<<

стр. 16
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

Литература

1. Назаров И.Н., Торгов И.В., Терехова Л.Н., Изв. АН СССР, ОХН 1943 (1) 50.
2. Назаров И.Н., Макин С.М., ЖОХ 1957 (27) 94.
3. Норавян А.С., Мкртчян А.П., Джагацпанян И.А., Хим.-фарм. журн. 1977
(8) 20.
4. Оганисян А.Ш., Григорян Г.О., Аветисян Г.М., Норавян А.С., Арм. хим. журн.
1985 38 (11) 725.
5. Robba M., Lekomte J.M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1975 (3–4) 587.
6. Kabbe H.J., Synthesis 1972 (5) 268.




Устные доклады
374
Синтез и некоторые превращения тиофенов Гевальда
Павлов П.Т.1, Шкляев Ю.В.2
1
Пермский государственный университет им. А.М. Горького
614990, Пермь, ул. Генкеля, 4
2
Институт технической химии Уральского отделения РАН
614990, Пермь, ул. Ленина, 13а


Тиофены Гевальда (ТГ) [1–5] – 2-амино-3-R-4-R'-5-R''-тиофены (R ? электронно-
акцепторная группа) получили широкое распространение как удобные "строитель-
ные блоки" для синтеза конденсированных гетероциклов. Основные способы их
получения заключаются или в трехкомпонентном синтезе из ?-метиленкетонов,
нитрилов и серы, или в предварительной конденсации кетона с R-ацетонитрилами,
выделении метилиденового производного и последующего взаимодействия с серой.
Ранее не описанные ТГ 1 и 2 были получены нами по обоим путям, однако
выделение продукта при трехкомпонентном синтезе представляет значительные
трудности.
Ph
Ph
Et Ph
O O

S S
OEt OEt
NH2 NH2
1 2

Поскольку введение атома галогена в молекулу биологически активного
соединения обычно значительно сказывается на величине, а иногда и на характере
проявляемой активности, мы поставили задачу получить 2-бромпроизводные неко-
торых ТГ. Наиболее распространенным методом восстановительного дезаминиро-
вания арил- и гетариламинов является их диазотирование с последующим восста-
новлением спиртами [6, 7]. Мы превратили ТГ 3 в диазосоединение 4 (схема 1). Из
испытанных нами этилового, пропилового и изопропилового спиртов наиболее
подходящим для восстановления 4 оказался этанол, причем выход соединения 5
достигал 50%. Еще более удобным оказалось удаление диазогруппы под дейст-
вием Н3РО2, получаемой in situ. В этом случае выход 5 достигал 65%.

Схема 1

O O
O
OEt OEt
OEt
HPO2
HNO2
H
H N2
H NH2
S S
S
4 5 (65%)
3


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 375
Этим методом с выходами 50–65% была получена серия замещенных 2-Н-3-
карбэтокситиофенов, содержащих в положениях 4 и 5 алкильные, фенильные и
бензильные заместители. Бромирование дезаминированных ТГ проводили в CCl4,
CHCl3 или диоксане. Установлено, что в CCl4 и CHCl3 в случае соединения 5 кроме
бромирования во второе положение наблюдается до 40% замещения по тетрамети-
леновому звену. Они после стандартной обработки превращаются в непредельные
соединения с неопределенным положением двойной связи, но преимущественно
образуется структура, указанная на схеме 2.



Схема 2



O
O
OEt OEt
KOH
H H Br
S
S
Br
5




O
O
OEt
OEt

+ H Br
Br
S
S
2:3 6




Чистый тетраметилентиофен 6 получается только при проведении реакции в
диоксане при температуре ˜10–15°С. Другие алкилсодержащие дезаминированные
ТГ, в том числе этиловый эфир 2-этил-3-фенилтиенил-4-карбоновой кислоты, бро-
мируются без замещения в алифатическом радикале, или, во всяком случае, они не
выделяются из реакционной среды.
Бромированные и небромированные эфиры тиофенкарбоновых кислот легко
омыляются спиртовой щелочью с образованием кислот, которые обладают обыч-
ными для данных соединений свойствами. Хлорангидриды кислот 8 дают амиды с
аминами алифатического 9 и ароматического рядов 10, этерифицируются спир-
тами, дают азиды 11 при взаимодействии с NaN3 и вступают в реакции Фриделя–
Крафтса с образованием кетонов 12 (схема 3).


Устные доклады
376
Схема 3

O
NHAlk

X 9
S
O
NHAr

O
O 10
X
Cl
OH
S
O
X
X N3
S
S
8
7
11
X
S
OMe
O


12
X
X = H, Br S

Мы попытались осуществить внутримолекулярную циклизацию соединения 12
(Х = Br) взаимодействием его с Bu3SnH по методике [8]. Однако, вместо ожи-
даемого гетероцикла 13 был выделен только продукт восстановительного дегало-
генирования 14 (схема 4).

