<<

стр. 17
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

NH2 N
NH
O O

O
S
S S
OEt OEt N
R'
N
R' N
R'
7 8
1



Схема 4

R'' R''
RR RR
RR
S S
S
H X X
X N N
N
NH N
NH

O Cl
O S S
S N N
N R' R'
R'
9 10
8

Так, они легко алкилируются галоидными алкилами с образованием алкил-
меркаптопроизводных 9 (схема 4), хлорирование которых POCl3 привело к хлор-
производным 10. Последние взаимодействием с аминами и алкоголятами превра-
щены в соответствующие амино- 11 и алкоксипроизводные 12 (схема 5).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 399
Схема 5
2
2 2
R
R R RR
RR RR
S
S S
X
X X N
N N
N
N N

NR
4
O
Cl S
1
S 1
S
1
N
N R
R N
R
R5
R3
12
11 10

Удобными исходными соединениями для гетероциклизации являются также
гидразидопроизводные 11 (R3 = H, R4 = NH2). Взаимодействие последних с орто-
муравьиным эфиром и муравьиной кислотой протекает различно. В первом случае
образуется триазоло[4,3-c]пиримидины 13 (схема 6), а во втором – триазоло[2,3-c]-
пиримидины 14. При кипячении соединения 13 в муравьиной кислоте в результате
перегруппировки Димрота получается термодинамически более устойчивый изо-
мер 14. Изомерные триазолы 13 и 14 отличаются температурой плавления (˜50°C),
растворимостью и различием в химсдвигах триазольных протонов в ПМР спект-
рах. При взаимодействии гидразинов 11 с сероуглеродом получены триазолы 16, а
действием NaNO2 в AcOH гидразины 11 превращены в конденсированные тетра-
золо[1,5-c]пиримидины 15.
Схема 6
R"
RR
S
X N
N
R"
RR
N S
N
S
N
R' X N
R"
RR 13 NN
S
X N N
S
N
R'
N
14
R"
RR
N NH2
S S
N
R' H
X N
11 (R3 = H, R4 = NH2)
NN
N
R"
RR N
S
S N
R'
X 15
N SH
N
N
N
S
N
R'
16


Устные доклады
400
Хлорпиримидины 10 под действием тиомочевины через изотиурониевую соль
17 (схема 7) превращены в тиопроизводные 18 с последующим алкилированием до
диалкилмеркаптопризводных 19.

Схема 7

R"
R" RR
RR
S
S
X
X N
N
N
N
10
SH
S HCl S
S N
N R'
R'
HN
NH2
18
17

R"
RR
S
X N
N

S R"'
S
N
R'
19




Литература

1. Пароникян Е.Г., Автореф. дисс. д-ра хим. наук, Ереван: ИТОХ, 1997.
2. Сираканян С.Н., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Ереван: ИТОХ, 1991.
3. Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Норавян А.С., в кн. Азотистые гетеро-
циклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-
Пресс, 2001, т. 1, с. 527.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 401
Реакции 4Н-пиранов с электрофилами и превращения
полученных продуктов
Суздалев К.Ф.
НИИ физической и органической химии Ростовского госуниверситета
344090, Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2


Введение

Одним из основных и характерных свойств 4Н-пиранов является их превращение в
соли пирилия. С другой стороны, 4Н-пираны имеют структуру циклических вини-
ловых эфиров и a priori могут вступать в реакции электрофильного замещения
(схема 1).

Схема 1

H
H
E E
+
+
+
E
E Ph3C
+ +
?EH ?Ph3CH
+
?H
O O O
O
1 3 4
2

Однако, если реакция окисления 4Н-пирана 1 в катион 2 хорошо изучена и
служит методом синтеза солей пирилия [1], то электрофильное замещение с обра-
зованием нового 4Н-пирана 3 практически не исследовано. Это произошло видимо
потому, что считалось, что любой электрофил будет окислять 4Н-пиран 1 в термо-
динамически стабильную соль 2.
Целью данной работы является изучение возможности прямого введения функ-
циональных групп в пирановый цикл и исследование свойств продуктов 3, в част-
ности их превращения в новые соли пирилия 4.
Физические методы исследования указывают на наличие высокой электрон-
ной плотности на С=С-связи 4Н-пиранов. В спектрах ЯМР 1Н химсдвиг олефино-
вого протона находится в области 5.25–5.35 м.д., что выше, чем для обычных
алкенов. В ИК спектрах полоса валентных колебаний С=С-связи сильная и нахо-
дится у бензопиранов в области 1660–1700 см–1. Согласно этим данным 4Н-пира-
ны должны реагировать с электрофилами по двойной связи, что и наблюдается.


Ацилирование

Традиционно смесь Ac2O и HClO4 используется для окисления 4Н-пиранов 1 в
соли 2. Нами найдена реакция, в которой образование соли типа 2 не наблюдается.
2,4-Дифенил-4Н-хромен 5 превращается в этих условиях в перхлорат 6 (схема 2).

Устные доклады
402
Схема 2

Ph O
Ph Ph
?
ClO4
+
Ac2O/HClO4 H
+
?H2O
O Ph
O O
Ph
7 6
5
Ac2O/HClO4



Образование соли 6 объясняется первоначальным ацилированием хромена по
С=С-связи и последующей циклизацией по фенильному заместителю в положе-
нии 2. Строение продукта 6 было подтверждено физическими методами и оконча-
тельно доказано встречным синтезом [2]. 3-Ацетилхромен 7 был выделен из реак-
ционной смеси и превращен в соль 6, что подтверждает предложенную схему
реакции.


