<<

стр. 19
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>


O O

NH N

N N O N N O
H

Метилирование 5,7-диметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 метилио-
дистым и метилтозилатом в растворителях различной полярности протекает в трех

Устные доклады
446
направлениях с образованием 1,5,7-, 3,5,7-триметил-2-тиоксопиридо[2,3-d]пири-
мидинонов-4 и 5,7-диметил-2-метилтиопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 [3].
При метилировании в спиртовом растворе с метилиодистым 5,7-диметил-2-
тиоксопиридо[2,3-d]пиримидинона-4 образуется смесь продуктов метилирования в
соотношениях 26 : 64 : 10. Эти результаты согласуются с принципом ЖМКО (для
данной системы более "мягким" является S-центр). Осуществление реакции в
апротонных диполярных растворителях (ДМФА) способствует увеличению доли
продукта метилирования по более "жесткому" реакционному центру. Такая же
тенденция наблюдается и при увеличении "жесткости" метилирующего агента.

O
O O

NH
NH N

N N S
N N S N N S
H

Процесс метилирования аниона 5,7-диметил-2-аминопиридо[2,3-d]пиримиди-
нона-4 в ДМФА сопровождается образованием N(1)-, N(2)-, N(3)- и О-метильных
продуктов (10 : 30 : 60 и следовые количества, соответственно).

O
O

NH
N

N N NH
N N NH2


OMe
O

N
N

N N NH2
N N NH2

Метилирование 2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА и спирте приводит к
образованию только 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4.

O O

NH N
MeX

N NH2 N NH2

При метилировании 6-нитро-2-аминобензпиримидинона-4 в среде ДМФА иоди-
стым метилом образуется смесь изомеров по N(1)-, N(2)-, N(3)-реакционным цент-
рам как при комнатной температуре, так и при нагревании. Реакция, в основном,
протекает по наиболее "мягкому" центру N(3) полидентной системы (90%). Мети-
лирование же этого соединения метилтозилатом дает, наряду с указанными изо-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 447
мерами, и продукт О-метилирования; содержание его в смеси достигает 13%.
Соотношение изомеров N(2) и N(3) примерно одинаковое, а при комнатной тем-
пературе N(2)-изомер превалирует. В отличие от 6-нитро-2-аминобензпиримиди-
нона-4 его 6-бром аналог с обоими метилирующими агентами в аналогичных
условиях образует, в основном, N(3)-изомер – 6-бром-3-метил-2-аминобензпири-
мидинон-4, количество которого в большинстве случаев более 90%. При метили-
ровании 6-метил-2-аминобензпиримидинона-4 иодистым метилом образуется равное
количество N(2)- и N(3)-изомеров, а метилтозилатом – преобладает N(2)-изомер.
Полученные результаты отчетливо показывает, что при переходе от 2-аминобенз-
пиримидинона-4 к его производным, в данном случае к замещенным в 6-ом поло-
жении бензпиримидинового цикла электроноакцепторной нитрогруппой, электро-
нодонорной метильной группой и атомом брома, обладающим +М и –I-эффектами,
реакционная способность полидентных систем резко меняется.
При метилировании 3-метил-2-аминобензпиримидинона-4 в ДМФА образуются
два соединения – 3-метил-2-метиламино- и 1,3-диметил-2-иминобензпиримиди-
ноны-4.
Метилирование 6-замещенных (нитро-, бром-, метил-) 2-тиоксобензпирими-
динонов-4 протекает по двум направлениям: S- и N(3)-центрам.

O O
O
X X
X
NH N
NH
+
N S N S
N S
H H

Такие результаты были получены при использовании как иодистого метила,
так и метилтозилата в ДМФА. Введение как электронодонорных, так и электро-
ноакцепторных заместителей заметно влияет на направление реакции. Так напри-
мер, при переходе от 6-метил-2-тиоксобензпиримидинона-4 к его бромпроизвод-
ному содержание S-метилпродукта увеличивается.
Метилирование 6-бром-2-тиоксобензпиримидинона-4 иодистым метилом (при
20–25°С и 90–95°С) приводит к образованию исключительно 6-бром-2-метилтио-
бензпиримидинона-4. При метилировании 6-нитро-2-тиоксобензпиримидинона-4
доля S-метилпродукта резко уменьшается и увеличивается количество N(3)-про-
дукта, а в случае использования метилтозилата 6-нитро-2-метил-2-тиоксобензпири-
мидинон-4 образуется с 61%-ным выходом. В реакции не участвуют атомы N(1) и О.
При метилировании 2-бутилтиобензпиримидинона-4 образуются продукты
метилирования по N(3)-, N(1)- и O-центрам.

OMe
O O

N
N N

N S
N S N S
Bu
Bu Bu


Устные доклады
448
Метилирование 6-нитро-2-метил(бутил)тиобензпиримидинона-4 с иодистым
метилом и метилтозилатом приводит к образованию N(3)- и О-метилпродуктов.


OMe
O O
O 2N
O 2N O 2N
N
NH N
MeX
+
N S
N S N S
R
R R
R = Me, Bu


При метилировании 2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в спиртовом растворе
образуется исключительно 3-метил-2-ацетиламинобензпиримидинон-4. Проведе-
ние реакции в ДМФА меняет ее направление, приводя к продуктам метилирования
по N(3)-, N(2)-, N(1)-, О-реакционным центрам.
Образование О-метилпродукта наблюдается также при метилировании 6-бром-
2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в ДМФА, причем при нагревании его доля
увеличивается.
Метилирование 6-метил(нитро)производных 2-ацетиламинобензпиримидино-
на-4 приводит к образованию N(3)- и N(2)-метилпроизводных. В случае 6-нитро-
2-ацетиламинобензпиримидинона-4 в основном был обнаружен продукт N(3)-ме-
тилирования, а в случае 6-метилпроизводного доля продукта метилирования по
боковой цепи увеличивается.
Таким образом, на направление реакции метилирования 2-ацетиламинобенз-
пиримидинона-4 существенное влияние оказывает электронный эффект замести-
телей. Электронодонорные заместители направляют метилирование по боковой
цепи, тогда как электроноакцепторные увеличивают содержание продуктов N(3)-
метилирования. С увеличением полярности растворителей и "жесткости" алкили-
рующего агента количество продуктов по более "жесткому" атому азота увеличи-
вается.
При метилировании 6-нитро-, бром-, метилпроизводных 2-метоксикарбони-
ламинобензпиримидинона-4 [4] с иодистым метилом и метилтозилатом в спирте и
ДМФА образуется смесь N(3)-, N(2)- и N(1)-метилзамещенных; в случае бромпро-
изводного N(2)-метилизомер не обнаружен. В случае метилирования метилтози-
латом содержание N(3)-метилпроизводного уменьшается и увеличивается доля
N(1)- или N(2)-метилзамещенных. Эти данные согласуются с принципом ЖМКО.