Схема 4

OMe
O


H
OMe
O
S
14
Bu3SnH
H Br O
толуол
S
т.кип.
12
H OMe
S
13

Аналогично протекает реакция и для анилида 15 (R = Br) (схема 5). Вероятно,
для получения продуктов 16 необходимо применять реакцию Пшорра.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 377
Схема 5
O
N
O
N H
S
Bu3SnH
O
H Br
толуол
S N
т.кип.
H
15
S
16

Соединение 5 мы перевели в 3-изоцианат 19 стандартной последователь-
ностью реакций (схема 6).
Схема 6
O
O
N3
NHNH2 NCO

H H
5 H
S
S
S
18
17 19

Изоцианат 19 обладает обычными для подобных соединений свойствами
(схема 7).
Схема 7
O
O
O
H
H
H
N
N
N
NN
OEt
HH
H
H H
S
S
S 23
22
O
O
H
H
NCO N
N
NHNH2
N
H
H
H H
S S
S
19 24
21
O
O
H
H
N
N
S Ph
N Et
Et H
H
S
S
20 25


Устные доклады
378
Интересно протекает реакция изоцианата 19 с дигидроизохинолином 26: про-
дукт монокарбамоилирования 28 можно получить только при проведении реакции
в кипящем ксилоле. При комнатной температуре образуется только продукт дикар-
бамоилирования 27, как это отмечалось в [8] (схема 8).

Схема 8

NCO

+ 2 H
NH
N S
H H H
H
N N

O O
S S
27
26 19

130°C
2
NH
26
H H
N

O S
28

Разумеется, при использовании 2,3,3-триметил-1-метилиден-1,2,3,4-тетрагид-
роизохинолина 29 образование продуктов моно- 30 или ди- 31 карбамоилирования
зависит только от соотношения реагентов (схема 9).
Схема 9

1 экв.
N
NCO H H
N
+ H O S
N 30
S

19
29
2 экв.
N
H H
N
2
O S
31



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 379
Ряд полученных хлорангидридов кислот 8, 33, 34 был использован для моди-
фикации арилгидразидов диарилгликолевых кислот 32, которые обладают широ-
ким спектром биологической активности [9] (схема 10).



Схема 10



O
S
S
Cl
H Ar
33 OH
N
O N
Ar
Ph O
35

O
H
S
N S
Cl
Ph NH
H Ar
34 OH
Ar
N
O O N
Ar
OH
Ar Ph O
32 36


S
H

H Ar
8 OH
N
O N
Ar
Ph O
37




Полученные ацилгидразиды диарилгликолевых кислот 35–37 были испытаны
на противовоспалительную и анальгетическую активности, причем оказалось, что
введение остатков кислот 33 и 34 практически не сказывается на проявлении
указанных видов активности, тогда как ацилирование 32 соединением 8 приводит
к торможению воспаления на 70% через 4 ч (амидопирин – 10.5%) и увеличению
времени оборонительного рефлекса до 30 с на пике действия (амидопирин – 14 с).


Устные доклады
380
Литература

1. Гевальд К., ХГС 1976 (10) 1299.
2. Sabnis R.W., Sulfur Reports 1994 16 1.
3. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П. и др., в кн. Внутримолекулярное
взаимодействие нитрильной и С-Н-, О-Н- и S-H-групп, Киев: Наукова думка,
1985, с. 200.
4. Sibor J., Pazdera P., Moleсules 1996 1 157.
5. Хрипак С.М., Добош А.А., Смаланка И.В., Микитчин А.С., ХГС 1973 (3) 326.
6. Шведов В.И., Рыжикова В.К., Гринев А.Н., ХГС 1997 (7) 972.
7. Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза, М.: Мир,
1978, с. 515.
8. Бороненкова Е.А., Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А. и др., Хим.-фарм. журн.
1994 (8) 18.
9. Колла В.Э., Бердинский И.С., Фармакология и химия производных гидразина,
Йошкар-Ола, 1976, с. 264.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 381
Синтез, превращения и некоторые нейротропные
свойства 2-фурилзамещенных конденсированных
тиено[2,3-в]пиридинов
Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Джагацпанян И.А.,
Арзанунц Э.М.
Институт тонкой органической химии НАН Армении
375014, Ереван, пр. Азатутян, 26



