<<

стр. 18
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

ного радикала), связанного с фосфором, с образованием фосфонатов 5 (реакции с
эфирами пировиноградной кислоты при низких температурах);
3) в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения бетаин В
циклизуется в илид С, вступающий в реакцию [2+2]-циклоприсоединения со вто-
рой молекулой карбонильного соединения, с образованием бициклогептенов 6
(реакции с эфирами пировиноградной кислоты и пивалоилцианидом при нагре-
вании, а также с эфирами бензоилмуравьиной, мезоксалевой, трифторпировиног-
радной кислот и гексафторацетоном независимо от температуры).
Склонность ?,?-ацетиленовых фосфонитов образовывать в реакциях с акти-
вированными карбонильными соединениями продукты бициклического строения 6
возрастает при уменьшении как электрофильных свойств карбонильного угле-
родного атома, так и объема заместителей R" и R'''.
Замещенные 2,7-диокса-1?5-фосфабицикло[3,2,0]гепт-4-ены 6 (?Р 6.2?15.0 м.д.)
представляют собой новые уникальные бициклические системы с узловым пента-
координированным атомом фосфора. На примерах 6а (R = Et, R' = Ph, R" = CN,
R''' = t-Bu) и 6b (R = R' = R" = Me, R''' = CO2Me) методом РСА установлено, что
молекулы соединений 6 имеют близкий к плоскому бициклический каркас с ато-
мом фосфора, который находится в тригонально-бипирамидальной конфигурации.
Эндоциклические связи Р-О расположены в аксиальных положениях, а экзоцикли-
ческие связи Р-О и эндоциклическая связь Р-С ? в экваториальных.

Cхема 3

R"
R
R R R ?
R O R" O
O R"'
R
O O ?
+ +
+
P OP O OPO
R" R"'
R"'

R' R' R'
A B



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 423
R"' R"
R" ?
O
R" R" R"'
O
O O
R"'
O R"' P
R" R"' при охлаждении:
+
RO OR
R' R" = AlkOC(O), R"' = Me;
OP
R" = Ph, R"' = CN
RO
R
R'
R"' 4
R"
O
R
при охлаждении:
R'
OP
R" = AlkOC(O), R"' = Me
O
R
5 при любых
температурах:
O R'
R"
R' R" = AlkOC(O), R"' = Me;
R"'
R"' R" R"' R" = R"' = AlkOC(O);
R" R"
? R" = AlkOC(O), R"' = CF3;
+O R"'
OPO
P R" = R"' = CF3;
при нагревании:
ROOR
R OO R
R" = AlkOC(O), R"' = Me;
C 6 R" = t-Bu, R"' = CN




3. Реакции ?,?-ацетиленовых производных Р(III) с активированными
карбонильными соединениями в присутствии протонодоноров

Взаимодействие активированных карбонильных соединений с ?,?-ацетиленовыми
фосфонитами в присутствии протонодоноров начинается, вероятно, как и в их
отсутствие, с образования биполярного иона А. Его дальнейшие превращения
определяются в первую очередь природой группы, связанной с карбонильным
углеродным атомом. При наличии малоакцепторных группировок (например, в
случае CF3COPh) происходит протонирование биполярного иона, приводящее к
получению ациклического ацетиленового фосфината 7 (схема 4). Если же у
карбонильного атома присутствуют более акцепторные группы (как, например, в
эфирах пировиноградной, бензоилмуравьиной и мезоксалевой кислот), то они
способствуют перегруппировке биполярного иона А в бетаин В. Последний либо
протонируется с образованием соответствующего ациклического ацетиленового
фосфоната 8 (в случае эфиров пировиноградной кислоты, при 20°С), либо замы-
кается в циклический илид С (в случае эфиров бензоилмуравьиной и мезоксалевой
кислот или в реакциях с участием эфиров пировиноградной кислоты при 80°С и
выше). Протонирование илида С водой приводит к получению 2-алкокси-2-оксо-
?3-1,2?5-оксафосфоленов 9, а спиртами ? 2,2,2-триалкокси-?3-1,2?5-оксафосфоле-
нов 10.
Таким образом, взаимодействие диалкил(алкинил)фосфонитов с эфирами ме-
зоксалевой, бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот в присутствии прото-

Устные доклады
424
нодоноров открывает новый путь синтеза пятичленных кислородфосфорсодержа-
щих гетероциклов [4].

Схема 4

R"
R
R R R ?
R O R" O
O R"'
R
O O ?
+ +
+
P OP O OPO
R" R"'
R"'
A B

R' R' R'
H2O
H2O
?ROH
?ROH 20°C
R"
R'
R O R" R"'
?
OP OH R"
+O C
P O R"'
R
R"'
ROOR OPO
H2O ROH
R'
?ROH
7
R'
R" = CF3; R"
R' R"
R'
R"' = Ph R"' R"'
8
O O
R" = AlkOC(O);
P P
OR
RO R"' = Me
O O
OR
R
9 10
R" = AlkOC(O), R"' = Ph;
R" = R"' = AlkOC(O)
R" = AlkOC(O), R"' = Me
(при нагревании)

Оксафосфолены 9 (?Р 37–40 м.д.) с тетракоординированным атомом фосфора
являются устойчивыми соединениями. Они хранятся на воздухе длительное время
без видимых изменений, тогда как оксафосфолены 10 (?Р 30?34 м.д.) с пента-
координированным атомом фосфора на воздухе медленно гидролизуются.