O O
O
X X
X
N NH
N

N NH N N
N NH

O R O R
O R
R = Me, OMe


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 449
Таким образом, на реакции алкилирования неконденсированных и конденси-
рованных с тиофеновым, бензольным и пиридиновым ядрами пиримидинонов
оказывает влияние ряд факторов: природа гетерокольца, заместителей в арома-
тическом цикле, природа гетероатома у С(2) и заместителей в них, эффект среды,
температура, природа алкилирующего агента и др.


Литература

1. Юн Л.М., Янгибаев С., Шахидоятов Х.М. и др., ХГС 1986 (9) 1236.
2. Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 1996 (10).
3. Ходжаниязов Х.У., Ураков Б.А., Шахидоятов Х.М., Докл. АН 2000 (9) 35.
4. Защита растений 1990 (2) 36.




Устные доклады
450
Дизайн, синтез и фармакологические исследования
производных дикарбоновых кислот
Черных В.П.
Национальный фармацевтический университет Украины
61002, Харьков, ул. Пушкинская, 53

Целенаправленный синтез высокоэффективных и малотоксичных лекарственных
препаратов – важнейшее направление фармацевтической науки. Выпуск на рынок
нового лекарственного средства требует проведения длительных комплексных
исследований и значительных материальных затрат. Несмотря на огромный
ассортимент используемых лекарств и трудности при создании новых препаратов,
ведущие фармацевтические фирмы продолжают вести разработки оригинальных
препаратов. Причины, которые побуждают заниматься данной проблемой,
различны: резистентность возбудителей болезней, толерантность к известным
лекарственным препаратам, ослабление иммунной системы человека, ухудшение
экологической обстановки, рост вирусных заболеваний и т.д.
Ключевые этапы целенаправленного поиска и разработки новых лекарствен-
ных средств включают конструирование базовых структур и синтез библиотек
биологически активных веществ (БАВ), изучение физико-химических свойств
соединений, биологический скрининг, установление зависимости "структура–
активность", отбор наиболее перспективных веществ, разработка АНД, углублен-
ные клинические исследования и доведение БАВ до лекарственного препарата.
Последние достижения медицинской химии: виртуальный скрининг, комбина-
торный синтез, 3D-QSAR, высокопроизводительный скрининг на биологических
объектах позволяют существенно интенсифицировать данный процесс, сокращая
время поиска соединений – лидеров и соединений – кандидатов в лекарство.
Одним из научных направлений Национального фармацевтического универ-
ситета является конструирование и синтез новых лекарственных препаратов в ряду
ациклических и гетероциклических производных дикарбоновых кислот. Введение
остатков дикарбоновых кислот в молекулу приводит к существенному снижению
токсичности и к изменениям выраженности биоэффектов, что подтверждено ре-
зультатами изучения острой токсичности и фармакологического скрининга полу-
ченных систематических рядов [1–3].
Синтез гетероциклов, в состав которых входят дескрипторные центры с моди-
фицированной карбоксильной группой, способной высвобождаться в процессе
метаболизма, является одним из направлений конструирования БАВ. Конструиро-
вание библиотек таких соединений осуществлялось по трем направлениям:
– синтез производных дикарбоновых кислот линейного строения, в том числе и
модификация структуры известных БАВ связыванием их с остатками дикарбо-
ксильной природы;
– синтез соединений, у которых один из остатков дикарбоновой кислоты включен
в структуру гетероциклической системы;
– построение конденсированных и мостиковых гетероциклических систем, в кото-
рых обе карбоксильные группы являются составной частью гетероцикла.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 451
Базовые структуры с фармакофорами дикарбоксильной природы,
использованные для конструирования БАВ


[S, N, O] [O, N, S]
X = (CH2)n, n = 0?4;
1.
CH=CH (цис, транс)
X
[S, N, O] [O, N, S]


[O, N, S] [O, N, S]
N N
2.
N
X X
[S, N, O] [O, N, S] [S, N, O]


[O, N, S] [O, N, S]
N N
3.
X N
X
[S, N, O] [O, N, S] [S, N, O]




Для синтеза БАВ первой группы соединений мы использовали большой
арсенал синтетических методов [4–8]. Следует отметить, что зачастую получить
несимметричные производные дикарбоновых кислот известными методами не
удавалось, или они получались с очень низкими выходами (менее 10–15%) [9–10].
В таких случаях были использованы N-замещенные имиды дикарбоновых кислот,
что позволило синтезировать бифункциональные производные дикарбоновых кис-
лот с выходами до 90% [11, 12].
Для последующего конструирования БАВ на основе базовых структур линей-
ного строения был использован комплексный подход, заключающийся в совмест-
ном применении методов компьютерного прогнозирования и корреляционного
анализа связи биологической активности с физико-химическими параметрами,
такими как ?-константы, рК, характеристические частоты ИК спектров, потен-
циалы полуволны, коэффициенты распределения и т.п. [13–15]. Нами установлено,
что сахароснижающий, диуретический и противовоспалительный эффекты возрас-
тают симбатно увеличению кислотности БАВ, антигипоксическое и гипогликеми-
ческое действия коррелируют с потенциалами полуволны электрохимического
восстановления, а влияние липофильного фактора веществ на проявление биоэф-
фекта имеет в большинстве случаев параболический характер [16, 17].
Обнаруженные закономерности были использованы для интерпретации меха-
низмов биологического действия. В частности, исследование электрохимического
восстановления производных дикарбоновых кислот, содержащих тиадиазольный и
тиазольный циклы, позволило высказать предположение о механизме их сахаро-
снижающего действия [18].