Ранее нами сообщалось о синтезе конденсированных тиено[2,3-в]пиридинов,
проявляющих нейротропные свойства [1]. Синтез проводился по реакции Торпа–
Циглера – взаимодействием конденсированных пиридинтионов с производными
хлоруксусной кислоты, имеющих в ?-положении электроноакцепторные группы
[1–4].
В настоящей работе осуществлено взаимодействие конденсированных пири-
динтионов 1а, b [5] с производными 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты 2
[6, 7] (схема 1). Образование тиофенового кольца протекает легко, как и в случае
производных хлоруксусной кислоты. Проведение реакции при 20°C позволило
выделить промежуточные тиоалкильные производные 4а, b, которые в присут-
ствии алкоголятов натрия также циклизуются в тиено[2,3-в]пиридины 3. Осуще-
ствлены некоторые превращения амино- и сложноэфирной групп тиено[2,3-в]пи-
ридинов 3. В результате получены соединения 5–7.
Изучение психотропного спектра синтезированных соединений проводилось
по общепринятым в психофармакологии методам [8]. Определялось влияние
веществ в комплексе экспериментальных методов: на поведение, тактильную
чувствительность, спонтанную двигательную активность мышей и крыс; на
снотворный эффект нембутала у крыс; на 5-окситриптофановый гиперкинез у
мышей; на токсичность фенамина у сгруппированных мышей; на эффекты
апоморфина у мышей (вскарабкивание на стенку). Для отдельных соединений
3a–c, 7 определяли также влияние соединений на фенаминовую стереотипию у
крыс. Вещества 3а, b, d и 7 испитывались на наличие противосудорожной актив-
ности у мышей по антогонизму с подкожным введением коразола (95 мг/кг) и
электрошока. Вещества вводились животным во взвеси с метилкарбоксицеллю-
лозой внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Контрольным группам вводился эмуль-
гатор.
Показано, что испытуемые соединения незначительно угнетают спонтанную
двигательную активность и не влияют на тактильную чувствительность крыс.
Соединение 6 оказывает слабое возбуждающее действие на поведение живот-
ных.
У соединений 3a, b и 7 обнаружены некоторые возбуждающие свойства.
Таким образом, изучение психотропного действия производных тиено[2,3-в]пи-
ридинов позволило обнаружить у них слабые нейротропные свойства.

Устные доклады
382
Схема 1


O
N
N
O R'
R'
O
R
R
S
S
R
R
+ O
X N
X NH

N
N
Cl
O
O
4a, b
2
1a, b



R"
RR
O
O O
X O
NH2 NH
O
O OMe
R'
S
S N N
N N
O
O
5a, b
3a-j




O O O O
NH2 NH2
O O
OH NH
NH2
S S
N N N N
O O
6 7




1a X = О, R = Me; 1b X = СН2, R = Н; 3а X = О, R = Me, R' = ОMe;
3b X = О, R = Me, R' = ОEt; 3c X = О, R = Me, R' = MeNН;
3d X = О, R = Me, R' = PhNН; 3e X = СН2, R = Н, R' = ОMe;
3f X = СН2, R = Н, R' = ОEt; 3j X = СН2, R = Н, R' = MeNН;
4a X = О, R = Me, R' = ОMe; 4b X = СН2, R = Н, R' = ОMe;
5a R" = Ph; 5b R" = 2-фурил



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 383
Литература

1. Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян А.С. и др., Xим.-фарм. журн. 1997
(10) 34.
2. Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Вартанян С.А. и др., Патент РФ 1 460 984;
Бюлл. изобрет. 1995 (29).
3. Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Норавян А.С., в кн. Азотистые гетеро-
циклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-
Пресс, 2001, т. 1, с. 527.
4. Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Арм. хим. журн. 2002 55 (4) 29.
5. Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян А.С. и др., Xим.-фарм. журн. 1993
(11) 29.
6. Мнджоян А.Л., Григорян М.Т., в сб. Синтезы гетероциклических соединений,
Изд. АН Арм. ССР, 1956, вып. 1, с. 36.
7. Пароникян Е.Г., Акопян Т.Р., Вартанян С.А., Алексанян Р.А., Арм. хим. журн.
1985 38 (11) 715.
8. Vogel H.G.,Vogel W.H., in Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological
Assays, Berlin: Springer, 1997, p. 204.




Устные доклады
384
Многоканальные флуоресцентные зонды на основе
3-гидроксифлавонов: дизайн, синтез и применение
Пивоваренко В.Г.
Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко
Химический факультет
01033, Украина, Киев, ул. Владимирская, 64