Аминоалкилирование

Показано, что в условиях реакции Манниха 4Н-хромены 8 вовсе не окисляются в
соли пирилия, а образуют продукты электрофильного замещения по положению 3
гетерокольца 9 (схема 3).

Схема 3

?
R R Cl
? R'
+
Cl NH
+ N
R'
R' + R'
O O
Ar Ar
8 10 9



В реакцию вводятся синтезированные заранее иминиевые соли 10. Образу-
ются сразу гидрохлориды аминов 9, что важно для получения водорастворимых
лекарственных форм. Среди производных этого класса найдены вещества с анти-
депрессивной [3] и нейролептической [4] активностью.


Формилирование

В условиях реакции Вильсмайера 4Н-хромены 8 с высоким выходом формили-
руются в положение 3 с образованием альдегидов 11 [5] (схема 4).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 403
Схема 4

R R O
ДМФА/POCl3 H

O Ar O Ar
8 11



4Н-Пираны 12, как и хромены 8, образуют альдегиды 13, однако, в этом случае,
окисление в пирилиевую соль наблюдается как побочный процесс. В зависимости
от вида заместителя R, после гидролиза реакционной смеси щелочью, образуются
различные побочные продукты (схема 5).

Схема 5

+
N O
R R
R
ДМФА/POCl3 H
NaOH

O O
Ar
Ar Ar
O Ar
Ar
Ar
12 13
R = Ar (a);
R = Et (b);
R = Me (c)

N O

H
R

NaOH
ДМФА
+ +
R = Et
O
O O
Ar
Ar Ar Ar
Ar Ar
15 16
17
NaOH
R = Ph
O O
N
+
O Ph
H H
N
ДМФА NaOH
Ar
R = Me
+
Ar O
O
O Ar
Ar
Ar
Ar
19
18
14


Устные доклады
404
Из 2,4,6-триарил-4Н-пиранов 12а наряду с альдегидом 13а получаются дикето-
ны 14, соответствующие гидролизу солей пирилия 15 [6]. Из 4-этилзамещенных
солей 12b в качестве побочных продуктов образуются альдегиды 16, соответствую-
щие взаимодействию этильной группы с избытком ДМФА через интермедиат 17.
Наконец, метильная группа пирана 12с дважды формилируется в условиях реак-
ции. Гидролиз интермедиата 18 приводит к описанному диальдегиду 19 [7]. Необ-
ходимо отметить, что выход побочных продуктов 14, 16 и 19 не превышает в
каждой реакции 10%, а выделение альдегидов 13 не представляет препаративных
трудностей. Для получения аналитически чистых образцов достаточно двух пере-
кристаллизаций.


Свойства 3-формил-4Н-хроменов и пиранов

Альдегиды 11, как и 3-ацетилхромен 7, под действием смеси HClO4 и Ac2O не
дают ожидаемых солей 3-формилбензопирилия типа 4, а образуют перхлораты ин-
денобензопирилия 20, строение которых доказано встречным синтезом [5]. В осталь-
ном альдегиды вступают в типичные реакции, показанные на схеме 6: образуют
продукты восстановительного аминирования 21, азометины 22 и 23, продукты кон-
денсации с метиленактивными соединениями 24–27, халконы 28 и спирты 29.
Реакции конденсации b–h проведены при кипячении в BuOH в присутствии аце-
тата пиперидина.
3-Формил-4Н-пираны 13 как и их бензоаналоги проявляют типичные для
альдегидов свойства, показанные на схеме 7.
Продукты конденсации 30–33 получены при кипячении в BuOH в присут-
ствии ацетата пиперидина; халкон 34 – в присутствии бутилата натрия. Наиболее
важным в этом ряду является синтез ранее неизвестных солей 3-формилпирилия 35
[8], обладающих рядом интересных свойств.


Свойства солей 3-формилпирилия

Перхлораты 3-формилпирилия 35 могут вступать в реакции с электрофильными
частицами, образуя ацетали 36 и ацилали 37 в присутствии HClO4 (схема 8).
В реакциях 2,4,6-триарилзамещенных солей 35а с нуклеофилами образуются
продукты рециклизации пирилиевого катиона. Причем реакция идет региоспеци-
фично – по положению 2 катиона, что позволяет с высоким выходом получить
гетероциклические альдегиды 38 и 39. Если бы реакция шла по положению 6,
могли бы образоваться изомерные 3-бензоил производные 40 и 41, что не наблю-
дается. Региоспецифичность объясняется электроноакцепторным влиянием альде-
гидной группы, которая увеличивает положительный заряд во втором положении
катиона 35.
Необычная для гетероциклических катионов химия наблюдается у солей
4-алкил-3-формилпирилия 35b, с, что обусловлено появлением еще одного актив-
ного центра – реакционноспособной алкильной группы (схема 9). Например, не
идет типичная для пирилиевых солей рециклизация в пиридин под действием
аммиака. Под влиянием электроноакцепторной альдегидной группы протоны ал-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 405
кильного заместителя становятся настолько кислыми, что атака положения 2 пири-
лиевого катиона не наблюдается: 4-этилзамещенная соль 35с депротонируется в
псевдооснование 42.
В отсутствие HClO4 4-этилзамещенная соль 35с особым образом реагирует с
ортомуравьиным эфиром с образованием бициклического соединения 43. Его
формирование можно объяснить первоначальной конденсацией по алкильной
группе и дальнейшим внутримолекулярным алкилированием карбонильного атома
кислорода. Последующий 1,3-сдвиг этоксигруппы в интермедиате 44 приводит к
регенерации термодинамически стабильного пирилиевого катиона 43 (схема 10).