Устные доклады
452
А. Зависимость логарифмов индексов гипогликемической активности lg Г,
противовоспалительной активности lg П и диуретической активности lg Д от
констант кислотности (РКа) и логарифмов коэффицинтов распределения в системе
октанол–вода (lg Р)

HO
ON
R SN N
I
HOH
O

O O
HOH
NH2
II R N
SN
ON
HO

O
HOH
N
R SN
III
S
ON O
HO
N S NH
N 2
O




Б. Топологические фрагменты-признаки активности

XX
O NH NH
SN MeO
S
0.82* O H N N N
Гипоглике- 0.80 H
H H 0.71?0.88 0.71
мическое
действие O O
H
рост числа N
N
0.78 N
0.77
H H
OO
O S
O
H NH
SN
CO2H OH
N
O
0.70 N
0.71 H
Диуре- 0.8 0.7 0.88
тическое
действие O
O O
H
H
SN
N OH
N N
ON
H H
H
0.75 0.84 0.7


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 453
ZY ионогенные
Противо- OH CO2H поля рные
воспали- X группы
тельное 0.65?0.88
0.63 0.71
действие X = O, S, NH;
Z, Y = CH, N



B. Препараты, разработанные на основе производных дикарбоновых кислот линей-
ной структуры

O
HO
NH2
SN "Глисульфазид" – сахароснижающее
действие
ON
HO

O
? +
O Na
O "Сукцифенат" – гемостатическое
N действие
H O

O O
"Пероникс" – дезинфецирующее
действие
( )n OOH
HOO


На основе результатов наших исследований создана база данных "структура–
активность" и проведен отбор топологических фрагментов-признаков различного
вида активности, дана их статистическая оценка [19].
Нами было установлено, что:
– высокую гипогликемическую активность проявляют гетерилсодержащие вещест-
ва с двумя или тремя гетероатомами, один из которых является серой; прояв-
лению активности способствует и рост числа карбамидных групп в молекуле;
– диуретическая активность производных дикарбоновых кислот определяется
природой фармакофора, который имеет в своей структуре кислотные груп-
пировки: высокая диуретическая активность свойственна амидным и гидразид-
ным производным, активным "диуретическим" фармакофором является бензо-
тиадиазиновый цикл с окисленным атомом серы;
– противовоспалительную активность обнаруживают соединения, которые содер-
жат в своей структуре ионогенные полярные группы, способные к комплексо-
образованию.
Выявленные признаки были использованы для направленного поиска БАВ.
С помощью компьютерного прогнозирования активности для соединений этой
группы была предсказана гемостатическая активность. Выполнив работу в этом
направлении, мы обнаружили эффективные гемостатики, один из которых (cукци-
фенат) предложен в качестве гемостатического препарата [20].


Устные доклады
454
Дескрипторный анализ структуры БАВ, изучение закономерностей связи био-
логических эффектов и физико-химических свойств позволили определить усло-
вия проявления биологического действия в ряду производных дикарбоновых кис-
лот линейной природы. По результатам комплексных исследований выявлен ряд
веществ, превосходящих по своей активности препараты сравнения, некоторые из
них предложены в качестве оригинальных лекарственных средств.
Вторым направлением синтеза БАВ стало получение соединений, у которых
одна карбоксильная группа фрагмента дикарбоновой кислоты включена в струк-
туру гетероциклической системы.
В результате взаимодействия таких о-аминных реагентов как о-фенилендиа-
мин, антраниловая кислота и о-аминобензолсульфамид с ангидридами и N-заме-
щенными имидами дикарбоновых кислот были получены соответствующие произ-
водные бензимидазол-, хиназолон-, бензотиадиазиндиоксидкарбоновых кислот,
обладающие различными видами биологического действия [21–24]. Так, производ-
ные бензимидазола, проявляя высокую гипотоническую активность, значительно
менее токсичны дибазола. Бензотиадиазины проявляют диуретическое действие,
превосходящее в эксперименте гипотиазид и диакарб.
Гидразид антраниловой кислоты в аналогичных превращениях образует соот-
ветствующие циклические продукты с выраженным противовоспалительным, жел-
чегонным и антивирусным действием. Интересно, что в процессе синтеза этих
структур было выявлено образование трициклических соединений, которые прояв-
ляют высокую реакционную способность и позволяют получать различные произ-
водные, труднодоступные по другим синтетическим схемам.
Среди гетероциклов, получаемых на основе малоновой кислоты, наше внима-
ние привлекли производные кумарина, которые имеют широкое распространение
в природе и представляют собой важную группу БАВ. При изучении реакционной
способности 3-замещенных 2-иминокумаринов обнаружена их способность к ре-
циклизации под действием нуклеофильных реагентов с образованием как амидра-
зонов кумарин-3-карбоновых кислот, так и 3-гетерилкумаринов с ядрами оксадиа-
зола, триазола, тиадиазола и др. [25–28].
Особый интерес вызывают конденсированные и мостиковые гетероциклы,
относящиеся к третьей группе базовых структур. Они были получены трехком-
понентной конденсацией 3-замещенных кумаринов с кетонами и аммиаком.
В зависимости от условий реакции образуются либо бензопиранопиридины, либо
метанобензоксазоцины.
Наряду с традиционными методами органического синтеза нами были раз-
работаны методы механохимического синтеза БАВ [29, 30]. В сравнении с жидко-
фазными процессами, механохимический метод имеет ряд преимуществ: исклю-
чается использование растворителей на стадии синтеза, сокращается время прове-
дения реакции и, как правило, повышается выход и чистота целевых продуктов.
Кроме того, представляется возможность проведения многостадийных процессов
без выделения интермедиатов. Данный метод синтеза органических соединений
может служить основой для экономичных экологически чистых и малоотходных
технологий производства. Нами он положен в основу механохимической техноло-
гии получения оригинального гемостатика [31].


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 455
Результаты фармакологического скрининга синтезированных соединений




Устные доклады
456
Подводя итоги проведенной работы, необходимо отметить, что в ходе выпол-
нения исследований было синтезировано около 3000 веществ, из которых более
2000 были избирательно подвергнуты фармакологическому скринингу по 25 тестам.
Оказалось, что из этого числа 800 веществ (40%) превосходят по активности
препараты сравнения, 750 соединений (37.5%) проявили активность в пределах
30–100%, а 450 (22.5%) – менее 30% и не представляют интерес как БАВ. Наи-
большее число перспективных БАВ найденных в данном классе соединений обла-
дают противовоспалительным, сахароснижающим и диуретическим действием.