Введение

Флуоресцентная спектроскопия находит широкое применение в исследованиях
природы и состояния сложных субмолекулярных объектов, таких как мицеллы,
липосомы, биологические клетки и их компоненты [1]. По своим аналитическим
возможностям она во многом лидирует, позволяя регистрировать излучение
одного кванта в объеме менее 1 мкм3, а также фиксировать молекулярные явления
в фемтосекундной шкале времени. В исследованиях субмолекулярных объектов
часто используются вспомогательные инструменты – флуоресцентные зонды.
Флуоресцентный зонд – это молекула, способная при поглощении кванта света
оптического диапазона испускать новый квант света. Характеристики излучения
подобных молекулярных устройств (его интенсивность, положение и полуширина
полосы в спектре и пр.) всегда несут определенную информацию об объекте.
Задача исследователя состоит в адекватной интерпретации полученной инфор-
мации. Однако часто интерпретация информации представляется сложной задачей,
поскольку излучение молекулы зонда, как правило, отражает состояние сразу не-
скольких физических параметров микроокружения. Поэтому к химической архи-
тектуре зонда и его флуоресцентным свойствам существует ряд жестких требова-
ний. В частности, важным требованием (если не основным) является экстракция
информации об изучаемом параметре микроокружения. Эта задача решается путем
фильтрации информации, а также увеличения количества каналов ее получения.
Конструкция и свойства зонда зависят не только от параметров объекта, на
измерение которых он настроен, но и от типа прибора, в паре с которым он
работает. Наибольшее распространение получили флуоресцентные зонды для ста-
ционарной флуориметрии и флуоресцентной микроскопии. По принципу передачи
информации такие зонды следует поделить на три группы: флуоресцентные метки,
интенсометрические зонды и рациометрические зонды. Флуоресцентные метки
(рис. 1а) информируют только о местоположении объекта исследования, о его
количестве и/или о его геометрических размерах. В этой связи к ним предъявляют
лишь одно важное требование: они должны как можно ярче светиться при кон-
такте с объектом. Яркость свечения определяется высокими значениями моляр-
ного коэффициента поглощения и квантового выхода флуоресценции.
Принцип передачи информации интенсометрическими зондами (рис. 1b) сос-
тоит в изменении интенсивности флуоресценции. На этом принципе основана
работа большинства современных флуоресцентных зондов для измерения микро-
вязкости, рН, концентрации катионов (Ca2+, Mg2+, Na+, K+, NH4+, Zn2+, Fe3+), либо
анионов (Cl?, PO43?, AcO?), окислителей и множества других молекулярных ком-
понентов клетки более сложного строения [1].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 385
a b
Ifl
800



Ifl 800
600

600



400
400




200
200




0 0
450 500 550 600 650
450 500 550 600 650
Wavelength, nm Wavelength, nm


c

Ifl
60



50



40



30



20



10



0
450 500 550 600 650 700

Wavelength, nm

Рис. 1. Классификация флуоресцентных зондов: флуоресцентные метки (а), интенсомет-
рические зонды (b), рациометрические зонды (c)

Интенсометрические зонды представляют собой одноканальные устройства, в
строении которых предусмотрена настройка единственного канала на сбор и
передачу отобранной информации об объекте.
Главным недостатком интенсометрических зондов есть их неприменимость в
условиях, когда невозможно точно определить анализируемый объем объекта –
ситуация, часто встречаемая при работе с биоклетками. Кроме того, существует
ряд задач, которые в принципе невозможно решить при помощи одноканальных
зондов. В таких случаях применяют многоканальные зонды, примером которых
являются зонды рациометрические (рис. 1c). В спектре флуоресценции они имеют
две полосы, интенсивности которых изменяются при изменении отдельных пара-
метров микроокружения. Очевидно, что многоканальные зонды являются наибо-
лее совершенными устройствами. Они позволяют увеличить поток информации от
объекта и этим упростить ее интерпретацию. Однако в настоящее время сущест-
вуют лишь единичные примеры таких молекулярных устройств для флуоресцент-
ной спектроскопии. Основной причиной сложившейся ситуации являются законы
флуоресценции: подавляющее большинство химических соединений могут иметь
лишь одну полосу флуоресценции в спектре.

Устные доклады
386
3-Гидроксихромоны (3ГХ) и их производные – флавонолы (3-гидроксифла-
воны, 3ГФ) представляют уникальный пример двухполосной флуоресценции [2].
Всегда пребывая в кето-форме в основном состоянии (S0), при возбуждении, в
состоянии S1 они способны к таутомеризации – внутримолекулярному переносу
протона с гидроксигруппы на карбонил (рис. 2). Поскольку оба фототаутомера
3ГФ способны флуоресцировать, в спектре флавонолов часто наблюдаются две
полосы флуоресценции, положение и интенсивности которых изменяются в зави-
симости от параметров микроокружения [3–6].