4. Взаимодействие ?,?-ацетиленовых производных Р(III) c ?-галогенкарбониль-
ными соединениями

Взаимодействие диалкиловых эфиров алкинилфосфонистых кислот с ?-бромке-
тонами происходит с одновременным образованием соединений трех типов –
О-алкил(алкинил)кетофосфинатов 11 (схема 5), О-алкил-О-алкенил (алкинил)фос-
фонатов 12 и производных 1,4?5-оксафосфорина 13 [5]. Таким образом, реали-
зуются реакции Перкова, Арбузова и гетероциклизации. Вклад того или иного

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 425
направления зависит от строения алкоксильного радикала у атома Р, заместителей
у карбонильного углеродного атома и ?-алкинильного атома С, а также от природы
растворителя и температуры процесса. В общем случае соотношение образую-
щихся винилфосфонатов 12, кетофосфинатов 11 и 1,4?5-оксафосфоринов 13 сос-
тавляет соответственно (%): 46–70 : 5–40 : 6–33.

Cхема 5


Br?
R
R R R
R O R" RO
O R"
O O ?
+ +
+
P OP O OPO
R"
Br
Br
R' R'
R'
A E

?RBr
HO
? ?
O R
R Br Br
RO
O R"
R"
R
+
+
O
OP
OP R"
R
OPO

R'
R'
R'
F
D
12
?RBr

O
ROOR Br?
O R"
R
P
OP +

R" O R'
R' ?RBr
11

ROO
P

R" O R'
13

Образование соединений 11–13 происходит согласно ниже приведенной схеме с
вероятным возникновением первоначально биполярного иона (типа А), который
превращается затем в квазифосфониевый интермедиат D (в результате 1,2-мигра-

Устные доклады
426
ции фосфорсодержащего фрагмента на ?-углеродный атом) или бромид винилфос-
фония E (посредством внутримолекулярной перегруппировки). Бромид кетофос-
фония D либо дезалкилируется в конечные фосфинаты 11, либо через енольную
форму F и квазифосфониевый гетероцикл превращается в 1,4?5-оксафосфорины 13.
Бромид винилфосфония E дезалкилируется в свою очередь до фосфонатов 12.
В пользу приведенной схемы свидетельствует то, что при взаимодействии
бис-2,2,2-трифторэтилового эфира 2-фенилэтинилфосфонистой кислоты с ?-бром-
кетонами образуются соединения только двух типов – фосфонаты 12 (60–75%) и
1,4?5-оксафосфорины 13 (25–40%). Очевидно, что известная устойчивость квази-
фосфониевых солей с фторалкоксильными радикалами при атоме фосфора способ-
ствует превращению интермедиатов D исключительно в гетероциклы 13.
Кроме того, в случае ацетиленовых фосфинов принципиальная невозможность
дезалкилирования первоначально образующихся кетофосфониевых интермедиатов
типа D способствует протеканию реакции только по направлению гетероцикли-
зации. Так, в реакциях диметил(2-фенилэтинил)фосфина с ?-бромкетонами с вы-
сокими выходами получены производные 1,4?5-оксафосфориния 14 [6] (схема 6).

Схема 6

?
Br
P
O
+
+
P Ph
R
O Ph
R
Br
14
R = Me, Ph



5. Взаимодействие ?,?-ацетиленовых производных P(III) с ?-галогенкарбо-
нильными соединениями в присутствии протонодоноров

?,?-Ацетиленовые фосфониты реагируют с ?-хлор- и бромацетофеноном, а также
хлоралем в присутствии воды и каталитических количеств H2SO4 с образованием
ациклических соединений (схема 7) – эфиров алкинил(1-гидрокси-1-фенил-2-гало-
генэтил)фосфиновых кислот 15, которые в условиях реакции Кучерова [96%-ная
H2SO4 и каталитические количества оксида ртути (II)] циклизуются в замещенные
?4-1,3?5-оксафосфолены 16 [7].

Схема 7

R
R R ? +
OO
O R H2O, [H ]
O O +
+
P CH x
OP
R" CH x
R" Hal 3-x
Hal 3-x
R' R'


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 427
R'
? Hal 3-x
R HO O
O OH O OH
R R H2SO4 CH x
+
CH x CH x
OP OP
R"
?ROH P
HgO
R" Hal 3-x R" Hal 3-x O OR

R' R'
15 16




Литература

1. Trishin Yu.G., Chistokletov V.N., Petrov A.A., Sov. Sci. Rev. Sec. B. Chem. 1991
15 (5) 1.
2. Тришин Ю.Г., Воробьев М.В., Наместников В.И., ЖОХ 1995 65 (1) 164.
3. (a) Trishin Yu.G., Konovalova I.V., Burnaeva L.A., et al., Tetrahedron Lett. 1989
30 (5) 577; (b) Бурангулова Р.Н., Тришин Ю.Г., Коновалова И.В. и др., ЖОХ
1989 59 (9) 1979; (c) Коновалова И.В., Тришин Ю.Г., Докучаева И.С. и др.,
ЖОХ 1990 60 (8) 1706; (d) Konovalova I.V., Trishin Yu.G., Burnaeva L.A., et al.,
J. Fluorine Chem. 1991 54 (1–3) 395.
4. (a) Докучаева И.С., Коновалова И.В., Тришин Ю.Г. и др., ЖОХ 1991 61
(3) 611; (b) Тришин Ю.Г., Коновалова И.В., Мингазова Б.Ф. и др., ЖОХ 1992
62 (2) 462.
5. Тришин Ю.Г., Бурангулова Р.Н., Коновалова И.В. и др., ДАН СССР 1989 304
(3) 625.
6. Тришин Ю.Г., Наместников В.И., Ерофеева М.Р. и др., ЖОХ, в печати.
7. Тришин Ю.Г., Воробьев М.В., Наместников В.И., ЖОХ 1997 67 (12) 2057.