Литература

1. Банный И.П., Черных В.П., Петюнин П.А. и др., Хим.-фарм. журн. 1982
16 (1) 43.
2. Безуглый П.О., Черных В.П., Фарм. журн. 1979 (4) 70.
3. Черных В.П., Синтез, реакционная способность, биологические свойства
сульфопроизводных амидов и гидразидов щавелевой кислоты, Дисс. д-ра
фарм. наук, Харьков, 1977.
4. Черных В.П., Банный И.П., Макурина В.И. и др., Хим.-фарм. журн. 1978 12
(12) 79.
5. Черных В.П., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., Реакц. спос. орг. соедин. 1979
16 (1)(57) 108.
6. Черних В.П., Гридасов В.І., Фарм. журн. 1978 (5) 42.
7. Черных В.П., Макурина В.А., Безуглый П.А. и др., Реакц. спос. орг. соед. 1979
16 (1)(57) 40.
8. Черних В.П., Банний І.П., Зубкова І.В. та ін., Фарм. журн. 1985 (5) 43.
9. Черних В.П., Булада Ж.П., Безуглий П.О. та ін., Фарм. журн. 1981 (3) 35.
10. Черных В.П., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., Хим.-фарм. журн. 1980 14
(2) 33.
11. Черних В.П., Кабачний В.І., Сопельник О.М. та ін., Фарм. журн. 1982 (5) 64.
12. Черних В.П., Кабачний В.І., Безуглий П.О., Фарм. журн. 1981 (6) 29.
13. Черних В.П., Макуріна В.І., Тімашева І.М. та ін., Фарм. журн. 1978 (6) 47.
14. Дроговоз С.М., Черных В.П., Яковлева Л.В. и др., Фармакология и
токсикология 1983 46 (5) 32.
15. Черних В.П., Сопельник О.М., Кабачний В.І. та ін., Фарм. журн. 1983 (5) 26.
16. Черных В.П., Макурина В.И., Кабачный В.И. и др., Журн. физ. хим. 1981 55
(7) 1893.
17. Черных В.П., Макурина В.А., Петюнин П.А., Укр. хим. журн. 1974 40 (4) 414.
18. Черных В.П., Макурина В.И., Джан-Темирова Т.С. и др., Фармакология и
токсикология 1979 42 (3) 285.
19. Черних В.П., Макуріна В.І., Фарм. журн. 1979 (2) 44.
20. Черних В.П., Гриценко І.С., Гридасов В.І. та ін., Фарм. журн. 1991 (4) 48.
21. Шаповалов В.А., Булада Ж.П., Безуглый П.А. и др., ЖОХ 1982 18 (12) 2580.
22. Шевченко А.Е., Дъяченко З.И., Тихова Л.И., Тез. науч. конф. III съезда
фармацевтов Узбекистана, Ташкент, 1987, с. 167.
23. Черних В.П., Чувурін О.В., Яковлева Л.В. та ін., Фарм. журн. 1983 (1) 44.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 457
24. Макурина В.И., Черных В.П., Гриценко И.С., Реакц. спос. орг. соедин. 1983 20
(1)(68) 94.
25. Журавель И.А., Коваленко С.Н., Черных В.П. и др., Фарм. журн. 1991 (4) 72.
26. Коваленко С.Н., Черных В.П., Белоконь Я.В. и др., в сб. Тр. Казанского мед.
ин-та, Казань, 1995, №3, с. 189.
27. Белоконь Я.В., Коваленко С.Н., Силин А.В. и др., ХГС 1997 (10) 1345.
28. Коваленко С.Н., Зубков В.А., Черных В.П. и др., ХГС 1996 (2) 186.
29. Gritsenko I.S., Chernych V.P., Tihova и др., Сибир. хим. журн. 1991 (5) 73.
30. Chuev V.P., Lyagina L.A., Kovalenko S.N., Ivanov Ye.Yu., Сибир. хим. журн.
1991 (5) 158.
31. Чуев В.П., Лягина Л.А., Гриценко И.С. и др., А. с. СССР 1 744 945.




Устные доклады
458
Синтез кислород- и серусодержащих
конденсированных гетероциклов на основе
ацетиленовых производных хинонов
Шварцберг М.С., Иванчикова И.Д., Мжельская М.А.
Институт химической кинетики и горения Сибирского отделения РАН
630090, Новосибирск, ул. Институтская, 3

4Н-Антра[1,2-b]пирановая система представляет циклический остов природных
противоопухолевых антибиотиков группы кидамицина [1–3] и их биологически
активных аналогов, получаемых биохимическими способами [4–6]. В связи с этим
нами изучены возможные пути построения этой системы с применением в качестве
ключевых предшественников ацетиленовых производных антрахинонов. Такими
ацетиленовыми производными, очевидно, могут быть доступные 2-ацилэтинил-1-
гидроксиантрахиноны. Простейший путь превращения этих ацетиленовых кетонов
в целевые продукты – циклизация в условиях гидратации по тройной связи.
На модельном примере бензоилэтинилпроизводного 1a показано, что реакция
легко протекает при непродолжительном нагревании в конц. H2SO4. В тех же усло-
виях возможно препаративно одностадийное получение антрапирантрионов 2a, 3
из предшественников ацилэтинил(гидрокси)антрахинонов 1b, c, имеющих ациль-
ную защиту гидроксильной группы. Выходы трионов 2a, 3 70–90% (схема 1).

Схема 1

Ph
O
R
R' R'' O
O O O
Ph
H2SO4
O


O O
1a R = R' = H; 2a R" =H;
1b R = PhCO, R = H; 3 R" = OH
1c R = PhCO, R' = AcO

Этот метод образования ?-пиронового кольца, к сожалению, малопригоден
для соединений, которые содержат группы, чувствительные к кислотам. В то же
время, кидамициновые антибиотики имеют в положении 2 антрапиранового ядра
непредельные или эпоксидные заместители и поэтому применение сильнокислых
сред в процессе их получения едва ли возможно. В иных же условиях исходные
ацетиленовые кетоны, имеющие тройную связь в ?,?-положении заместителя, более
склонны циклизоваться с замыканием 5-членного, нежели 6-членного гетероцикла.
Было предположено, что перемещение в ацетиленовом кетоне карбонильной
группы из ?- в ?-положение облегчит образование пиронового кольца и позволит

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 459
осуществить циклизацию в достаточно мягких условиях. 1-Гидрокси-2-(1-оксо-3-фе-
нилпропинил)антрахинон 4a был получен изомеризацией 2-бензоилэтинил-1-гид-
роксиантрахинона 1a. Способ изомеризации включает присоединение амина, полу-
чение иминиевой соли 5 действием на аддукт 6 POCl3 и ее щелочной гидролиз [7].
Однако, как оказалось, получение 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-фенилпропинил)-
антрахинона 4a этим путем сопровождается его частичной циклизацией в 2-бен-
зилиденантра[1,2-b]фуран-3,6,11-трион 7. Кетон 4a полностью циклизуется в антра-
фурантрион 7 в присутствии CuC?CPh в толуле при нагревании (схема 2).