?
O OH
?
OH O
+ +
Ph
O Ph
O
S1 T*
N*
N* S1 '
S1 "
T*
? h? ' ?h? ' ? h? '' ? h? ''
h? h?
T
S0 "
N S0 '
S0 +
OH
O
?
O
OH

Ph
Ph O
O
T
N
Рис. 2. Схема внутримолекулярного фотопереноса протона в 3-гидроксифлавонах и диа-
грамма энергетических уровней основного и возбужденного состояний молекулы 3ГФ

Однако, при всей своей уникальности, флавонолы как флуоресцентные краси-
тели обладают рядом недостатков: поглощением в ультрафиолетовой области
спектра, невысоким квантовым выходом флуоресценции и коэффициентом моляр-
ного поглощения. Закономерности влияния микроокружения на их параметры
флуоресценции не изучены. Поэтому первыми задачами в дизайне зондов на
основе флавонолов есть создание соединений с улучшенными спектральными
свойствами, а также выявление способов управления этими свойствами и анализ
закономерностей влияния микроокружения жидких сред на них.


Дизайн. Строение хромофорной части молекулы

Флавонолы представляют собой соединения несимметричного строения, спектры
поглощения которых можно с удовлетворительной точностью расcчитать мето-
дами квантовой механики. Флуоресцентные свойства соединения спрогнозировать
значительно сложнее, особенно в случае длинноволнового диапазона эмиссии. Здесь
известно лишь, что для повышения квантового выхода следует уменьшить коли-
чество степеней свободы молекулы [7]. Увеличение дипольного момента хромофора

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 387
молекулы путем установки электронодонорной группы также приводит к улучше-
нию ее флуоресцентных свойств [8]. Поэтому оптимальный путь усовершенство-
вания структуры флавонола – это установка донорной группы в пара-положение
2-арила, увеличение длины цепи сопряжения карбонил-донорная группа и уве-
личение степени конденсированности молекулы.
Руководствуясь такими соображениями, был осуществлен синтез группы
3-гидроксихромонов (рис. 3) и изучены их флуоресцентные свойства в протонных
и апротонных органических растворителях различной полярности [5, 9], а также в
микрогетерогенных системах: мицеллах и липосомах [4, 6, 10–11].



O
O
O
R O
OH N N RR
O
Ar = , ,
,
OO ,
Ar
O
g
c
a, b, d, f
1 e

N
OEt R
O O
O
O
, ,
,
l
h k
i
R = Me2N (a), Et2N (b, k), OH (d), N(CH2CO2H)2 (f, g)


O
OH R
R O
Ar = ,
Ar
O
a, b c
2 R = Me2N (a), Et2N (b, c)

Рис. 3. Структуры синтезированных 3-арил- и 3-гетарилхромонов


Сенсорные группы

Молекула 3ГФ изначально содержит два сенсора – отдельные группы атомов,
посредством которых передается влияние микроокружения на ее спектральные
параметры (рис. 4). Сенсор 1 представляет собой сопряженную цепь кратных свя-
зей, оканчивающуюся акцепторной группой (карбонилом) с одной стороны и
электронодонором (аминогруппой) – с другой. Будучи стерически блокиро-
ванными от специфических взаимодействий со средой, подобные конструкции
являются сенсорами общей полярности среды [12], работающими по принципу
смещения полосы в спектре.


Устные доклады
388
сенсор 1
O
O O
N
O
O
O O
H
сенсор 3
сенсор 2


Рис. 4. Сенсорная структура молекулы 3ГФ


В тоже время карбонил обычной молекулы 3ГФ имеет одну неподеленную
пару электронов, способную образовывать межмолекулярную водородную связь,
этим влияя как на положение полосы в спектре эмиссии, так и на соотношение
интенсивностей полос фототаутомеров. Стерическое блокирование карбонила
(структуры 2a–2c) – метод устранения влияния специфических взаимодействий со
средой на спектральные свойства зонда. Таким образом, 3-гидроксихромоны без
этой дополнительной модификации способны служить сенсорами полярности
жидких сред и одновременно отслеживать наличие водородных связей в них.
Кроме того, конструкция молекулы 3ГФ и методы получения этих соедине-
ний позволяют установить третий сенсор на место электронодонора – диалки-
ламиногруппы. При установке дополнительно хелатора катионов (структуры 1e–1g)
либо основной группы соединение превращается в индикатор ионов определенной
химической природы.


Учет липофильности молекулы

Все задачи для флуоресцентных зондов предусматривают их работу в среде с
определенными липофильными свойствами, будь то водный раствор, цитозоль,
либо клеточная мембрана. Поэтому при проектировании зонда следует всегда
учитывать данный параметр среды. В противном случае процессы ассоциации,
либо миграции зонда в близкие по липофильности фазы (для микрогетерогенных
сред) будут препятствовать решению поставленной задачи. Учет липофильности
удобно производить поэтапно. На первом этапе расчетным методом [13] подби-
раются заместители для достижения заданной липофильности молекулы зонда. На
втором этапе, после испытаний на реальном объекте, строение зонда корректи-
руется.