Устные доклады
428
Гетероциклические производные эфедриновых
алкалоидов
Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Нуркенов О.А.
Институт органического синтеза и углехимии РК
460061, Караганда, ул. 40 лет Казахстана, 1


Оптически активные гетероциклические производные 1-эфедрина и d-псевдоэфед-
рина являются интересными объектами для стереохимических исследований. Они
используются и в тонком органическом синтезе, и при получении важных биоло-
гически активных соединений. В этом ряду особый интерес представляют пяти-
членные гетероциклические производные – 1,3-оксазолидины 1 и морфолоны 2.
Этот интерес обусловлен тем, что делает возможным применение хиральных окса-
золидинов и морфолонов в асимметрическом синтезе энантиомерно чистых опти-
чески активных веществ.


X
Ph O O

O N N O
Ph
1 2

Существуют различные методы синтеза 1,3-оксазолидинов – конденсация
хиральных 1,2-аминоспиртов с карбонильными соединениями, ацетоуксусным эфи-
ром, окислительное сочетание спиртов с молекулой алкалоида и др. Эти взаимо-
действия протекают не однозначно, так как в зависимости от природы раство-
рителя и других факторов, процесс может протекать либо с образованием одного
стереоизомера, либо смеси изомеров. При взаимодействии 1-эфедрина с аромати-
ческими альдегидами, имеющими сильные электроноакцепторные заместители в
бензольном кольце, в среде хлороформа первоначально наблюдается образование
двух изомеров в соотношении 1 : 1, а к концу реакции соотношение изомеров
составляет 8 : 1.
Морфолоны могут быть получены конденсацией эфедриновых алкалоидов с
хлорангидридами щавелевой кислоты, гетероциклизацией различных эфиров, гид-
ролизом нитрилов и амидов. Многие морфолонoвые соединения обладают важными
биологическими свойствами. Как оксазолидины, так и морфолоны эфедриновых
алкалоидов легко подвергаются гидролизу. Щелочной гидролиз морфолонов при-
водит к получению ?-аминокислот.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 429
Взаимодействие гетероциклических тион-тиолов
с 1,3-диполярными реагентами
Фирсова О.В.1, Долгушина Т.С.1, Полукеев В.А.2, Ионнисян Е.М.3,
Заводник В.Е.4, Сташ А.И.4, Бельский В.К.4, Галишев В.А.1
1
Санкт-Петербургский государственный технологический институт
(технический университет)
198013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26
2
ЗАО "Вектон"
197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12
3
ИВС РАН
199004, Санкт-Петербург, Большой пр. В.О., 31
4
ГЦН РФ НИФХИ им. Л.Я. Карпова
103064, Москва, ул. Воронцово поле, 10


Реакции тиокетонов с классическими 1,3-диполярными системами изучены на боль-
шом числе объектов [1–3]. Например, изучение взаимодействия тиокетонов с
диазоалканами показало, что в зависимости от строения реагентов, среды и
стабильности гетероцикла образуются различные типы соединений [4]. Высокая
диполярофильная активность циклических тиокетонов в реакциях 1,3-диполярного
циклоприсоединения была описана Хьюзгеном Р. [5]. Нами было показано, что
1,2-дитиофталиды взаимодействуют с нитрилиминами с образованием бензотио-
фенспиротиадиазолов [6]. Поведение соединений, имеющих в ?-положении по
отношению к экзоциклической тионной группе вторичную аминогруппу, иссле-
довано фрагментарно [7].
В настоящей работе приведены результаты исследования взаимодействия
бензотиазол-2-тиона 1, тиазол-2-тиона 6, тиазолин-2-тиона 9, диазол-2-тиона 12, 13,
триазол-2-тиона 14 и оксазол-2-тиона 15 с различными гидразоноил хлоридами 2.
Известно, что в зависимости от полярности и основности среды эти соединения
могут существовать в двух таутомерных формах, тионной или тиольной [8–10].
Двойственная реакционная способность этих соединений проявляется в образо-
вании как продуктов присоединения по связи C=S, так и продуктов нуклеофиль-
ного замещения с участием SH-группы [11–13].
Нами установлено, что бензотиазол-2-тион 1 реагирует с различными гид-
разоноил хлоридами 2 при соотношении реагентов 1 : 1 в основном следующим
образом. На первоначальном этапе взаимодействие начинается, по-видимому, с
реакции [3+2]-циклизации с участием экзоциклической С=S связи тионной формы
бензотиазол-2-тиона 1. Затем в образовавшемся бензотиазолспиротиадиазоле про-
исходит раскрытие тиазольного цикла, последующая димеризация приводит к
образованию основных продуктов, замещенных 2,2'-бис-(2-илиденамино-1,3,4-тиа-
диазол)дифенилдисульфидов 3. Структура этих соединений была подтверждена
рентгеноструктурным анализом. В некоторых случаях был обнаружен замещен-
ный 1,3-бензотиазол-2-илтиогидразон 4, получающийся в результате нуклеофиль-
ного замещения с участием тиольной формы исходного бензотиазол-2-тиона 1 и

Устные доклады
430
гидразоноил хлорида 2. В том случае, если у нитрилимина в бензольном кольце в
о-положении присутствует заместитель, то соединение типа 4 является основным
продуктом реакции. Соединение 4 существует в виде двух конфигураций: E- или
Z-; в ПМР спектрах этих изомеров наблюдается два сигнала для гидразидного
атома водорода: в области 13–14 м.д. для E-изомера и 10–13 м.д. для изомера Z.
Для наиболее стабильного за счет внутримолекулярной связи E-изомера был про-
веден рентгеноструктурный анализ, подтвердивший строение этого соединения.