Схема 2


O
H
N
O OH O OH
N
Ph
POCl3

Ph
O
O O
1a 6
O OH O


Ph
?
OPOCl2
+ O 4a
N
O OH
H2O PhC?CCu
?
HO Ph
O O
Ph
Cl
O
O
5


O 7

Таким образом, перемещение карбонильной группы в ацетиленовом кетоне не
устраняет возможность образования 5-членного фуранового цикла, а рассмот-
ренный метод не позволяет однонаправленно и с высоким выходом получать этот
кетон.
Циклизации продукта в процессе изомеризации можно избежать, введя защиту
гидроксильной группы в исходных ацилэтинильных соединениях. Тем не менее,
этот метод получения антрахинонилацетиленилкетонов не может иметь общего
значения, так как при замене в исходных кетонах фенильной группы реакцион-
ными непредельными, эпоксидными и др. группами неизбежно взаимодействие
последних с реагентами, применяющимися в многостадийном процессе изомери-
зации.

Устные доклады
460
Поэтому был разработан альтернативный путь синтеза гидроксиантрахино-
нилацетиленилкетонов 4, заключающийся в каталитическом ацилировании терми-
нальных ацетиленовых соединений хлорангидридом 1-метоксиантрахинон-2-кар-
боновой кислоты 8 с последующим снятием метильной защиты гидроксильной
группы. Первая стадия проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI и Et3N в бензоле
при 10–20°C; выходы 9a–d 67–87% (схема 3).

Схема 3

OMe O OMe O
O O
AlCl3
R
Cl
R

O O
8 9a?d

O OH O


R

O 4a?d
(c), (d)
R = Ph (a), CMe=CHMe (b),



Полученные виц-ацилэтинил(метокси)антрахиноны 9a–d, благодаря присут-
ствию карбонильной группы в ?-положении непредельного заместителя, деме-
тилируются под действием кислот Льюиса в исключительно мягких условиях
(выходы 4a–d 55–90%).
Для нахождения общего способа циклизации, приложимого к лабильным
высоконепредельным гидроксикетонам, было изучено превращение 1-гидрокси-2-
(1-оксо-3-фенилпропинил)антрахинона 4a в фенилантрапирантрион 2a в различ-
ных условиях.
Очевидно, что для направленного образования 6-членного цикла необходимо
сближение в пространстве кислорода гидроксильной группы и атома углерода в
?-положении кетоацетиленового заместителя. Это легко достигается присоеди-
нением вторичного амина, например пиперидина, по тройной связи исходного
кетона. Показано, что получающийся аддукт – 1-гидрокси-2-(1-оксо-3-пипери-
дино-3-фенилпропенил)антрахинон 10 циклизуется с замыканием ?-пиронового
кольца как в сравнительно мягких условиях кислотного гидролиза, так и путем
основно-каталитического внутримолекулярного нуклеофильного замещения диал-
киламиногруппы. Однако наиболее мягким способом является циклизация аддукта
на адсорбенте – SiO2. Аддукт наносится на адсорбент в CHCl3 и элюируется после
изменения цвета адсорбированного вещества. Выход 2-фенилантра[1,2-b]пиран-
4,7,12-триона 2a 82% (схема 4).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 461
Схема 4

H
O OH O O OH O
N



Ph
Ph N
O O
10
4a?d

Ph
+
H3O
O O
HN
O

SiO2
O 2a

Разработанный метод, включающий нуклеофильное присоединение вторич-
ного амина по тройной связи и циклизацию аддукта на силикагеле, с успехом
распространен на гидроксиантрахинонил(винилэтинил)кетоны 4b–d и открывает
путь к решению проблемы построения антра[1,2-b]пиран-4,7,12-трионовой системы,
содержащей как и в биоактивных природных соединениях в положении 2 непре-
дельные заместители.

R
R'

O O

O


O 2b?d
R = R' = Me (b); R+R' = (CH2)3 (c), (CH2)4 (d)


Известно, что введение атома серы в фармакофорную гетероциклическую
структуру может изменять характер биологической активности соединения или
снижать побочный эффект лекарственного препарата при сохранении его основ-
ного действия. Учитывая это, мы сочли целесообразным проверить возможность
синтеза тиопирановой структуры используя тот же "ацетиленовый подход".
В качестве базисных ацетиленов были выбраны 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорант-
рахиноны 11a–e. Эти кетоны получали ацилированием терминальных ацети-
ленов хлорангидридом 1-хлорантрахинон-2-карбоновой кислоты 12 в системе
Pd(PPh3)2Cl2–CuI–NEt3–бензол с выходами 55–70%. В положении 1 антрахинона
атом хлора подвижен и может легко замещаться под действием нуклеофилов.

Устные доклады
462
В оксоалкинильных производных он дополнительно активирован соседним замести-
телем. С другой стороны, тройная связь в заместителе имеет повышенную электро-
фильность и также легко способна взаимодействовать с нуклеофилами. Поэтому
предполагалось, что 2-(1-оксоалкин-2-ил-1)-1-хлорантрахиноны 11 должны вступать
в реакцию циклоконденсации с Na2S в мягких условиях, что особенно важно в
синтезе гетероциклов, имеющих химически чувствительные заместители.
Установлено, что хлорацетиленовые кетоны 11a–e энергично реагируют с
Na2S в 95%-ном этаноле при кратковременном нагревании (выходы 13a–e 55–90%)
(схема 5).

Схема 5

O Cl O
O Cl O
Na2S
R
H
R

O
O
12 11a?e

R

O S

O


O
13a?e
(e)
R = Ph (a), Bu (b), C(OH)Me2 (c), CMe=CHMe (d),


При циклоконденсации образование 5-членного гетероцикла не наблюдается.
Таким образом, гетероциклизация ацетиленовых кетонов производных антра-
хинона является удобным методом построения антрапирановой и антратиопира-
новой структур, в том числе содержащих в положении 2 химически лабильные
заместители.