Синтез

Известно несколько путей синтеза флавонолов. Каждый из них дает заниженные
выходы продуктов при синтезе 3ГХ с электронодонорными заместителями в
составе молекулы. Условия наиболее общего метода [14] были усовершенство-


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 389
ваны [15], что позволило получить целевые соединения 1c, 1h–1l с удовлетвори-
тельными выходами и за исключительно короткое время.

O
OH O
O
OH O
OH
H2O2, 80°C
Ar
Ar H
EtOH
MeONa
O Ar
ДМФА
100°C



Флуоресцентные свойства

Интенсивности и позиции полос флуоресценции таутомерных форм N* и T*
флавонолов изменяются в зависимости от полярности, протонодонорности либо
вязкости их окружения (рис. 5) [3, 6, 16]. Т.е. флавонолы являются мультипара-
метрическими зондами, позволяющими одновременно регистрировать несколько
физических параметров окружения.



M
1,0
A
Fluorescence intensity




0,8
L37
0,6

L41
0,4

E
0,2

0,0

450 500 550 600 650
Wavelength, nm

Рис. 5. Нормализованные по ординате спектры флуоресценции 10 µM 4'-диметиламино-
3-гидроксифлавона 1a в жидких средах: A – ацетонитрил, E – этилацетат, M – метанол, L37
и L41 – суспензии липосом (DPPC, 1 ммоль/л) соответственно при 37 и 41°C. Длина волны
возбуждения – 400 нм


Проведенный анализ данных, полученных в наборе протонных и апротонных
растворителей, показал, что существует возможность разделения эффектов
полярности, образования водородных связей и микровязкости среды на спектры
флуоресценции 3ГФ. Разработан алгоритм анализа спектральных данных.
Применение созданных зондов при изучении физико-химических явлений в
мицеллах и липосомах показало их высокую эффективность [4, 6, 10, 11]. Краун-
флавонол 1е был предложен как индикатор, дающий разные спектральные эф-
фекты при связывании с ионами щелочно-земельных металлов [5]. Созданные

Устные доклады
390
соединения (1h–1l, 2a–2b и др.) имеют рекордные для данного класса значения
молярного коэффициента поглощения и квантового выхода флуоресценции [10, 15].
Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения
многоканальных флуоресцентных зондов на основе флавонолов в различных
областях науки и техники. Это позволило нам начать работы по созданию зондов с
увеличенным количеством каналов передачи информации на основе дифлавонолов
[17, 18].


Литература

1. Haugland R.P., Handbook of Fluorescent Probes and Research Products: Molecular
Probes, Eugen, 1998.
2. Sengupta P.K., Kasha M., Chem. Phys. Lett. 1979 68 382.
3. Swiney T.C., Kelley F.D., J. Chem. Phys. 1993 99 211.
4. Pivovarenko V.G., Tuganova A.V., Klymchenko A.S., Demchenko A.P., Cell. Mol.
Biol. Lett. 1997 2 355.
5. Roshal A.D., Grigorovich A.V., Doroshenko A.O., et al., J. Phys. Chem. 1998
102 5907.
6. Bondar O.P., Pivovarenko V.G., Rowe E.S., Biochem. Biophys. Acta 1998
1369 119.
7. Ищенко А.А., Строение и спектрально-люминесцентные свойства поли-
метиновых красителей, Киев: Наукова думка, 1994, с. 50.
8. Chou P.-T., Martinez M.L., Clements J.H., J. Phys. Chem. 1993 97 2618.
9. Klymchenko A.S., Ozturk T., Pivovarenko V.G., Demchenko A.P., Tetrahedron
Lett. 2001 42 7967.
10. Klymchenko A., Duportail G., Ozturk T., et al., Chem. Biol. 2002 9 1199.
11. Klymchenko A.S., Demchenko A.P., Langmuir 2002 18/15 5637.
12. Reichardt Ch., Chem. Rev. 1994 94 2319.
13. Rekker R.F., de Kort H.M., Eur. J. Med. Chem., Chem. Therap. 1979 14 479.
14. Smith M.A., Neumann R.M., Webb R.A., J. Heterocycl. Chem. 1968 5 425.
15. Klymchenko A.S., Ozturk T., Demchenko A.P., Tetrahedron Lett. 2002
43/39 7079.
16. Nemkovich N.A., Kruchenok J.V., Rubinov A.N., et al., J. Photochem. Photobiol. A:
Chem. 2001 139 53.
17. Falkovskaia E., Pivovarenko V.G., del Valle J.C., Chem. Phys. Lett. 2002 352 415.
18. Pivovarenko V.G., Jozwiak L., Blazejowski J., Eur. J. Org. Chem. 2002 3979.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 391
Пиримидиновая циклизация на основе
3-аминопроизводных тиофена и пиррола
Рындина C.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г.