Схема 6
R'
R' ?
R R R HN
ClO4
OH
+
O O
Ar O Ar
O
29 20 21
R'
j b
a
Ar'
R R N
Ar = Ph

c
i R O
O Ar O Ar
28 22
H
R'
O
d
R R
O Ar
h
CN NH
N
11
CN g
O Ar O Ar
e
27 23
O f
Ph
R R O
N
N
NH
S
R O
O Ar O Ar
S
24
26
N
S
O Ar
N
25
a - HClO4 /Ac2O; b - R'NH2, LiAlH4; c - R'NH2, ?; d - H2NNHCOR', ?;
O O
O
N Ph, ?; h - CH (CN) , ?;
N
NH , ?; f - , ?; g -
e- S 2 2
N
S
N
S
i - MeCOAr', BuONa, ?; j - R'MgX, Et2O


Устные доклады
406
Схема 7
O R
R
R'
N
H
?
ClO4
+
O Ar
O Ar
Ar
Ar
35 30 H
a
f
R'
N
N
R
O
O R
R
O
H
Ar' e b

O Ar
Ar
O
O Ar
Ar Ar
Ar
c 31
d 13
34
R R
O
CN
NH
S CN
O Ar
Ar O Ar
Ar
S
33 32
O

NH , ?;
a - H2NR', ?; b - H2NNHCOR', ?; c - CH2(CN)2 , ?; d -
S
?
+
e - MeCOAr', BuONa, ?; f - Ph3C ClO4, MeCN, ? S

Бициклическое соединение 43 в реакции с избытком ацетата аммония образу-
ет смесь изомерных 2,7-нафтиридинов 45 и 46 (схема 11).
Образование "аномального" продукта 46 наряду с ожидаемым 45 объясняется
наличием интермедиата с двумя раскрытыми циклами и вращением вокруг связи
C(3)–C(4) в этом промежуточном соединении. Присвоение полученным изомерам
формул 45 или 46 было невозможно сделать на основании ЯМР и масс-спектров
из-за отсутствия в них характерных для какой-либо структуры различий. Отнесе-
ние структур было сделано путем выделения продукта взаимодействия синтона 43
с одним молем аммиака 47 и его циклизацией в изомер 45. Синтез изомерного
нафтиридина 46 из вещества 47 невозможен.
Взаимодействие вещества 43 с сильными кислотами позволило синтезировать
новую гетероциклическую систему – дикатион пирилио[3,4-c]пирилия 48. При
снятии спектра ЯМР вещества 43 в концентрированной H2SO4 наблюдается супер-
позиция спектров дикатиона 48а и этилового спирта.
бис-Гексахлорантимонат дикатиона 48b был выделен при реакции вещества
43с HCl и SbCl5 в CH2Cl2 в виде кристаллического вещества темно-красного цвета.


Перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н-пирана

Легкость образования второго кольца при внутримолекулярном алкилировании
альдегидной группы (схема 10) побудило нас исследовать межмолекулярное алки-


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 407
лирование карбонила соединения 49 "магическим метилом" – метилтрифторметан-
сульфонатом – с целью пристройки карбоцикла к пирановому кольцу (схема 12).


Схема 8


OAc
R
OEt
R
?
?
ClO4
ClO4 OAc
OEt
+
+
O Ar
Ar
O Ar
Ar
36 37
a b


O
R
O
Ph O
Ph
? ?
ClO4 ClO4
d H
H c Ar
+
+ R = Ph R = Ph
O Ar
Ar
N Ar
Ar N
Ar
R' 40
35
O
Ph
39 O
Ph
?
ClO4 Ar H
+
N
Ar N Ar
Ar
R'
38
41

35?37: R = Ph (a), Me (b), Et (c)
a - CH(OEt)3, HClO4; b - Ac2O/HClO4; c - NH4OAc, AcOH; d - R'NH2, AcOH




Схема 9



O
O O
CH(OEt)3 OEt
H NH3 H
+
+
O
Ph Ph
O Ph
Ph O Ph
Ph
? ?
ClO4 ClO4
42 35c 43



Устные доклады
408
Схема 10


OEt OEt
OEt
+
O
O O
+
CH(OEt)3 H ˜1,3OEt
H
43
35c
+
?2EtOH
O Ph
Ph O
O Ph Ph
Ph
Ph
44

Схема 11

Ph
Ph Ph
NH4OAc
?
+
ClO4 O + N N
O N N

Ph
OEt Ph
Ph
45
43 46
1 моль NH3
H2SO4 или
NH3
SbCl5 / HCl
Ph O

Ph
? + +
2X O O N
O

Ph Ph
47
48
X = HSO4 (a), SbCl6 (b)


Однако, вместо ожидаемой бициклической соли 50, был выделен трифторме-
тилсульфонат 51, соответствующий 1,3-аллильной миграции в интермедиате 52 по
типу перегруппировки Коупа. Движущей силой перегруппировки, протекающей
необратимо и в мягких условиях, является ароматизация интермедиата 52 в катион
пирилия 51. Для идентификации соль 51 была превращена в пиридин 53.
Обнаруженная перегруппировка, строго говоря, не может быть классифи-
цирована как Коуповская, поскольку, хотя и происходит 3,3-сигматропный сдвиг,
она осуществляется в заряженной системе и в ней участвуют ?-электроны пира-
нового кольца.