H
H R
N
N S
Et3N
Cl H
S
NN
N S
S Ar
R N
2 Ar
?Et3N·HCl
N
N
S
SH
S
S N
N Ar
R
H
4
1




Ar Ar
Ar
NN NN
NN
N N
SS
N
HS
S S
S R R
R
3
3a
Здесь и далее R = Ph, Ac, CO2Me, CO2Et


В реакции бензотиазол-2-тиона 1 с двукратным избытком нитрилимина 2
основным продуктом является замещенный 1,3-бензотиазол-2-ил-2-гидразо-1,3,4-
тиадиазол 5. По-видимому, в данном случае в первоначально образовавшемся спи-
росоединении происходит раскрытие C-S связи в тиадиазольном цикле, вторая
молекула нитрилимина 2 присоединяется по образовавшейся C=S связи. Причины
разрыва той или иной C-S связи пока не совсем ясны, можно только предполагать,
что это равновесные процессы, а образование того или иного продукта опреде-
ляется относительными скоростями последующих превращений.


SH S
H R R R
N S
N NH
N N
S NN N N
S S
Ar Ar Ar



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 431
Et3N
Ar
Cl R
H
H
N N
N
R N Ar N
2 N
NS
?Et3N·HCl S Ar
R
5

Взаимодействие замещенного 1,3-тиазол-2-тиона 6 с различными гидразоноил
хлоридами 2 в соотношении реагентов 1 : 1 начинается, вероятно, с реакции 1,3-
диполярного циклоприсоединения с участием экзоциклической тионной группы.
Следует, однако, отметить, что образовавшееся спиросоединение далее распа-
дается с разрывом C-S связи тиадиазольного цикла, а не тиазольного цикла как это
наблюдалось для бензотиазол-2-тиона 1. Замещенный 1,3-тиазол-2-илгидразотио-
кетон 7 является конечным продуктом реакции, его структура подтверждена
рентгеноструктурным анализом. Взаимодействие тиазол-2-тиона 6 с двукратным
избытком нитрилимина 2 приводит к замещенному 1,3-тиазол-2-ил-2-гидразо-
1,3,4-тиазолу 8, похожему по своему строению на соединение 5. Вероятно, полу-
ченное на первом этапе соединение 7, присоединяет нитрилимин 2 по образовав-
шейся C=S связи. Аналогичное превращение происходит при взаимодействии
бензотиазол-2-тиона 1 с двухкратным избытком нитрилимина.

Cl H Et3N
N
H H
Ar
R N R
N N S
2
S
O NN
O
?Et3N·HCl
S S
Ar
R' R'
6


S Et3N
R Ar
Cl H
R H
N N
NH R N Ar N
N N
2 N
N NS
O O
?Et3N·HCl
S S
Ar Ar
R
R' R'
7 8
R' = Me, OMe

Взаимодействие тиазолин-2-тиона 9 с гидразоноил хлоридами 2 протекает
аналогично взаимодействию бензотиазол-2-тиона 1 с гидразоноил хлоридами. Ос-
новным продуктом является дисульфид 10. Структура этого соединения подтверж-
дена РСА. В пользу предложенной схемы говорит тот факт, что в реакционных
смесях всегда присутствовал тиол 10a, что свидетельствует об образовании ди-
сульфидов 3 и 10 за счет димеризации соединений 3a и 10a. При проведении
реакции с двукратным избытком нитрилимина 2 основным продуктом является
1,3,4-тиадиазол-2-иминоэтантиогидразон 11, который получается при амидиниро-
вании сульфида 10a нитрилимином. Наряду с этим веществом в некоторых слу-

Устные доклады
432
чаях был получен дисульфид 10. Его образование в этой реакции говорит о том,
что взаимодействие с нитрилимином и димеризация проходят со сравнимыми ско-
ростями.


Cl H Et3N
H H
N R
R
Ar
R N S
N N S
2
S N
NN
S NN
?Et3N·HCl
S
Ar
Ar HS
9 10a

Ar Ar
NN NN
N N
SS
S S
R R
10

Cl H Et3N
H
N
R R
Ar
R N
S S
NN
2
N N
S
Ar
NN NN
?Et3N·HCl
R
Ar Ar
HS
11
10a

Таким образом, во всех рассмотренных случаях реакция начинается с 1,3-ди-
полярного циклоприсоединения по экзоциклической связи C=S, однако, как пра-
вило, спиросоединение не устойчиво и легко распадается с разрывом одной из
C-S-связей гетероцикла.
Изучение взаимодействия диазол-2-тионов 12, 13 и триазол-2-тиона 14, а также
оксазол-2-тиона 15 с гидразоноил хлоридами 2, показало, что замена S-атома на N-
или O-атом изменяет направление реакции. В результате образуются замещенные
1,3-диазол-1,2,4-триазол- или 1,3-оксазол-2-илтиогидразоны 16–19.

H
N Et3N
S Cl H
YX N
Ar
R N
N
2
S
YX
?Et3N·HCl
N
N N Ar
R
SH H
YX
12?15 16?19
X = NR' (12?14, 16?18), O (15, 19);
Y = CR" (12, 13, 15?17, 19), N (14, 18)


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 433
Ацилирование диазол-2-тионов 12, 13 и триазол-2-тиона 14 приводит к сме-
щению равновесия в сторону тионной формы. Последующее 1,3-диполярное
циклоприсоединение позволило получить соединения, имеющие спиростроение –
замещенные 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,3-диазолы) 20, 21 и 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,2,4-
триазол) 22.