Литература

1. Hoyakawa I., Furukawa M., Ohta G., Tetrahedron 1975 31 2989.
2. Brill G.M., McAlpine J.B., Whittern D.N., Buko A.M., J. Antibiot. 1990 43 229.
3. Sequin U., Tetrahedron 1978 34 761.
4. Патент Японии 61/189 280; Chem. Abstr. 1987 106 65844e.
5. Патент Европы 326 173; Chem. Abstr. 1990 113 22200u.
6. Патент Японии 61/224 992; Chem. Abstr. 1987 106 137013h.
7. Шварцберг М.С., Феденок Л.Г., Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990 2094.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 463
Semisynthetic penicillins
Shelar A.R., Hilage N.P., Shelar M.A., Rashinkar G.S., Anbhule P.V.,
Waghmare R.A., Shabadi C.V., Adure A.S.
Department of Chemistry, Shivaji University, Kolhapur, 416004 India
e-mail: ashokshelar08@rediffmail.com


The penicillins constitute one of the most important groups of antibiotics. New deriva-
tives of the basic penicillin nucleus are being reported every year. These have unique
advantages and are currently the drugs of choice for a large number of infectious
diseases. The innovations in antibiotic treatment have been dominated by several new
and intrinsically active broad-spectrum antibiotics. These include semisynthetic penicil-
lins, such as ampicillin, amoxicillin, and cephalosporins (cefazolin, cephalexin, cefadroxyl,
etc.). A large number of the semisynthetic penicillins are the side-chain analogs of
penicillins and cephalosporins derived from natural sources.

Scheme 1

O X
N
H
R O
N
R N
N
Cl
O N N
N N
Cl Y
Cl
Cl
1 2

X O

R R
N S N N
[Ar]
N
N N Y
N N

O
Cl Cl 4
3



O O
ON R
N
O H
O O
S
N
N
NN
R
N
HR
6
5 7
R = 6-APA, 7-ADCA, 7-ACA, Ampicillin & Amoxicillin



Устные доклады
464
In recent years however, the bacterial resistance to these antibiotics is found to be
increasing at an alarming rate due to their overuse and sometimes misuse. As a result,
successful treatment of bacterial infection is threatened and there is a growing urgency
for newer antibiotics.
In our scheme for making a large number of new analogs of penicillin and cephalo-
sporin, we were attracted by the structural features of 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine
because of (a) its similarity to acyl and aroyl chlorides which, when attached to 6-amino
penicillanic acid, 7-aminodesoxy cephalosporanic acid or 7-amino cephalosporanic acid,
may help in forming a stable acylenzyme which is crucial to the inhibition of transpepti-
dase activity by arresting the growth of bacteria and (b) high reactivity of mono- and di-
substituted cyanuryl derivatives in nucleophilic substitution reactions.
The structures of some semisynthetic penicillins reported by us are shown in
Scheme 1.


References

1. Adure A.S., Shelar A.R., Ind. J. Chem., Sect. B 1994 33 (8) 759.
2. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1997 34 (9) 508.
3. Shelar A.R., Adure A.S., Shelar M.A., Ind. J. Chem., Sect. B 1998 37 (4) 358.
4. Shabadi C.V., Shelar M.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1998 35 (8) 488.
5. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. Drugs 1998 35 (12) 766.
6. Shabadi C.V., Shelar B.A., Shelar A.R., Ind. J. Chem., Sect. B 1999 38 (4) 508.
7. Shelar B.A., Shelar M.A., Rashinkar G.S., Gaikwwad Padma, Hilage N.P.,
Shelar A.R., Abstr. Int. Symp. on Drug Discovery and Process Research,
Kolhapur (India), 2003, p. 105.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 465
Синтез, структура и свойства замещенных
2-амино-4Н-пиранов
Шестопалов А.М.
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
111991, Москва, Ленинский проспект, 47


Настоящий доклад составлен на основе литературных данных о 2-амино-4Н-пира-
нах за последние 15 лет и по результатам собственных исследований автора.
В докладе рассмотрены перспективы использования 2-амино-4Н-пиранов и их
производных в качестве лекарственных средств и пестицидов, а также методы
синтеза, строение и химические свойства 2-амино-4Н-пиранов.
В докладе рассматрены методы синтеза аннелированных 2-амино-4Н-пиранов
с бензольным, нафтольным, пиразольным, пиридиновым, пирановым, пиримиди-
новым и другими гетероциклами, а также методы синтеза 4-спиро-сочлененных
2-аминопиранов с карбоциклами, тетрагидрофураном, тиофеном, пираном, тиопи-
раном и пиперидином.
Постадийный метод синтеза 2-амино-4Н-пиранов сводится к предварительному
синтезу непредельных нитрилов или непредельных карбонильных соединений и
последующему взаимодействию их с производными цианоуксусной кислоты или
1,3-дикарбонильными соединениями.
Одностадийный метод синтеза этих соединений представляется как кросс-
реакции производных цианоуксусной кислоты, карбонильных соединений и 1,3-ди-
карбонильных соединений.
На основе собственных исследований автора по строению 2-амино-4Н-пиранов
рассматрены вопросы таутомерии, атропоизомерии и стереохимии этих соеди-
нений.
В заключение доклада показаны возможности использования 2-амино-4Н-пи-
ранов в органическом синтезе.


Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 534.




Устные доклады
466
Новые серусодержащие гетероциклические системы
на основе 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-2-тионов
Шихалиев Х.С., Медведева С.М., Лещева Е.В., Соловьев А.С.
Воронежский государственный университет
394006, Воронеж, Университетская пл., 1


4,5-Дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1 обладают бактери-
цидной и антиоксидантной активностью [1, 2], а также являются регуляторами
радикальной полимеризации [3]. Нами изучена возможность синтеза на их основе
новых линейно связанных и конденсированных серусодержащих гетероцикличес-
ких систем.
Изучено взаимодействие 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1, содержащих
реакционноспособную группу C=S, с некоторыми метиленактивными соедине-
ниями: ацетилацетоном, малондинитрилом, диамидом малоновой кислоты, рода-
нином 2, тиогидантоином 3, 1,3-индандионом 4, 9-метилакридином 5.
Оказалось, что сами 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1 в отсутствии основ-
ных катализаторов не взаимодействуют с перечисленными метиленактивными
соединениями.

H
N O
S
Y
S X
Y
S S
S
S S
S R R
R

N N
N
H H
H
7 1 8
2, 3
Y2CH2
N
MeI Me2CO

O
S
S
? S
S
O I +S S
S R R
R
4 5

N N
N
H H
H
6
9 10

R = H, Me; X = S, NH; Y = Ac, CONH2, CN



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 467
Конденсация метиленактивных соединений гладко протекает с иодмети-
латами 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 6, имеющими хорошую уходящую
метилмеркаптогруппу. При этом конденсация успешно протекает как в кислой
среде (уксусная кислота), так и в основной среде (изопропанол–пиридин) и при-
водит с выходами 50–80% к 8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хино-
лин-1-иденам 7–10.
2,3-Дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионы 1, имеют +S=C-S– 1,3-дипольную систему
[4] и могут вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установ-
лено, что циклоприсоединение эфиров ацетилендикарбоновой кислоты к 1 про-
текает на холоду при простом перемешивании реагентов в бензоле, толуоле или
хлороформе.