Выводы

? Осуществлены неизвестные ранее электрофильные реакции 4Н-пиранов.
? Впервые применен принцип чередования электрофильных реакций 4Н-пиранов

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 409
и нуклеофильных реакций солей пирилия, полученных из модифицированных
пиранов.
? Синтезированы новые полифункциональные синтоны – соли 3-формилпирилия.
? 3-Формилпираны реагируют с нуклеофилами по альдегидной группе, а 3-фор-
милпирилиевые соли, полученные из этих пиранов, – по гетерокольцу. Это
позволяет направлять реагент в различные положения одного и того же угле-
родного скелета системы пиран–соль пирилия.
? Синтезирована новая гетероциклическая система – дикатион пирилио[3,4-c]-
пирилия.
? Обнаружена новая 3,3-сигматропная перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н-
пирана.
? Осуществлены неизвестные ранее электрофильные реакции 4Н-пиранов.
? Впервые применен принцип чередования электрофильных реакций 4Н-пиранов и
нуклеофильных реакций солей пирилия, полученных из модифицированных
пиранов.
? Синтезированы новые полифункциональные синтоны – соли 3-формилпирилия.
? 3-Формилпираны реагируют с нуклеофилами по альдегидной группе, а 3-фор-
милпирилиевые соли, полученные из этих пиранов, – по гетерокольцу. Это
позволяет направлять реагент в различные положения одного и того же угле-
родного скелета системы пиран–соль пирилия.
? Синтезирована новая гетероциклическая система – дикатион пирилио[3,4-c]-
пирилия.
? Обнаружена новая 3,3-сигматропная перегруппировка 3-формил-4-аллил-4Н-
пирана.

Схема 12



?
?
TfO
O OMe TfO
+
H MeOTf OMe
+
O Ph
Ph
O Ph
Ph O Ph
Ph
49 51
52

?MeOH NH4OAc




OMe
?
TfO +
N
O Ph
Ph Ph
Ph
50 53



Устные доклады
410
Литература

1. Дрыгина О.В., Гарновский А.Д., ХГС 1983 (8) 1011.
2. Суздалев К.Ф., Коблик А.В., ХГС 1990 (2) 1042.
3. Коблик А.В., Барчан И.А., Макляков Ю.С., Суздалев К.Ф. и др., А. с. СССР
1 517 319, 1989.
4. Макляков Ю.С., Вилков Г.А., Коблик А.В., Суздалев К.Ф. и др., А. с. СССР
1 503 261, 1989.
5. Коблик А.В., Суздалев К.Ф., ЖОрХ 1989 25 (1) 171.
6. Коблик А.В., Суздалев К.Ф., ЖОрХ 1989 25 (6) 1342.
7. Reynolds G.A., Van Allan J.A., J. Org. Chem. 1969 34 2736.
8. Суздалев К.Ф., Коблик А.В., ХГС 1990 (5) 603.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 411
Иридоидные гликозиды, взаимосвязь структуры и
защитного действия на функциональное состояние
печени в условиях ее токсического поражения.
Перспективы использования в медицине
Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Набиев А.Н., Саатов З.
Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз
700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, 77


Среди флоры центрально-азиатского региона обнаружено большое количество
иридоидоносных экземпляров. Мы изучали иридоидные гликозиды: аукубин,
выделенный из Lagotis integrifolia (Willd.) Schischk [1]; каталпол и каталпозид,
выделенные из Catalpa bignonioides Walt. [2]; 7-О-бензоилтекомозид и стансиозид,
выделенные из Incarvillea Olgae Rgl. [1, 3]; ламиид и фломозид А, выделенные из
Phlomis Regelii M. Pop. и Phlomis thapsoides Bge. [4, 5], гарпагид и 8-О-ацетил-
гарпагид [6], выделенные из Scrophularia leucoclada Bge.

OMe
O
HO RO HO

HO
O O O
O
HO
HO O O O
HO
?-D-GLc ?-D-GLc ?-D-GLc
Каталпол R = H;
Аукубин Ламиид
O
Каталпозид R = HO


H
O
OMe
O
HO OH
HO
HO

R
HO
O
O
O
RO
O
O
O
?-D-GLc
?-D-GLc
?-D-GLc
Фломозид А Гарпагид R = H;
Стансиозид R = H;
7-O-Бензоилтекомозид R = OCOPh 8-O-Ацетилгарпагид R = Ac

Установлено, что для этих соединений характерно седативное, противовос-
палительное, противомикробное, мочегонное действие. Однако наибольший интерес
исследованные иридоидные гликозиды вызвали в качестве средств, способных
противостоять негативному воздействию на печень гепатотоксичных ксенобио-
тиков. Особенно четко это выявлялось при оценке их влияния по одной из наиболее

