
Схема 4

NH2
N N
XH

N N
H H
R
R
ДМФА
O NH N N


6
4
R = H, Hal, OAlk, NAlk2; X = O, S, NH


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 367
Расширяя данные исследования, мы изучили взаимодействие 3-замещенных
кумаринов с C-нуклеофилами, идущее по положению 4 кумаринового цикла.
При взаимодействии 3-ацетилкумаринов 7 с кетонами в присутствии ацетата
аммония из реакционной среды были выделены как пиридо[3,4-c]кумарины 8, так
и продукты самоконденсации 3-ацетилкумаринов – 4-метил-2-(2-оксо-2H-хромен-
3-ил)-5H-хромено[3,4-c]пиридин-5-оны 9 (схема 5).

Схема 5

O

R" R
R
R' O
O O N
AcOH,
7
O
AcONH4
+ +
R
N
O O
O
R' R
R"
O O
9
8
R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R', R" = Alk


В литературе имеются данные о взаимодействии этих же реагентов [3], но
приводящем к образованию мостиковых гетероциклических структур – метанобен-
зоксазацинов 10a, b (схема 6).

Схема 6

O

OH
O
R
O O
O
O
7
NH3
+ NH
R
R NH
AcONH4
O
O
O
10b
10a



Мы изучили эту реакцию и расширили ее возможности на примере взаимо-
действия 3-цинаммоилкумаринов 11, алифатических кетонов и первичных аминов.
Варьировались также условия проведения реакции. Во многих случаях удалось
добиться высоких выходов (60–90%) соединений 12a, b (схема 7).

Устные доклады
368
Схема 7

O
O
3
+ +
R R4NH2
R
2
1
R
O R
O
11


1 1
O
R OH
R

O O
2 2
R R
N R
R N
4 4
R R
O O
3 3
R R
12a 12b
R = H, Hal, OAlk, NAlk2; R1 = Ar; R2, R3, R4 = Alk



Данные ПМР спектроскопии указывают на то, что метанобензоксазоциноны в
растворах диметилсульфоксида находятся в основном в енольных формах (от 70%
до 100%). Продукты из реакционной среды выделяются в виде одного из несколь-
ких возможных диастереомеров.
Cостав и строение полученных соединений подтверждены данными элемент-
ного анализа, а также анализом их ИК, УФ, ПМР и масс-спектров.


Литература

1. Силин А.В., Никитченко В.М., Горобец Н.Ю. и др., в кн. Азотистые гетеро-
циклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.А., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-
Пресс, 2001, т. 1, с. 521.
2. O'Callahan C.N., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1980 1335.
3. O'Callahan C.N., McMurry T.B., J. Chem. Res. (M) 1989 2501.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 369
Синтез тиотиено[2,3-d]пиримидинов,
конденсированных с шестичленными гетероциклами
Оганисян А.Ш., Оганисян Арт.Ш., Норавян А.С.
Институт тонкой органической химии НАН Республики Армения
375014, Ереван, пр. Азатутяна, 26


1. Синтез 2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов

Один из классических методов синтеза производных тиено[2,3-d]пиримидинов
основывается на использовании 2-амино-3-этоксикарбонилтиофенов 2, получае-
мых взаимодействием 2,2-диметилтетрагидропиран(тиопиран)-4-онов 1 [1] и 1,2,2-
триметилпиперидон-4-она [2] с этиловым эфиром циануксусной кислоты и серой [3]
(схема 1).
Схема 1

O
OEt
O
O
+ + S NH2
NC
X
OEt S
X
2
1
X = O, S, NMe

Взаимиодействием тиофенов 2 (Х = O, S) с изотиоцианатами RN=C=S мы
получили соответствующие 2-N-тиоуреидопроизводные 3 (схема 2).

