<<

стр. 20
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

Ph
6 7 5

Интересно, что пространственные препятствия, создаваемые ?-арильным ради-
калом, определяют регионаправленность как для магнийорганического синтеза из
производного 9, так и для реакции Фриделя–Крафтса из тиофена 8. В обоих случаях
образуется только эфир 10.

OEt
O
O
MgBr
O O
O O
S
S S
+
+
EtO Cl
OEt OEt
MgBr
Ph Ph
Ph
9 10 8


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 473
Так же протекает реакция и при получении 2-ацетилпроизводных арилтиофе-
нов – 2,5-бис-(броммагний)-3,4-дифенилтиофен не реагирует даже с этоксалилхло-
ридом в кипящем дибутиловом эфире [9], а 2,5-бис-(броммагний)-3-фенилтиофен 11
при реакции с избытком ацетилхлорида дает только 2-ацетил-4-фенилтиофен 12.
Этот же продукт образуется и при реакции Фриделя–Крафтса из 3-фенилтиофена 3 и
АсСl в присутствии SnCl4 в бензоле.

O
MgBr
AcCl
3AcCl
S S S
SnCl4
MgBr
Ph Ph Ph
3
11 12

Данное наблюдение позволило предложить путь синтеза 3-бром-2-метил-5-
фенилтиофена 16 из 3,4-дибромтиофена 13, основанный на различии в реакцион-
ной способности реактивов Гриньяра 14 и 15, содержащих и не содержащих орто-
арильный заместитель [10].

O
O
EtO
OEt
Mg Br
Br BrMg S S
+
S

BrMg
Br Ph Ph
Br
Ph
˜1 : 1
13 14 15

O
EtO S
S
+ Br
O Ph
Ph
16
Br

Полученные карбонильные производные тиофенового ряда были испытаны на
активность против кишечной палочки и золотистого стафилококка. Как было
установлено, все соединения проявляют низкую антимикробную активность, однако
отмечено возрастание активности от 1000 мкг/мл до 62.5 мкг/мл при переходе от
этилового эфира тиенил-2-глиоксиловой кислоты 17 к этиловому эфиру 4,5-ди-
фенилтиенил-2-глиоксиловой кислоты 18 [11].
Как отмечено в [5], активность самих карбонильных производных тиофена
сравнительно невелика, однако она возрастает при появлении в молекуле азомети-
новой связи. Исходя из этого были получены тиосемикарбазоны (TSC) ряда
ацетил- и этоксиглиоксилзамещенных тиофенов и испытана их активность против
E. coli 675 и St. aureus 209-P. Как показало исследование, тиосемикарбазоны
2-ацетилтиофенов в общем малоактивны против указанных штаммов, достигая в

Устные доклады
474
максимуме бактерицидной активности для TSC 2-ацетил-3-метил-4,5-дифенил-
тиофена, в то же время они проявляют активность против сапрофитных микобак-
терий M. smegmatis штамм АТСС-607, но только в опытах in vitro. Наиболее
активным из испытанных является TSC 2-ацетил-4,5-дифенилтиофена, бактерицид-
ная активность которого составила 23 мкг/мл (на среде Сотона, данные получены
Филитисом Л.Н.).
Вместе с тем, TSC производных тиофенглиоксиловых кислот оказались вполне
активными против E. coli 675 и St. aureus 209-P. Так, наименьшая бактерицидная
активность для TSC этилового эфира тиофен-2-глиоксиловой кислоты 19 соста-
вила 250 мкг/мл и 125 мкг/мл, TSC этилового эфира 5-фенилтиенил-2-глиокси-
ловой кислоты 20 – 125 мкг/мл и 62.5 мкг/мл, аналогичных производных 3-метил-
5-фенилтиофена 21 – 62.5 мкг/мл, 4,5-дифенилтиофена 22 – 12.5 и 6.25 мкг/мл,
соответственно. Несколько неожиданно активность производного 4-метил-2,3-
дифенилтиофена 23 резко снизилась против E. coli 675 – до 100 мкг/мл и столь же
резко повысилась для St. aureus 209-P – до 0.78 мкг/мл. Интересно, что активность
полученного производного 24 сохраняет ту же тенденцию – для E. coli 675
бактерицидная концентрация повышается до 187.5 мкг/мл, а для St. aureus 209-P –
только до 4.6 мкг/мл.