Устные доклады
412
специфических функций печени – интенсивности секреции желчи в условиях
острого токсического гепатита, вызванного селективным гепатотоксином Д-галак-
тозамином (400 мг/кг, внутрибрюшинно). Иридоиды в данном случае вводили
орально в дозе 50 мг/кг в течение предшествующих 6 дней, а затем также в день
введения токсиканта. Через сутки животных (мыши-самцы, 18–20 г) брали в опыт.
Под гексеналовым наркозом (70 мг/кг, внутрибрюшинно) им производили бес-
кровный разрез передней стенки живота, перевязывали общий желчный проток у
места его вхождения в 12-перстную кишку и в таком состоянии мышей оставляли
на 30 минут. Затем перевязывали общий желчный проток выше пузыря. Желчный
пузырь отсекали и взвешивали до и после удаления его содержимого. Разница в
массе (мг) наполненного и опорожненного желчного пузыря указывала на количе-
ство желчи, выделившейся за определенный промежуток времени (Литвинчук М.Д.,
Яворский О.Г., 1975) [7]. В результате эксперимента было установлено, что у
контрольных мышей количество пузырной желчи составляло только 12.4 ± 0.4 мг
(против 29.2 ± 0.8 мг у интактных). При введении аукубина токсическое воздейст-
вие Д-галактозамина практически не сказалось угнетением холереза. Количество
пузырной желчи у мышей было только на 6.2 % ниже, чем у интактных животных
(р > 0.05). Эффект каталпола и каталпозида, имеющих вместо двойной связи между
7 и 8 углеродными атомами эпоксидный цикл, не достигал уровня интактного
контроля и был слабее, чем при введении аукубина на 29.9 и 42.3% (р < 0.05). При
сравнении между собой биологического эффекта двух последних соединений
видно, что каталпозид, характеризующийся наличием при С(6) не ОН-группы, как
у каталпола, а С6Н5СО-заместителя заметно уступал ему по активности. Более
выраженное желчегонное действие, чем аукубин, проявили ламиид и фломозид А
(количество пузырной желчи у животных под их влиянием было больше, чем в
контроле, на 175 и 227%, р < 0.001). При этом значения интактного контроля
"перекрывались" на 17.1 и 39.0% (р < 0.05). Столь выраженное увеличение желче-
гонной активности ламиида и фломозида А, по-видимому, обусловлено наличием
в их структуре, в отличие от аукубина, карбметоксильной группы при С(4)
агликоновой части молекулы и перемещением оксифункции от 6 к 7 углеродному
атому. Наибольшую же активность проявлял стансиозид (желчегонный эффект по
отношению к контролю составлял 274%, р < 0.001). Для этого соединения харак-
терно наличие при С(4) альдегидной группы и полное отсутствие ОН-групп при
6-ом и 7-ом углеродных атомах. Близкое к нему по строению соединение –
7-О-бензоилтекомозид (производное текомозида, у которого ОН-группа при С(7)
представлена С6Н5СО-заместителем) значительно уступал ему по активности
(просматривается аналогия с каталполом и каталпозидом). Кроме этого следует
отметить, что наиболее активные соединения изученного ряда: ламиид, фломозид
А и стансиозид характеризовались отсутствием двойной связи между С(7) и С(8), а
также наличием гидроксильной и метоксильной функцией соответственно при
С(5) и С(8). Однако, наличие последних скорее всего не имеет решающего само-
стоятельного значения для проявления тестируемой активности, так как гарпагид и
8-О-ацетил-гарпагид, имеющие эти функциональные группы, но характеризую-
щиеся отсутствием карбметоксильной или альдегидной групп при С(4) не отли-
чались высокой активностью в данном тесте. Их желчегонное действие было
близко к эффекту аукубина (количество пузырной желчи составляло 26.2 ± 0.4 и


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 413
29.4 ± 0.3 мг). Тем не менее, с практической точки зрения, следует отметить, что в
случае совместного введения двух последних иридоидов животным желчегонный
эффект возрастал до уровня самых активных индивидуальных соединений этого
ряда (количество пузырной желчи у мышей достигало 44.6 ± 0.6 мг). Недавно из
Ajuga turkestanica (Rgl.) Brig – растения, широко используемого в последние годы
для промышленного получения экдистероидов [8], выделен (гарпагид и 8-О-аце-
тилгарпагид) суммарный иридоидный препарат. Этот суммарный иридоидный
препарат (условно названный ирихолом) был более подробно изучен в опытах на
крысах с острым и хроническим гепатитом, вызванным четыреххлористым углеро-
дом и гелиотрином, а также при воспроизведении лекарственных гепатитов введе-
нием субтоксических доз тетрациклина, индометацина и парацетамола. Во всех
случаях ирихол эффективно устранял индуцирующее влияние токсикантов на
цитолиз гепатоцитов, процессы перекисного окисления липидов, угнетающее воз-
действие на пластические процессы в пораженном органе. Под его влиянием
активизировалось функциональное состояние монооксигеназной системы гепато-
цитов, восстанавливался синтез желчных кислот, обмен билирубина и экскреция
холестерина. Ирихол по гепатозащитному и желчегонному действию не уступал
легалону и танацехолу.
Проведенные исследования открывают реальные возможности поиска высоко-
активных иридоидов и их практического использования в качестве конкуренто-
способных лекарственных средств для нормализующего влияния на нарушенные
метаболически-функциональные показатели состояния печени при ее поражениях
различной этиологии.


Литература

1. Максудов М.С., Умарова Р.У., Ташходжаев Б. и др., Хим. прир. соед. 1995
(1) 61.
2. Максудов М.С., Умарова Р.У., Саатов З., Хим. прир. соед. 1995 (5) 753.
3. Максудов М.С., Фасхутдинов М.Ф., Умарова Р.У., Саатов З., Хим. прир. соед.
1995 (5) 751.
4. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У. и др., Хим. прир. соед. 1996
(1) 46.
5. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У. и др., Хим. прир. соед. 1995
(2) 243.
6. Максудов М.С., Саатов З., Абдуллаев Н.Д., Хим. прир. соед. 1996 (2) 240.
7. Литвинчук М.Д., Яворский О.Г., Фармакология и токсикология 1975 (1) 110.
8. Маматханов А.У., Сыров В.Н., Саатов З. и др., Кимё ва фармация (Узб.) 1996
(2) 25.