R''' R''
R'' R'''
?
?
S S S
S S
+
S?
R'''
S S
S
?
?
+
+ R
R R
+
?
N
N
N
R''
R'
R'
R'
11A 11B
1
R = Н, Me, MeO, EtO, CO2Ph, OH; R' = Н, Ме, Еt, Вz, СОМе, СОРh, СОBn, Tz;
R" = R"' = CO2Alk; R" = H, R"' = CO2Et; R" = Ph, R"' = CO2Me;
R" = Ph, R"' = Ac; R" = H, R"' = Ph; R" = R"' = Ph

Исходя из распределения зарядов в 1,3-дипольном фрагменте 2,3-дитиоло-
[5,4-с]хинолин-1-тионов 1, аддуктам циклоприсоединения эфиров ацетилендикар-
боновой кислоты приписана структура 4-(4',5'-R'''2-1',3'-дитиолилиден-2')-2,2-ди-
метил-1,2-дигидрохинолин-3-тионов 11.
1,3-Диполярное циклоприсоединение несимметричных диполярофилов, таких
как эфиры пропиоловой и фенилпропиоловой кислот, 4-фенил-3-бутин-2-он и
фенилацетилен, к 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионам 1 проходит в более жестких
условиях из-за снижения электронодефицитности ацетиленовой связи при смене
сложноэфирной группы на атом водорода и еще более жестких – при смене на
фенильную группу. Время исчерпывающего циклоприсоединения увеличивается
при этом от 20 до 100 часов, а сама реакция протекает нерегиоселективно и приво-
дит к смеси двух региоизомеров А и B в соотношении 4 : 1 ˜ 3 : 1.
Из строения этих соединений следует, что они, имея 1,3-диеновую систему,
могут участвовать в реакциях диенового синтеза. При изучении реакции 1,3-дипо-
лярного циклоприсоединения диалкиловых эфиров ацетилендикарбоновой кислоты
к 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-3-тионам 1 обнаружено, что при избытке диполяро-
фила и нагревании помимо целевого продукта циклоприсоединения наблюдается
образование еще одного аддукта. Образование этого аддукта может быть связано
только с возможностью вступления 1',3'-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11,
имеющих ?,?-непредельный тиокетонный фрагмент в реакцию диенового синтеза
с образованием аддуктов 1 : 2 – новой гетероциклической системы 4',5'-диалкило-


Устные доклады
468
ксикарбонил-1',3'-дитиол-2'-спиро-1-(5,5-диметил-2,3-диалкилокси-карбонил-5,6-ди-
гидротиопирано[2,3-с]хинолинов) 12. Эти соединения с достаточно высокими
выходами до 85% синтезированы при кипячении эквимольных количеств 1',3'-ди-
тиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11 и соответствующего эфира ацетилендикар-
боновой кислоты в течение 10–15 часов в бензоле или толуоле.
Установлено, что дигидротиопирано[2,3-с]хинолины 12 могут быть также
получены непосредственно из 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-3-тионов 1 при их нагре-
вании с двукратным избытком диполярофила в толуоле.

R''
R'' R''
R''
S S
S
S R'' R''
S
S
S
S
S ДМАД 2ДМАД
R R R
толуол, ?
толуол, ?
N N
N
R' R'
R'
11 12 1
Ar
R'' O
N
S
R'' O
Ar
S
N
O O
S
R
толуол, ?
N
R'
13
R = Н, Me, 6-MeO; R' = Н, Ме, Еt, Вz, Ac, СОРh; R" = CO2Alk; Ar = Ph, 4-ЕtОC6H4

Для подтверждения общего характера реакции диенового синтеза было изучено
взаимодействие соединений 11 с олефиновыми диенофилами. Установлено, что
реакция с такими диенофилами, как арилмалеинимиды идет значительно медлен-
нее, завершается в течение 50–70 часов и приводит к новой гетероциклической
системе 2-R-4',5'-диметилоксикарбонил-1',3'-дитиоло-2'-спиро-11'-6,6-диметил-9-
арил-5,6,7а,8,9,10,10а,11-октагидропирроло[3',4';5,6]8,10-диона 13.
При изучении реакции диенового синтеза с образованием дигидротиопирано-
[2,3-с]хинолинов 12 было обнаружено еще одно превращение 4,4-диметил-2,3-ди-
тиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1, приводящее к образованию новой конденсиро-
ванной гетероциклической системы. Оказалось, что при повышении температуры
реакционной массы (кипячение 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1 с этиловым
эфиром пропиоловой кислоты в ксилоле), в ней наблюдается появление новых
аддуктов, отличных от 1',3'-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов 11 и тиопирано-
[2,3-с]хинолинов 12. При увеличении времени проведения реакции до 50 часов
новые аддукты были выделены с количественным выходом. Исходя из данных
ЯМР и масс-спектроскопии им была приписана структура 5-R'-2(3)-карбэтокси-
9,9-диметил-8,9-дигидрохино[3,4-в]1,6,6а(?4)тритиапенталенов 14.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 469
OEt
O
H, CO2Et
S
S S
S
S
S
OEt
O
S S S
R
R R
ксилол ксилол
+
?
?
N
N N
R'
R' R'
11
1 14
R = Н, Ме; R' = Н, Еt

Установлено, что тритиахинолинопенталены 14 могут образовываться так же
из аддуктов 11 при кипячении последних в ксилоле. Такая перегруппировка воз-
можна при катализе различными серусодержащими соединениями (элементной
серой, исходным 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионом и др.) и проходит через ста-
дию радикального присоединения серы по поляризованной метиленовой связи.
Найдено, что ацилирование 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 1 оксалил-
хлоридом, как и в случае простых ацилхлоридов, протекает исключительно по ато-
му азота дигидрохинолинового цикла и сопровождается самопроизвольной цикли-
зацией по типу реакции Штолле.