H
N
S Et3N
O
YN Cl
O H
N
Ar
R N
R' R
N N S
Ac2O 2
S
?Et3N·HCl YN NN
YN
N
R' R' Ar
SH
YN
R'
12?14 12a?14a 20?22
R' = Me, Ph;
Y = CR" (12, 13, 20, 21), N (14, 22)



Снятие ацетильной защиты приводит к замещенным 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,3-
диазолы) 23, 24 и 1,3,4-тиадиазол-5-2'-(1,2,4-триазолу) 25.


O
H
R R
N N
S S
H2O
YN NN YN NN
R' Ar R' Ar
20?22 23?25
R' = Me, Ph;
Y = CR" (20, 21, 23, 24), N (22, 25)




Литература

1. Ohno A., Organic Chemistry of Sulfur, Oae S., Ed., New York: Plenum Press,
1978, p. 189.
2. Дусс Ф., Общая органическая химия, под ред. Кочеткова Н.К., Нифантьева Э.Е.,
М.: Химия, 1983, т. 5 "Соединения фосфора и серы", с. 564.
3. Usov V.A., Voronkov M.G., Sulfur Reports 1982 2 (2) 39.


Устные доклады
434
4. Усов В.А., Воронков М.Г., Получение и свойства органических соединений
серы, под ред. Беленького Л.И., М.: Химия, 1998, с. 81.
5. Huisgen R., Grashey R., Seidel M., et al., Liebigs Ann. Chem. 1962 658 169.
6. Лабейш Н.Н., Опарин Д.А., Бельский В.К., Галишев В.А., ЖОрХ 1997 33
(3) 430.
7. Abdou O.A., Fawzy A.A., J. Heterocycl. Chem. 1991 28 41.
8. Ставровская В.И, Колосова М.О., ЖОХ 1960 30 (2) 689.
9. Шейнкер Ю.Н., Гортинская Т.В., Сычева Т.П., Журн. физ. хим. 1957 31 599.
10. Kjellin G., Sandstrom J., Acta Chem. Scand. 1969 23 2889.
11. Сафаев А.С., Кадыров А.К., Синтез и превращение соединений ряда
пиперидина, тиазола и имидазолина, Ташкент: Фан, 1984, гл. IV.
12. Takahashi T., Aritsune K., Hayami J., Bull. Inst. Chem. Res. Kyoto Univ. 1973 51
(3) 163.
13. Фирсова О.В., Долгушина Т.С., Галишев В.А., в кн. Азотистые гетероциклы
и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс,
2001, т. 2, c. 318.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 435
Синтезы и превращения серусодержащих
5- и 6-членных гетероциклов
Хачатрян Д.С.1, Матевосян К.Р.2, Казарян Ж.В.1, Уграк Б.И.1
1
Государственный Научный Центр Антибиотиков
117105, Москва, ул. Нагатинская, 3а
2
РХТУ им. Д.И. Менделеева
Москва, Миусская пл., 9


Настоящая работа обобщает результаты наших исследований по синтезу серу-
содержащих гетероциклов и их применения в комбинаторной химии. В качестве
объектов исследований были выбраны следующие серусодержащие гетероциклы.


R
R
HO O H 2N O R
HN
HN
S
N
H 2N S N
NH S S
N
S N
R
R R
тиазин бензтиазол
тиадиазол
H
H 2N S R
N S
R
R
N N
S R N
O
H
HO O


Взаимодействием альдегидов (синтез см. [1]) в кипящем этаноле с 1,2-тиолами
был получен ряд тиазинов по схемам 1–3.


Схема 1

O
SH
O O O
S R'NCX
+ N R'
S
N
R H N
OH
H2N OH
R H R X
2 3
1 4

R = Ar, Het; R' = Alk, Ar; X = O, S



Устные доклады
436
Схема 2

NH2
H
SH
O N N
[O]
+ R R
R H воздух
S S
5 6
1 7


Тиазины 3 при нагревании с изоцианатами и изотиоцианатами циклизуются с
образованием гидантоиновых бициклов 4. Было обнаружено, что тиазины 6, в
отличие от тиазинов 3, легко окисляются при стоянии на воздухе, превращаясь в
тиазолы 7. По-другому ведут себя 1-N-амино-2-тиолы, взаимодействие которых с
альдегидами, в зависимости от условий проведения реакции, можно остановить на
промежуточной стадии образования основания Шиффа.

Схема 3

H
R
N
NH2 O
NN
N
N
+ R
R H S
SH
SH

O
O
NN
NH2
NH2
N
N ; ;R SH
N
S N SH
N SH NH2



Найдено, что при наличии в о-положении молекулы альдегида реакционно-
способной электрофильной функции (например, о-альдобензойные кислоты) реак-
ции со всеми выше приведенными аминотиолами приводят к внутримолекулярной
циклизации типа "бимолекулярной автосборки" по схеме 4.

Схема 4

HS
O
Y
H2N
N
H Y
+ OH
OH ?H2O
HS
O
O



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 437
S
S
Y
N
NY
H
OH ?H2O
O
O
Y = C, N

Для построения 6-членных гетероциклических систем в реакции с 1,2-амино-
тиолов вместо монофункциональных были использованы 1,2-бифункциональные
электрофилы – ?-хлор- или бром-кетоны (схема 5).

Схема 5

NH2 R
X N R
Y Y
+
SH R'
O S R'

Тиольные таутомеры тиосемикарбазидов гетероциклизуются с образованием
1,4-дигидро-1-тио-3,4-диазабензолов (схема 6).