Государственный Научный Центр по антибиотикам (ГНЦА)
117105, Москва, ул. Нагатинская, 3а


К числу наилучших препаративных методов получения конденсированных пири-
мидинов относятся те, в которых в качестве исходных веществ используются орто-
функционально замещенные аминопроизводные.


R"
N
R'
N
X
NH2
R"
R" CN Y
E
X E
R' E
X R'
N
X
N
X = S, NR;
R' Y
E = CN, COAr, CO2R и др.



Наиболее удобным методом получения производных 3-аминопиррола и тио-
фена является циклизация Торпа–Циглера. Целью настоящего доклада явилось
обобщение наших исследований по изучению различных методов построения пи-
римидинового кольца на основе полученных по этой реакции производных 3-ами-
нопирролов и тиофенов.

Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 437.




Устные доклады
392
Синтез кислородсодержащих гетероциклов
из терпеноидов на алюмосиликатных
катализаторах
Салахутдинов Н.Ф.
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова
Отдел химии природных и биологически активных соединений
630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 9



Одним из бурно развивающихся в последнее время методов воздействия на
реакционную способность химических соединений является использование
"организованной среды" при проведении реакций. Возможным методом создания
гетерогенной "организованной среды" является адсорбция субстрата и реагента на
поверхность или поры алюмосиликатного катализатора (цеолиты, глины). Этот
подход позволяет путем создания пространственных затруднений в определенных
частях молекулы или придания молекуле конформационной жесткости резко изме-
нить селективность процесса. Кроме того, адсорбция органических субстратов на
твердых катализаторах часто меняет активационные барьеры многих превраще-
ний, что в случае молекул с разнообразной реакционной способностью позволяет
направлять реакцию по ранее неизвестному, часто удивительному, пути.
Настоящая работа посвящена изучению влияния "организованной среды"
на реакции терпеноидов с карбонильными соединениями, в результате которых
в одну стадию получаются достаточно сложные кислородсодержащие гетеро-
циклы.
При взаимодействии типичного диена – мирцена 1 с типичным диенофилом –
кротоновым альдегидом 4a на глине асканит–бентонит вместо стандартного
аддукта реакции Дильса–Альдера образуется бициклический эфир 5 [1]. Необыч-
ность этого превращения заключается в том, что несмотря на наличие в молекуле
триена 1 сопряженных двойных связей, он реагирует несопряженными, а ?,?-нена-
сыщенный альдегид реагирует не по двойной связи, как обычно, а по карбониль-
ной группе. Анализ возможных механизмов этого превращения показал, что
промежуточной частицей должно быть соединение с п-ментановым остовом.
Действительно и дипентен 2, и терпинолен 3 вступают в реакцию с альдегидом 4a,
давая тот же бициклический эфир 5. Реакция носит общий характер – во взаимо-
действие с дипентеном вступают как алифатические, так и ароматические альде-
гиды с образованием соответствующих бициклических эфиров (схема 1).
Если взаимодействие дипентена 2 с п-оксибензальдегидом 4g приводит к эфи-
ру 11, то реакция с его о-окси-изомером – салициловым альдегидом не останавли-
вается на стадии образования бициклического эфира, а идет дальше, вовлекая в
реакцию гидроксильную группу, с образованием соединения с ксантеновым осто-
вом, сочлененным с тетрагидропирановым кольцом 12 [2] (схема 2).



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 393
Схема 1


O
1
H R
4a?g
O
2
R
5?11


3
R = CH=CHMe (4a, 5), CH=CH2 (4b, 6), Pr (4c, 7), C6F5 (4d, 8),
C(Me)=CH2 (4e, 9), Ph (4f, 10), p-HOC6H4 (4g, 11)

Схема 2

O
H
+
O O
HO
2 12

O
H
+
O O
HO
OH 14
13

При взаимодействии вальтерола 13 с салициловым альдегидом также обра-
зуется продукт с ксантеновым остовом, но сочлененным с тетрагидрофурановым
кольцом 14, что свидетельствует, видимо, о различных механизмах этих процессов
[3]. Хорошо согласуется с предложенным механизмом и образование соединений 15
и 16 при взаимодействии вальтерола 13 с бензальдегидом (схема 3).

Схема 3
O H


+ + O
O

HO
13 15 16



Устные доклады
394
Интересные результаты были получены при взаимодействии двух изомерных
по положению двойной связи гидроксиолефинов – 6-гидроксиметилизолимонена 17
и 6-гидроксиметиллимонена 18 с салициловым альдегидом (схема 4). Если из
первого образуется уже известное нам соединение 14 – ксантеновый остов, сочле-
ненный с тетрагидропирановым кольцом, то из второго образуется совершенно
иной продукт с [2,2,2]-бициклооктановым остовом 19.