S
S
S
S
S
S
S
S
S R
R
R +
(COCl)2 H
?HCl
толуол, ?
R' N
R' N
R' N
H
Cl
O O O
O
1 15 16
R = R' = H; R = Me, R' = H; R = OМe, R' = H; R = OЕt, R' =H; R = Н, R' =Ме



В результате с хорошими выходами (60–80%) синтезированы производные
2-R'-3-R''-7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло-
[3,2,1-ij]хинолин-4,5-дионов 16.
Наличие в структуре 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло[3,2,1-ij]хинолин-
4,5-дионов 16 1,2-дитиолтионового цикла позволяет осуществлять их дальнейшую
модификацию, в частности, с использованием реакции 1,3-диполярного циклопри-
соединения. Установлено, соединения 16, также, как и исходные 1,2-дитиоло[3,4-с]-
хинолин-1-тионы 1, легко вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоеди-
нения с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) уже при
комнатной температуре. В результате с умеренными выходами (40–50%) выде-
лены производные новой линейно связанной гетероциклической системы – диме-

Устные доклады
470
тил-2-(8-R'-9-R''-4,4-диметил-1,2-диоксо-5-тиоксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло-
[3,2,1-ij]хинолин-6-илиден)-1,3-дитиоло-4,5-дикарбоксилаты 17.

CO2Me
MeO2C MeO2C
CO2Me
S
S S
S CO2Me
MeO2C
S
S
S S
S
R R R
ДМАД ДМАД
толуол
ДМФА
R' N 20°С R' N R' N
?
O O O O O O
16 17 18
ДМАД, толуол, ?
R = R' = H; R = Me, R' =H; R = OМe, R' =H; R = OЕt, R' = H; R = Н, R' = Ме

Соединения 17 при кипячении реагентов в толуоле вступают в реакцию
циклоприсоединения еще с одной молекулой ДМАД по типу реакции Дильса–
Альдера. Образующимся при этом аддуктам можно однозначно приписать струк-
туру диметил (4',5'-диметоксикарбонил-1',3'-дитиол-2'-спиро)-11-2-R'-R''-7,7-диме-
тил-4,5-диоксо-4,5,7,11-тетрагидро[3,2,1-ij]тиопирано[2,3-с]хинолин-9,10-дикар-
боксилатов 18. Последние получены также напрямую при взаимодействии
10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-c]пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4,5-дионов 16 с двойным из-
бытком ДМАД в кипящем толуоле. При этом выходы целевых продуктов 18, в
первом и втором варианте практически не отличаются и являются достаточно
высокими (60–80%).


Литература

1. Brown J.Р., J. Chem. Soc. С 1968 9 1074.
2. Касаикина О.Т., Головина Н.А., Шихалиев Х.С., Шмырева Ж.В., Изв. РАН,
Сер. хим. 1994 5 1513.
3. Ожогина О.А., Гольдфейн М., Шихалиев Х.С. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим.
1991 4 782.
4. Landis P., Chem. Rev. 1965 65 237.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 471
Синтез и биологическая активность некоторых
производных тиофена
Шкляев Ю.В.
Институт технической химии Уральского отделения РАН
614990, Пермь, ул. Ленина, 13а


В течение довольно длительного срока химия тиофена развивалась как прикладная
область для получения макроциклических производных, для введения фрагмента
С-4 в различные соединения и т.п., что нашло свое отражение в монографии [1]. В
последние годы наблюдается новый всплеск интереса к химии замещенных тио-
фенов, связанный, в первую очередь, с получением олигомерных и полимерных
производных тиофенов, битиенилов и тиенотиофенов, среди которых обнаружены
материалы, проявляющие интересные физические свойства: молекулярные пере-
ключатели, органические полупроводники и сверхпроводники и т.п. [2–4]. Вместе
с тем не прекращаются и работы, связанные с изучением биологической актив-
ности производных тиофена. Из отечественной литературы известна только одна
монография, посвященная систематическому изучению некоторых производных
тиофена и битиенила как перспективных антисептиков новой группы [5]. Пред-
ставляло интерес изучить поведение карбонильных соединений замещенных тио-
фенов и полученных из них гидразонов по отношению к грамположительным
(St. aureus 209-P) и грамотрицательным (E. coli 675) микробам.
Для выяснения влияния характера и роли заместителей в тиофеновом ядре
нами были синтезированы 2-ацетилтиофены и этиловые эфиры тиенил-2-глиокси-
ловых кислот как для незамещенного в ядре тиофена, так и содержащего ариль-
ные, арил-метильные, диарильные и 3-(4'-фторфенил)- и 3-(4'-метоксифенил)-за-
местители.
Основным методом синтеза арилсодержащих тиофенов 3 является разрабо-
танная Воронковым М.Г. реакция арилзамещенных бутенов 2 с серой при 220°С [6].

Ar
O S8
+ OH
EtMgBr
?H2S
Ar Ar S
Ar
3
1 2

Данным методом можно получать разнообразные арил-, арилметил- и диарил-
тиофены, причем арильный заместитель может находиться как в ?-, так и в ?-по-
ложении тиофенового ядра. К недостаткам этого метода относится применение
элементной ртути на стадии выделения целевого продукта и необходимость выде-
ления непредельного соединения типа 2 из первоначально образующегося спирта 1.
При более внимательном рассмотрении схемы этой реакции, естественно было
предположить, что выделения арилзамещенного бутена 2 можно избежать. Действи-


Устные доклады
472
тельно, при нагревании 1,2-дифенилбутанола-2 4 с серой при 250°С в течение 2 ч с
выходом 47% образуется 2,3-дифенилтиофен 5 [7].

Ph
OH Ph S8
Ph
?H2S
S
Ph
4 5

Кроме того в ходе исследования было установлено, что и обработка реак-
ционной массы жидкой ртутью может быть исключена и заменена промыванием
бензольного раствора реакционной смеси 40% едким натром с последующей
отгонкой растворителя и перегонкой продукта в вакууме.
Именно так были получены 2,4-дифенил-, 4-метил-2,3-дифенил-, 2-(4'-фтор-
фенил)-3-фенил-, 3-(4'-фторфенил)-2-фенил- и 3-метил-4-(4'-метоксифенил)тио-
фены, которые использовались для получения карбонилзамещенных производных
тиофена.
Известно, что основными методами получения карбонильных соединений
тиофенового ряда являются реакции ацилирования по Фриделю–Крафтсу, позво-
ляющие получать производные как алифатических, так и ароматических кислот [6].
Получение эфиров ?-кетокислот тиофенового ряда взаимодействием реактивов
Гриньяра с диалкилоксалатами описано в монографии [8]. Нами было установ-
лено, что взаимодействие этоксалилхлорида с арилзамещенными тиофенами в
присутствии SnCl4 в бензоле приводит к получению эфира 7, как и взаимодействие
соответствующих реактивов Гриньяра 6 с диэтилоксалатом.

OEt
O
O
MgBr
O O
O O
S
S
S
+
+
EtO Cl
OEt OEt
Ph
Ph
Ph Ph
Ph

<<

стр. 19
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>