Схема 6

R'
R
S H
SH N R
S
R NH2 R
X O
N N R NH2
N N
H H N
H N R'
H

Особый интерес представлял поиск производных цефалоспорановой кислоты
[2], как по аминной, так и по карбоксильной группе. Нам удалось разработать
доступные методы ацилирования аминной функции гетероцикличенкими карбоно-
выми кислотами. Ряд полученных производных показал выраженную антибакте-
риальную активность.


Литература

1. Хачатрян Д.С., Матевосян К.Р., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды,
под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 558.
2. Yamanaka H., et al., J. Antibiot. 1986 39 (1) 101.




Устные доклады
438
Кислородсодержащие гетероциклические соединения
Platanus orientalis
Хидырова Н.К., Нишанбаев С.З., Ходжаниязов Х.У.,
Кулиев З.А., Шахидоятов Х.М.
Институт химии растительных соединений им. С.Ю. Юнусова
Академии Наук Республики Узбекистан
700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, 77




?-Токоферол 1 – важнейший природный представитель производных бензопирана.
Он выполняет роль антиоксиданта, участвует в поддержании структурной целост-
ности и функциональной активности мембран клеток и субклеточных органелл.
В медицинской практике применяется ?-токоферол ацетат, получаемый как
синтетическим путем, так и из растительных масел. Наиболее активным является
природный ?-токоферол.
Platanus orientalis семейство Platanaceae широко распространен на террито-
риях Средней Азии и Закавказья, только в Ташкенте растет свыше 150 тыс. дере-
вьев – представителей этого семейства. Вес опавших листьев ежегодно составляет
около 1000 тонн. Они не перегнивают, вывозятся за черты города и сжигаются,
выделяя токсичные вещества. Однако, химия платана изучена мало, имеются лишь
некоторые сведения об обнаружении в нем фенолкарбоновых кислот, а в гидроли-
затах – п-кумаровой и кофейной кислот. Более подробно изучены флавоноиды
почек платана [1]. В народной медицине листья платана применяются при конъюк-
тивитах и блефаритах.
В связи с этим мы провели систематическое изучение листьев и коры двухлет-
ного платана. Исследование химического состава опавших листьев показало, что в
них содержится 1, как незамещенный, так и в виде эфиров жирных кислот, причем
общее содержание его в листьях составляет 0.5%, а в коре лишь 0.1% от воздушно-
сухой массы растительного материала. В связи с высоким содержанием 1 в опав-
ших листьях представляло интерес изучить динамику его накопления. Для этого
были получены спиртовые экстракты из зеленых и сухих опавших листьев в
различные сроки с июля по ноябрь. Их визуальное (ТСХ) сравнение с имеющи-
мися индивидуальными стандартными образцами, а также анализ полуколиче-
ственным методом ТСХ и масс-спектрометрически показали, что максимальное
содержание ?-токоферола 1 приходится на октябрь–ноябрь месяцы, т.е. на период
осеннего листопада, а в долго лежавших листьях его содержание уменьшается за
счет увеличения количества продуктов его окисления 2 и 3, а также димерных
форм, например, 4 (схема 1).
Мы разработали метод комплексного выделения токоферола и его производ-
ных из листьев и коры по следующей схеме (рис. 1).



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 439
Растительный материал
v
Спиртовый экстракт
v
Сгущенный спиртовый экстракт
v
Гексановый экстракт
v
Осаждение ацетоном
v
Выделение углеводородов и стеролов
v
Остаток

Рис. 1. Схема выделения органических составляющих из растительной массы платана и
полученные результаты


Колоночная хроматография
?-Токоферол 1 (96% чистоты) 2.6%
Халкон с m/z 338 0.1%
Сложные эфиры 5, а также фитола 3.0%
Окисленные формы 3 и 4 0.8–1.0%
Димеры типа 4 0.6–0.8%


O
O O OH
C16H33
C16H33
O
HO O
O
OH
C16H33
3
2
1


C16H33 (+H) 430
C16H33
O
O


OH
HO
4
+
M 858



Устные доклады
440
Образцы 1, выделенные из листьев и коры, были идентичны. С выходом 70%
из него был получен ацетат 5а, структура которого доказана с помощью масс, ИК,
ПМР спектров и сравнением со стандартными образцами.
Наряду с соединениями 1–4 в экстрактах были обнаружены фракции, содер-
жащие сложные эфиры токоферола и жирных кислот С12–С16 5b.


O
C16H33
O

R O

5a, b
5a R = Me;
5b R = C12:0, C14:0, C16:0, C14:1, C16:1

Таким образом, в результате изучения динамики накопления ?-токоферола в
Platanus orientalis показано, что его содержание в листьях увеличивается по мере
их старения. В опавших и долго лежавших листьях содержание 1 уменьшается за
счет увеличения количества его окисленных форм 2 и 3. Максимальное содержа-
ние токоферола приходится на период осеннего листопада. Следует отметить, что
экстракты из коры, в отличие от листьев не содержат димерные 4 и связанные 5
формы ?-токоферола.


Литература

1. Kaoudji M., Ravanel P., Tissut M., et al., J. Nat. Prod. (a) 1988 51 (2) 353;
(b) 1990 29 (4) 1348.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 441
2-Оксо-, тиоксо-, аминопиримидиноны-4 и их
аннелированные аналоги в реакциях O-, S-, Se-,
N-алкилирования
Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М.
Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз
700170, Ташкент, ул. Х. Абдуллаева, 77


Пиримидиноны и конденсированные с тиофеновым, бензольным и пиридиновым
кольцами их аналоги представляют интерес для теоретической органической
химии в связи с их существованием в различных таутомерных формах [1]. Анионы
этих соединений, имеющие в положении 2 и(или) 4 различные гетероатомы, обра-
зуют единую сопряженную систему, распределение электронов в которых зависит
от природы заместителей и конденсированного кольца. В связи с этим они спо-
собны проявлять двойственную (множественную) реакционную способность при
взаимодействии с электрофильными реагентами.
Данная работа посвящена систематическому исследованию реакций алкили-
рования 2-замещенных 6-метил(фенил)пиримидинонов-4, тиено[2,3-d]-, пиридо-
[2,3-d]-, бензпиримидинонов-4.