Устные доклады
414
Синтез, химические свойства и биологическая
активность бензотиено[2,3-c]пиридинов
и бензофуро[2,3-c]пиридинов
Толкунов С.В.
Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко
НАН Украины
83114, Донецк, ул. Р. Люксембург, 70


Бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридины интересны тем, что, являясь S- и
O-изостерами ?-карболинов, также обладают высокой биологической активностью.
В нашей лаборатории разработан общий метод аннелирования пирилиевого цикла
к бензотиофену и бензофурану. Реакции рециклизации солей бензотиено[2,3-c]- и
бензофуро[2,3-c]пирилия в соответствующие пиридиновые основания имеют дос-
таточно широкие возможности варьирования заместителей как в пиридиновой, так
и в карбоциклической частях молекулы.
В докладе, базирующемся на собственных результатах автора с сотрудниками,
обобщены данные по синтезу, превращениям и фармакологическому изучению
замещенных бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов.
Исследованны нитрование, ацилирование, бромирование, аминирование в ряду
бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов. Проведены реакции Бекмана и
Шмидта с их оксопроизводными. Введение легко трансформируемых групп в пи-
ридиновое ядро и в карбоциклическую часть молекулы позволило синтезировать
новые производные бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пиридинов, имеющие
интересные фармакологические свойства.
Восстановление четвертичных солей бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пи-
ридинов боргидридом натрия привело к серии 1,2-дигидро и 1,2,3,4-тетрагидро-
производных.
Широкий спектр биологической активности бензотиено[2,3-с]- и бензофуро-
[2,3-с]пиридинов, а также непрекращающиеся публикации, посвященные исследо-
ваниям биологических свойств этих соединений, свидетельствует о перспектив-
ности поиска лекарственных препаратов в их ряду.


Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 444.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 415
Фармакологические свойства циклических сульфонов
различных структурных типов
Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Шульц Э.Э., Лазарева Д.Н.
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова
630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9


До недавнего времени используемые в клинике препараты, содержащие струк-
турный фрагмент сульфонового типа, ограничивались преимущественно производ-
ными 4,4-диаминодифенилсульфона. Среди этих соединений получили широкое
применение противолепрозные и противопаразитарные препараты [1, 2].
Около 30 лет назад начался активный поиск лекарственных препаратов суль-
фоновой природы. Результатом исследований явилось обнаружение среди суль-
фонов биологически активных веществ (БАВ) самого разнообразного действия. К
числу особо удачных находок следует отнести один из модификантов противо-
ракового препарата таксола [3] и бициклические сульфоны типа дорзоламида –
ингибиторы карбоангидразы – получившие применение в терапии глаукомы [4].
К исследованию фармакологических свойств циклических сульфонов производных
сульфолана авторы приступили в начале 80-х годов.
В качестве первого результата, в частности, было показано, что производные
сульфолана можно характеризовать как новый класс высокоактивных малотоксич-
ных антифлогистиков [5–7]. Характерной особенностью многих из них оказалось
проявление антиульцерогенного действия [8].
Примечательной особенностью производных сульфолана является очень
низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов, которыми обладают извест-
ные препараты соответствующего действия. Огромное преимущество производ-
ных сульфолана состоит в их дешевизне, простоте технологии получения, опираю-
щейся на крупнотоннажные продукты нефтехимии.
Темой настоящего сообщения являются некоторые итоги изучения фармако-
логических свойств производных сульфолана более сложных структурных типов.
Одним из перспективных препаратов, на наш взгляд, является бисульфан – бис-
N,N-(4-гидроксигексаметилендиамин S,S-диокситиоланил).


HO OH
H H
N N
( )6 2HCl
S S
O O
O O
1


Бисульфан является перспективным антифлогистиком, по противовоспали-
тельной активности превосходящий активность бруфена, вольтарена, бутадиона.

Устные доклады
416
ЕД50 противовоспалительного действия бисульфана составляет 27 мг/кг, что
соответствует 1/260 от ЛД50. Терапевтический индекс равен 259.2. Терапевтический
индекс бисульфана превышает индекс вольтарена в 5.4 раза, бруфена – в 17.3,
бутадиона – в 39.2, а индометацина – в 83.6 раза.
Этот эффект подтвержден на 10 моделях экспериментального воспаления:
серотонинового, гистаминового, брадикининового, трипсинового, формалинового,
коалинового, альбуминового, карагенинового, по Селье и адьювантного артрита.
Бисульфан обладает жаропонижающим и анальгетическим свойствами, сти-
мулирует репаративную регенерацию ткани, проявляет противоязвенную актив-
ность.
Механизм противовоспалительного действия бисульфана реализуется с опо-
средованным влиянием через надпочечники.
Бисульфан не кумулирует, не оказывает токсического действия на ЦНС,
сердечно-сосудистую систему, не вызывает тератогенного и эмбриотоксического
эффекта, задерживает развитие аллергического воспаления, не проявляет кожно-
раздражающий эффект, не оказывает действия на первичный иммунный ответ, не
обладает мутагенными свойствами. Бисульфан предупреждает развитие спонтан-
ных опухолей у крыс и мышей и не обладает канцерогенным действием.
При изучении фармакокинетики радиоизотопным методом, путем включения
метки 3Н установлены следующие фармакокинетические параметры:
? максимальная концентрация в сыворотке крови Сmax = 18.6 мкг/мл;
? время достижения максимальной концентрации в крови tmax = 2.25 ч;
? время полувыведения T1/2 = 5.0 ч из крови;
? максимальная концентрация во внутренних органах (селезенке, почках, печени,
тимусе и мышцах) Сmax = 12.3–29.0 мгк/мл;
? время достижения максимальной концентрации в органах tmax = 6–8 ч;
? среднее время нахождения бисульфана в организме (MRT) = 13.35 ч.
За 24 часа 90% бисульфана выводится с мочой, через 48 часов обнаружи-
ваются только следовые количества. Полученные данные подтверждают показанную
ранее фармакологическую эффективность и низкую токсичность бисульфана [9].
Обратившись к изучению фармакологических свойств би-, три-, тетрацикли-
ческих сульфонов, мы пришли к выводу о перспективности их в качестве психо-
тропных веществ. Было изучено 20 производных.