Схема 4
OH



17
14
H
O

OH
OH



OH
18

O

19

Выше было показано, что при взаимодействии диенов (дипентен) с салицило-
вым альдегидом образуются соединения с ксантеновым остовом, сочлененным с
тетрагидропирановым кольцом, а при взаимодействии гидроксиолефинов (вальте-
рол) с этим же реагентом – соединения с ксантеновым остовом, но сочлененные с
тетрагидрофурановым кольцом. Но, оказывается, на путь превращения оказывает
влияние не только наличие или отсутствие гидроксильной группы, но и строение
остова субстрата. Так при взаимодействии гидроксиолефина с пинановым остовом –
транс-вербенола 20 с салициловым альдегидом образуется соединение 21 с тетра-
гидропирановым кольцом. Спирт 20 с кротоновым альдегидом 4a образует бицик-
лический эфир 22 [4] (схема 5).
Схема 5
HO
H
O
O

O
HO
21
O
O
H
20
22


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 395
Интересные соединения были получены при взаимодействии вальтерола 13 с
алифатическими альдегидами – акролеином, ?-метилакролеином, кротоновым аль-
дегидом [5] (23, 24 и 25, соответственно, схема 6).
Схема 6
H
O
O
H
O
OH
23
O
H
OH H
O
HO

H
24
O
13
O
H

O
25

Все предложенные схемы не исключают возможности того, что в подобные
превращения можно вовлечь и кетоны. Однако нам удалось обнаружить лишь не-
сколько реакций терпеноидов с ацетоном в результате которых были получены
кислородсодержащие гетероциклы. Так при взаимодействии вальтерола с ацето-
ном образуется бициклический эфир 26, а реакции камфена и фенхена с ацетоном
приводят к одному и тому же продукту 27 [6] (схема 7).
Схема 7
H
O
+ O

OH
13 26




O



O

27


Устные доклады
396
В заключение можно отметить, что в классической органической химии при-
меры взаимодействия двух таких реакционноспособных классов соединений как
олефины и карбонильные соединения обычно ограничиваются реакцией Принса и
еновым синтезом. Использование алюмосиликатных катализаторов в этом случае
приводит к серьезному расширению синтетических возможностей этих реагентов
(схема 8).

Схема 8

R
O
O
O
R
R
O
O O


O
R
R
OH
O
O +
O
O R'
R
O
O
R
OH

H
O
O
HO O
O
R



Литература

1. Волчо К.П., Татарова Л.Е., Корчагина Д.В. и др., ЖОХ 1993 29 2198.
2. Волчо К.П., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Бархаш В.А., ЖОХ 1996
32 470.
3. Волчо К.П., Корчагина Д.В., Гатилов Ю.В. и др., ЖОХ 1997 33 666.
4. Ильина И.В., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Бархаш В.А., ЖОХ 1999
35 491.
5. Ильина И.В., Волчо К.П., Корчагина Д.В. и др., ЖОХ 1999 35 699.
6. Фоменко В.В., Волчо К.П., Корчагина Д.В. и др., ЖОХ 2002 38 392.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 397
Новые замещенные производные конденсированных
пиримидинов
Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Норавян А.С.
Институт тонкой органической химии НАН Республики Армения
375014, Ереван, пр. Азатутяна, 26


Настоящая работа является целенаправленным продолжением наших работ в
области синтеза конденсированных пиримидинов [1–3]. Нами разработаны новые
методы получения ди- и тризамещенных конденсированных пиримидинов.
Первый метод основан на реакции аминоэфиров 1 с ортомуравьиным эфиром
(схема 1) с последующей циклизацией этоксиметилен производных 2 с гидразин-
гидратом.


Схема 1


OEt
RR RR
X
X N
NH2
O
O

S
S OEt
OEt N
R'
N
R'
1 2


RR
X N
N NH2

O
S
N
R'
3
X = O, R = Me, R' = Alk, Ar;
X = CH2, R = H, R' = Alk, Ar




С другой стороны, при кипячении аминокислот 4 с уксусным или пропио-
новым ангидридом образуются тиено[3,2-d]оксазины 5 (схема 2), при взаимодейст-
вии которых с гидразингидратом образуются тиенопиримидиноны 6.

Устные доклады
398
Схема 2

RR
RR RR
R" R"
X X
X N
NH2 N
N NH2
O
O

O O
S S
S OH N
R' N
R'
N
R'
5
4 6
R" = Me, Et

Аминогруппа в соединениях 1 достаточно инертна, не реагирует с хлорангид-
ридами кислот и только с бензоилизотиоцианатом образует тиоуреиды 7, из кото-
рых при действии оснований получены пиримидинтионы 8 (схема 3), являющиеся
полифункциональными синтонами.

Схема 3




H
N RR
RR RR
O S
S H
X
X X NH

<<

стр. 16
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>