O
O O O
Y
NH
NH NH NH
Z
S N X
N N
R X X N N X
H
H H H

Алкилирование 2-оксо-6-метилпиримидинона-4 проводили н-бутилбромидом,
втор-бутилиодидом, изо-бутилхлоридом, н-пентил-, гексилбромидами, н-гептил-,
октил- и нонилиодидами при нагревании смеси эквимолярных количеств реагентов
в присутствии едкого кали в 70%-ном водном спирте в течение 3 часов. Показано,
что в этих условиях алкилирование происходит по атому азота в положении 3 и
приводит к 2-оксо-3-алкил-6-метилпиримидинонам-4 (39–80%). Протекание реакции
исключительно по атому N(3) объясняется, по-видимому, сравнительно легкой дис-
социацией водорода у этого атома вследствие наличия двух соседних карбониль-
ных групп.

O
O
R
N
NH RX

N O
N O
H
H



Устные доклады
442
Алкилирование атома N(3) происходит при использовании эквимолярных коли-
честв реагентов. В случае же использования двухкратного избытка алкилирующего
агента наряду с продуктами N(3)-алкилирования происходит образование N(1)-,
N(3)-диалкилпроизводных.
Интересные данные были получены при алкилировании 2-оксо-6-метилпи-
римидинона-4 в абсолютном спирте (например, с н-бутил- и н-гексилбромидами) в
присутствии едкого кали. При этом, в отличие от водно-спиртового раствора обра-
зуютcя продукты алкилирования по атому кислорода пиримидинового кольца: 2- и
4-алкокси-6-метилпиримидиноны-4 в соотношении 1.2 : 1 в случае н-бутилбро-
мида и 1.4 : 1 для н-гексилбромида.
Такое аномальное поведение 2-оксо-6-метилпиримидинона-4, т.е. протекание
реакции по N(3)- и О(4)-центрам в абсолютном растворителе объясняется, по-
видимому, образованием дианиона, в котором в координации с металлом участвуют
атомы кислорода, наряду с атомами N(1) и N(3) и замещение идет по более элект-
роотрицательному атому кислорода.
Реакция алкилирования 2-тиоксопиримидинонов-4, как и в случае их оксо-
аналогов, протекает в разных направлениях: в основном, образуются S(2)-, N(3)- и
в некоторых количествах N(1)-алкилпродукты. Имеющиеся различия в направле-
нии реакции между этими двумя системами обусловлены разной электроотрица-
тельностью и нуклеофильностью атомов кислорода и серы. Анионы 2-тиоксо-6-
метил(фенил)пиримидинонов-4 также имеют полидентный характер, отрицательный
заряд в которых делокализован от атома кислорода в сторону других гетероатомов.
Алкилирование 2-тиоксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в ДМФА,
СН3CN при 20°С, н-гептил-, н-нонилиодидами в спирте при 20 и 80°С приводит, в
основном, к образованию продукта N(3)-алкилирования. 2-Тиоксо-4-нонилокси-6-
метилпиримидин образуется только при алкилировании его н-нонилиодидом в
спирте при 20°С, хотя его доля не превышает 7%. Интересно отметить, что ни в
одном случае не происходило алкилирование наиболее поляризуемого атома серы.
Алкилирование 2-тиоксо-6-фенилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсолютном
спирте идет с образованием 2-тиоксо-3-н-бутил-6-фенилпиримидинона-4. Аналогич-
ные данные были получены при проведении реакции в СН3CN в присутствии гид-
рида натрия.
Аналогично идет алкилирование калиевой соли 2-тиоксо-6-фенилпиримиди-
нона-4 н-гексилбромидом, н-гептил-, октил-, нонилиодидами в абсолютном спирте;
при этом реакция идет по атому N(3).
При переходе от алкилгалогенидов нормального строения к изоаналогам
направление реакции резко меняется. Так, алкилирование натриевой соли 2-тиоксо-
6-фенилпиримидинона-4 вторичным бутилиодидом, как в спирте, так и в ДМФА,
приводит к образованию исключительно 2-тиоксо-4-втор-бутилокси-6-фенилпи-
римидина.

OR
O O
R
N
NH N
RX
+
N S
N S N S


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 443
Алкилирование калиевой соли 2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-бутил-
бромидом в абсолютном спирте приводит к образованию продуктов N(3)- и О-ал-
килирования, хотя доля последнего небольшая (<7%).
Натриевая соль этого соединения в ДМФА увеличивает выход продукта
О-алкилирования. Соотношение изомеров N3/O составляет 3.5 : 1. Алкилирование
2-метилтио-6-метилпиримидинона-4 н-октилиодидом образует смесь продуктов
N(3)- и О-алкилирования, где доля последнего составляет 21%.
Образование 4-алкокси-2-метилтиопиримидинонов в реакциях 2-метилтио-6-
метилпиримидинона-4 с алкилгалогенидами объясняется сравнительной термоди-
намической устойчивостью их. Вместе с этим ионы металлов в солях 2-метилтио-
6-метилпиримидинона-4 координированы в основном с атомом кислорода, дис-
соцированы на ионные пары, особенно в ДМФА, что способствует легкой атаке
О-центра.
Алкилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 н-бутилбромидом в абсо-
лютном спирте приводит к смеси продуктов N(3)- и О-алкилирования. Выход
2-селеноксо-4-н-бутилокси-6-метилпиримидинона-4 составляет 6–8%.
Метилирование 2-селеноксо-6-метилпиримидинона-4 иодистым метилом и
метилтозилатом в различных апротонных растворителях (ацетонитрил, диоксан,
ДМФА, ДМСО) протекает исключительно по атому селена.
Алкилирование солей 2-амино-6-метилпиримидинона-4 с н-бутил-, гексилбро-
мидами и н-гептилиодидом приводит к продуктам О-алкилирования.