Схема 2
O
O
OEt
OEt

H
RCNS
N
NH2 R
X
X S
S N
H
S
3
2

X = NMe
O
O
R
R
N
N KOH
X
X
S N SK
S N S
H 4
5
R = Ar, Alk; X = O, S, NMe

Устные доклады
370
Наличие электроноакцепторных заместителей в радикале R повышает выход
конечных продуктов. При обработке тиоуреидов 3 водно-спиртовым раствором
гидроксида калия происходит внутримолекулярная циклизация с образованием
калиевых солей 4-оксо-2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов 4, из которых при подкис-
лении соляной кислотой выделяются искомые 2-тиотиенопиримидины 5.
Однако при кипячении тиофена 2 (X = N-CH3) с метил- и этилизотиоциа-
натами в бутаноле были получены не ожидаемые тиоуреидопроизводные 3, а три-
циклические соединения 5. Роль основания в реакционной среде выполняет атом
азота пиперидинового кольца, что подтверждается взаимодействием тиофенов 2
(X = O, S) с метил- и этилизотиоцианатами в присутствии триэтиламина, также
приводящем к соединениям 5. Отметим, что в тех же условиях (в присутствии
триэтиламина) при взаимодействии тиофенов 2 с другими изотиоцианатами (R = Ar,
Bn, Alk), благодаря пониженной нуклеофильности в них уреидного атома азота,
образуются лишь тиоуреидопроизводные 3.
Для синтеза 3-амино-2-тиотиено[2,3-d]пиримидинов 9 были получены гидра-
зиды 2-амино-3-карбоновых кислот 8 (схема 3). Поскольку известно, что эфиры 2
не подвергаются гидразинолизу, такие гидразиды удалось получить через соли
карбоновых кислот 6 и тиенооксазины 7. Конденсация гидразидов 8 с ксанто-
генатом калия привела к N-аминотиенопиримидинам 9 [4].

Схема 3

O
O
O
ONa
OEt

O
NH2
NH2
X
X
X S
S S N O
H
2 6 7

NH2
O
O
N
H NH2
N
NH2
X
X S S N S
H
9
8
X = O, S, NMe



2. Синтез 4-тиотиено[2,3-d]пиримидинов

Для ввода тиогруппы в положение 4 пиримидинового кольца были испробованы
несколько путей синтеза, которые обеспечивали хорошие выходы конечных про-
дуктов. В первом из них исходными веществами служили 4-оксотиенопирими-
дины 10, получаемые ацилированием аминотиофенов 2 с последующей цикли-
зацией ацильных производных метанольным раствором аммиака. Некоторые
4-оксотиенопиримидины 10 были получены так же по реакции Ниментовского.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 371
Оксопиримидины 10 под действием P2S5 (cхема 4) были превращены в заме-
щенные 4-тиопирано(пирано)[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидины 11. Однако, попытки
синтезировать по этому методу соединения 11c не увенчались успехом.


Схема 4


S

NH
X
X = O, S
O S N R
11a, b
NH
X
S N R S
NH2
10
N
N
S N
X = NMe R
11c
R = H, Alk, Ar



Второй использованный нами метод позволил получить целевые 4-тиотиено-
пиримидины 11 независимо от природы гетероатома – X. Для этого взаимодейст-
вием оксопиримидинов 10 с хлорокисью фосфора были синтезированы 4-хлор-
пиримидины 12, которые далее были превращены в соответствующие 4-тиотиено-
пиримидины 11 (схема 5).


Схема 5


Cl S
O

N NH
NH
X X
X
S N S N
R R
S N R
12 11
10



Ацилированием аминоцианотиофенов 13 хлорангидридами кислот были полу-
чены ацилпроизводные 14, взаимодействие которых с сероводородом привело к
соединениям 11 (схема 6). Синтез последних был осуществлен также обработкой
цианоиминоэфира 15 спиртовым раствором гидросульфида натрия, однако в этом
случае выход конечных продуктов оказался ниже, чем в выше описанных методах.

Устные доклады
372
Схема 6

N
N


H
N
NH2
X
X S
S R"
13 O
14


N
S

NH
N
X X
S OEt S N R
R'
11
15
Х = O, S, NMe;
R, R', R" = Alk, Ar



3. Синтез 2,4-дитиотиено[2,3-d]пиримидинов

Описанные в литературе методы синтеза таких 2,4-дитиопроизводных немного-
численны [5, 6]. Один из них основан на изомеризации тиено[3,2-е]-1,3-тиазинов,
который и был использован нами. Конденсацией тиофенов 13 с сероуглеродом
получены соответствующие тиенотиазины 16 (схема 7). При кипячении последних
в водном растворе щелочи в результате перегруппировки Димрота из реакционной
среды нами были выделены искомые 2,4-дитиотиено[2,3-d]пиримидины 17.

Схема 7

N
NH

S
NH2
X
X S S N S
H
16
13


S

NH
X
S N S
H
17
Х = O, S, NMe


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 373
Соединения 17 были получены также взаимодействием 2-аминоцианотио-
фена 13 с ксантогенатом калия. Следует отметить, что, несмотря на одностадий-
ность этой реакции, выход целевых продуктов значительно ниже.


<<

стр. 15
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>