O O
O H
H H
O
O O
S S SO SO
H HOO H R
O O
O
R = SOBn
OH
2 3 4




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 417
O
H
O
O
SO
H HO
O
5

Бициклический дикетосульфон 2 является высокоактивным антидепрессан-
том, по спектру действия и дозе аналогичным амитриптилину и мелипрамину, при
этом он в 10 раз менее токсичен, чем эти препараты.
Вторая группа соединений представлена производными 1,4-нафтохинона
[10, 11]. Одно из них 3 показало себя как антидепрессант с сильным стимулирую-
щим действием, увеличивая продолжительность фенаминовой стереотипии в 2 раза,
проявляя антагонизм к эффектам гексенала и хлоралгидрата, сильно стимулируя
двигательную активность и реактивность и животных.
Тетрациклические производные 9,10-антрахинона по всем тестам характери-
зуются как анксиолитик типа седуксена, отличаясь существенно меньшей токсич-
ностью.
Один из них, сульфоносульфоксид 4 по всем тестам (снижению двигательной
активности, потенцирование снотворных препаратов, снижению реактивности,
агрессивности, подавлению фенаминовой стереотипии), идентичен седуксену, но
его токсичность в 14 раз ниже. Наш вывод о принадлежности соединения 4 к
классу анксиолитиков подтверждается обнаружением у них противовоспалитель-
ной, противоязвенной и анальгетической активности. Этот факт согласуется с тем,
что седуксен и родственные транквило-седативные препараты обладают антиуль-
церогенной активностью [12].
Соединение 5 роднит с сульфоносульфоксидом 4 характер расположения
кислородсодержащих лигандов. Таким лигандом в молекуле 5 является фурановый
цикл, с которым можно связать стимуляцию ориентировочных реакций, потенци-
рование фенаминовой стереотипии, усиление седативного эффекта и действия
резерпина (резерпиновая гипотермия). В отличие от действия вещества 4 эмоцио-
нальное состояние животных после введения фурилсульфона 5 характеризуется
повышением их реактивности и агрессивности. Соединение 5 в пять раз менее
токсично седуксена ЛД50 = 2500 мг/кг (мыши перорально).
Выявлен новый класс безазотистых психотропных веществ, имеющих строе-
ние би-, три-, тетрациклических сульфонов, включающих структурный фрагмент
сульфолана [13].
Синтетические исследования в области производных морфинана, активно раз-
виваемые на протяжении последних 20 лет, имеют конечной целью создание
препаратов анальгетического действия, свободных от известных недостатков мор-
фина и других опиодов. Такие успехи на этом пути, как синтез антагонистов мор-
фина типа налоксона или бупренорфина, общеизвестны.
Наши работы отличались той особенностью, что впервые была поставлена
задача синтеза и исследования фармакологической активности производных мор-
финана, содержащих дополнительные циклические фрагменты. К предмету обсуж-

Устные доклады
418
дения следует отнести продукты превращений тебаина, среди которых обнару-
жены перспективные анальгетики, не уступающие по активности морфину [14–16].

MeO


O
N
O
MeO SO

O
6

Так, соединение 6 проявляет активность, аналогичную эффекту морфина, но
не имеет побочных действий, характерных для наркотических анальгетиков. Кроме
того, оно проявляет максимальный эффект через 4–5 часов, который наблюдается
в течение 12 часов. При одновременном введении с морфином усиливает действие
последнего, проявляя тем самым синергический эффект.
Установлено, что при введении в вену кроликам в виде растворов в твине 6 в
дозе ЕД50 = 1.45 мг/кг и в три раза больших дозах, частота и амплитуда дыхания не
изменялись. Не было также обнаружено влияние на тонус бронхов и частоту
сердечных сокращений в опытах на кошках и кроликах.
В отличие от сульфона 6, морфин в дозе ЕД50 вызывает повышение тонуса
бронхов и снижение частоты сердечных сокращений на 11–15%.
Двухстадийное превращение тебаина позволяет получить соединения, заинте-
ресовавшее нас структурной аналогией с апоморфином и другими производными
фенилэтиламина, являющимися блокаторами обратного захвата дофамина [17].
Вещества 7, 8 показали себя перспективными в качестве антидепрессантов со
стимулирующим эффектом, превосходящим эффект мелипрамина с существенно
меньшей токсичностью ЛД50 = 2000 мг/кг (мыши, перорально).


OMe
HO

R
S
O
O
N



MeO O
7 R = H;
8 R = PhNHNH



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 419
Антидепрессантное действие проявляется в стимуляции двигательной актив-
ности, фенаминовой стереотипии и токсичности фенамина апоморфиновой сте-
реотипии, повышении эмоционального статуса и агрессивности. Но в то же время,
эти производные проявляют анальгетическую активность.
Как видно из вышеизложенного синтез циклических сульфонов является
перспективным направлением поиска новых перспективных фармакологических
веществ.