O OR

NH N
RX

N NH2 N NH2

Метилирование 5,6-диметил-, тетраметилен-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинона-4
в ДМФА и этаноле иодистым метилом и метилтозилатом при комнатной темпера-
туре и нагревании происходит исключительно в одном направлении с образова-
нием N(3)-метилпроизводных.

O
O R'
R'
N
NH MeX
R
R
S
S N O
N O
H
H
R = R' = Me; R+R' = (CH2)4; X = I, OTs


Интересно было изучить влияние электроноакцепторной группы (NO2) на на-
правление реакции метилирования.
При метилировании 5(6)-метил-6(5)-нитро-2-оксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4
наряду с N(3)-метилпродуктом в незначительном количестве образуется N(1)-ме-
тилпродукт (15%), что, видимо, связано с понижением основности атома N(1) за
счет нитрогруппы.

Устные доклады
444
O O
O R' R'
R'
N NH
NH MeX
+
R R
R
S S
S N N
O O
N O
H
H
R = NO2, R' = Me; R = Me, R' = NO2

Метилирование 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодистым метилом в
спиртовом растворе или в диоксане и ацетонитриле как при комнатной темпера-
туре, так и при 85–90°С дает в основном 2-метилтиотиено[2,3-d]пиримидинон-4,
т.е. электрофильной атаке подвергается более ''мягкий'' и поляризуемый атом серы.
При переходе к диполярным растворителям ДМФА и гексаметаполу наряду с
основным продуктом S-алкилирования образуется в небольших количествах 3,5,6-
триметил-2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинон-4. Метилирование указанного соеди-
нения метилтозилатом в спирте, ДМФА, гексаметаполе приводит к увеличению
доли алкилпродукта по более "жесткому" N(3)-центру. В случае раствора гекса-
метапола содержание N(3)-метилпродукта доходит до 16–19%. Замена двух ме-
тильных групп на электронакцепторные группы (5,6-динитро-2-тиоксотиено[2,3-d]-
пиримидинон-4) резко повышает содержание продукта N(3)-метилирования (40%),
что, видимо, обусловлено повышением кислотности N(3)-реакционного центра.

O O
O

NH N
NH MeX
+
S S
S N N
S S
N S
H
H

Сравнение полученных данных по метилированию аниона 5,6-диметил-2-ти-
оксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 с таковыми для 2-тиоксобензпиримидинона-4
показывает, что в случае последнего соотношение образующихся S(2)- : N(3)-изо-
меров составляет 3 : 1, а для соответствующих тиенопиримидинонов-4 – 7 : 1, что,
по-видимому, обусловлено относительно большим донорным свойством тиефено-
вого цикла по сравнению с бензольным.
При алкилировании 2-тиоксотиено[2,3-d]пиримидинонов-4 алкилгалогенидами
реакция идет селективно по атому серы и выходы продуктов реакции умень-
шаются с увеличением количества углеродных атомов (CH3 > C2H5 > C4H9). С
изменением атомного радиуса уходящей группы также меняется реакционная спо-
собность. Например, реакционная способность пропилгалогенидов возрастает в
ряду C3H7Cl < C3H7Br < C3H7J.

O
O

NH
NH RX
R
S
S N S
N S
H


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 445
Метилирование 5,6-диметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 иодис-
тым метилом в этаноле приводит преимущественно к образованию Se-метилпро-
дукта. Доля 3,5,6-триметил-2-селеноксотиено[2,3-d]пиримидинона-4 составляет
лишь (5–10%). При проведении реакции в ДМФА содержание N(3)-метилпродукта
возрастает до 20%. Использование метилтозилата и повышение температуры реак-
ции способствуют еще большему возрастанию содержания последнего.

O O
O

NH N
NH
MeX
+
S S
S
N Se N
N Se
Se
H H

При алкилировании 5,6-диметил-2-аминотиено[2,3-d]пиримидинона-4 обра-
зуется два продукта метилирования – по атомам N(3) и N(2). В протонном раст-
ворителе "мягкий" алкилирующий агент приводит в основном к продукту N(3)-
метилирования (85–87%), а в случае "жесткого" – доля продукта N(2)-метили-
рования увеличивается до 27–30%. В апротонных диполярных растворителях содер-
жание последнего достигает 35%.

O O O

NH NH
N
MeX
+
S S
S
N NH2 N N N
NH2
H

Реакция метилирования 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4
проведена в протонном (спирт) и апротонных растворителях. Природа раствори-
теля оказывает существенное влияние на изомерный состав продуктов метилиро-
вания [2].
При взаимодействии 5,7-диметил-2-оксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 в спир-
товом растворе с метилиодидом и метилтозилатом образуется смесь продуктов
N(1)- и N(3)-метилирования с преобладанием первого (55 : 45 с метилиодидом,
65 : 35 – с метилтозилатом, соответственно). Однако при переходе к апротонным
растворителям (диоксан, ацетон, ацетонитрил) и апротонным диполярным средам
(ДМФА, гексаметапол) доля N(1)-метилпродукта увеличивается.

<<

стр. 18
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>