Литература

1. Negwer M., Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Berlin:
Academie-Verlag, 1978, vol. 1, p. 333.
2. Rao K., Charles E., Sharma S., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.
3. Hartman G., Halczenko W., Smith R., J. Med. Chem. 1992 35 (21) 3822.
4. Nicolaou K., Dai W., Grey R., Angew. Chem. 1994 33 (1) 15.
5. Толстиков Г.А., Флехтер Б.В., Лазарева Д.Н., Хим.-фарм. журн. 1978 (12) 33.
6. Флехтер Б.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1982.
7. Камалова Э.Г., Автореф. дисс. канд. мед. наук, Казань: КГМИ, 1979.
8. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Патент РФ 2 176 247, 2001.
9. Чикаева И.Г., Автореф. дисс. канд. биол. наук, Ленинград: ЛГСГИ, 1985.
10. Шульц Э.Э., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Уфа: ИХ, 1985.
11. Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Попов В.Г., Докл. АН СССР 1991 320 (1) 242.
12. Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Шульц Э.Э., Хим.-фарм. журн. 1990 7 27.
13. Shults E.E., Tolstikov G.A., Tolstikova T.G., et al., XV EFMC Int. Symp.,
Edinburgh (Scotland), 1998, p. 159.
14. Tolstikova T.G., Davydova V.A., Lazareva D.N., et al., Eur. J. Pharmacol. 1990
183 (6) 2336.
15. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. 1992
(11–12) 39.
16. Толстикова Т.Г., Лазарева Д.Н., Толстиков Г.А., Докл. АН 1995 343 (3) 414.
17. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. и др., Хим.-фарм. журн. 1993
(12) 20.




Устные доклады
420
Синтез новых кислородфосфорсодержащих
гетероциклических соединений
Тришин Ю.Г.1, Коновалова И.В.2, Бурнаева Л.А.2,
Намеcтников В.И.1, Бурангулова Р.Н.2, Ерофеева М.Р.1,
Мингазова Б.Ф.2, Воробьев М.В.1, Докучаева И.С.2,
Литвинов И.А.3, Бельский В.К.4
1
Санкт-Петербургский государственный технологический
университет растительных полимеров
198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, 4
2
Казанский государственный университет
420008, Казань, ул. Кремлевская, 18
3
Институт органической и физической химии
им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН
420083, Казань, ул. Арбузова, 8
4
ГНЦ РФ НИФХИ им. Л.Я. Карпова
103064, Москва, ул. Воронцово поле, 10



На основе представлений о двухстадийном циклоприсоединении ?,?-непредель-
ных производных Р(III) к реагентам, содержащим в 1,3- или 1,2-положениях одно-
временно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры [1], нами разра-
ботаны методы синтеза новых кислородфосфорсодержащих гетероциклических
соединений, которые представляют интерес как потенциальные биологически
активные вещества.
Особенно плодотворными для синтеза таких гетероциклов оказались реакции
?,?-ацетиленовых производных Р(III) с карбонильными и ?-галогенкарбонильными
соединениями.



1. Взаимодействие ?,?-ацетиленовых производных Р(III) с неактивированными
карбонильными соединениями

В отсутствие протонодоноров диалкиловые эфиры ?,?-ацетиленовых фосфонис-
тых кислот не взаимодействуют с альдегидами и кетонами, что связано, очевидно,
с отсутствием условий для стабилизации промежуточно возникающего бетаина
Р+-С-О?. В то же время в присутствии воды диалкиловые эфиры ?,?-алкинил-
фосфонистых кислот медленно реагируют с ароматическими альдегидами и цик-
логексаноном с образованием О-алкил(алкинил)(?-гидроксиалкил)фосфинатов 1
(схема 1). Взаимодействие существенно ускоряется в присутствии каталитических
количеств серной кислоты.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 421
Схема 1

O R"
O + R
RO H2O, [H ]
+ OP OH
R'
P
?ROH
R" R"'
RO R"'

R'
1
R = Alk; R' = H, Alk, Ph; R" = Ar; R"' = H; R"+R"' = циклогексил



Возможного процесса циклизации непредельных фосфинатов 1 в исследован-
ных условиях не происходит. Однако под действием алкоголятов натрия, увеличи-
вающих нуклеофильность атома кислорода гидроксильной группы, фосфинаты 1
циклизуются в замещенные ?4-1,3?5-оксафосфолены 2 или 1-окса-4-фосфоспиро-
[4,5]дека-2-ены 3 (?P 58–62 м.д.). На примере 5-трет-бутил-3-этокси-2-п-фторфе-
нил-3-оксо-?4-1,3?5-оксафосфолена с помощью РСА показано, что гетероцикл
этих соединений имеет практически плоское строение [2] (схема 2).

Схема 2


R R" R"'
O R" O R"
RONa OP O
R"' R"'
OP OP
+
O ? Na
ROH R O?
R +
OH Na
R'
R' R'
1




R R" R"' R
ROH OP OP
O O
?RONa
O O
R' R'
2 3



2. Взаимодействие ?,?-ацетиленовых производных Р(III) с активированными
карбонильными соединениями

Реакции диалкил(алкинил)фосфонитов с карбонильными соединениями, активиро-
ванными электроноакцепторными группами, в отличие от обычных альдегидов и

Устные доклады
422
кетонов протекают в мягких условиях, характеризуются высокими скоростями и,
как правило, сопровождаются изомеризацией промежуточно образующихся бипо-
лярных ионов Р+-С-О? в биполярные ионы Р+-О-С? [3].
В соответствии с приведенной ниже схемой 3 взаимодействие начинается,
вероятно, с нуклеофильной атаки атома Р на углерод карбонильной группы. Воз-
никающий при этом биполярный ион Р+-С-О? А в результате перегруппировки
(типа фосфонат-фосфатной) превращается в бетаин Р+-О-С? B, дальнейшая судьба
которого зависит от структурных особенностей реагентов и условий реакций. Пре-
вращения В в стабильные конечные продукты осуществляются по трем направ-
лениям:
1) бетаин присоединяет вторую молекулу карбонильного соединения, образуя
диоксафосфоланы 4 (реакции с эфирами пировиноградной кислоты или с бензоил-
цианидом при низких температурах);
2) миграция R на карбанионный центр бетаина (дезалкилирование алкоксиль-

<<

стр. 17
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>