O O H
Ph Ph
OEt N
S
H
S S
NN NN
Ph Ph H
NH2
S
23 24

Как можно видеть из приведенного материала, для производных 19–23 воз-
растание бактерицидной активности идет параллельно возрастанию массы тиофе-
новой части молекулы (или, что тоже, возрастанию липофильности).
Поскольку с возрастанием липофильности возрастают и экспериментальные
трудности при определении активности, связанные с уменьшением растворимости
соединений, в качестве гидразонной части молекулы были испытаны хорошо из-
вестные реактивы Жирара Т 25 и Р 26 [12].

?
O Cl
+
+
N
N
H2N H
N ? N
H Cl
O NH2
25 26
реактив Жирара Т реактив Жирара Р

Поскольку триметиламиногруппа входит в состав многих биологически важ-
ных соединений, в первую очередь нами были получены именно такие гидразоны
2-ацетилтиофенов. Все они проявили заметную противомикробную активность,
причем и в этом случае наблюдается повышение активности соединения с ростом
липофильности тиофенового радикала.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 475
O
N N+
N
H ?
Cl
S



Таблица 1. Бактерицидная активность тиофеновых производных реактива Жирара
T (мкг/мл)
тиофен E. coli 675 St. aureus 209-P
тиенил-2 500 125
5-фенил-тиенил-2 125 31.2
5-фенил-4-метилтиенил-2 62 15.6
4,5-дифенилтиенил-2 15.6 3.9
3-метил-4,5-дифенилтиенил-2 7.8 2


Для выяснения влияния роли величины триалкиламмониевого фрагмента
были получены дериваты с реактивом Жирара Т 25, а также производные со спе-
циально полученными реактивами Жирара 27–30, которые были проверены на
бактерицидную активность. Все указанные производные обладали значительно
более низкой бактерицидной активностью, монотонно убывающей с ростом вели-
чины радикалов при аммонийном азоте. Причем активность для реактива Жирара
Р 26 была меньше, чем для реактива 28. Общую картину бактерицидной актив-
ности для производных 2-ацетилтиофена можно представить следующим образом:
реактив Жирара Т >> 27 > 29 > 30 > 28 ? 26. Наивысшую активность проявили
производные 2-ацетил-3-метил-4,5-дифенилтиофена, поэтому углубленно изучалась
активность только этого соединения.

HO

O
O Et
OH
+
+ Et
N
H2N
N
H2N
N
N ?
? Et H
H Cl
Cl
OH
27 28


O Bu
O Pr
+ Bu
+ Pr
N
N H2N
H2N
N
N ? Bu
? Pr H
H Cl
Cl
29 30


Устные доклады
476
Таким образом, для рассмотренных производных тиофена, при прочих равных
параметрах, определяющим является липофильность тиофеновой части молекулы,
а модификация ее реактивами Жирара приводит к обратным результатам – с
увеличением величины радикала при аммонийном азоте активность падает.
Вероятно, величина липофильности тиофенового радикала оказывает анало-
гичное влияние и в других рядах производных. Так, 2-нитротиофен 31 при концен-
трации 400 мкг/мл оказывает бактериостатическое действие на St. aureus 209-P, но
не на кишечную палочку [5], тогда как 2-нитро-3-метил-4,5-дифенилтиофен 32 обла-
дает бактерицидной активностью по отношению к обеим культурам в концентра-
циях соответственно 15.6 и 62.5 мкг/мл.

NO2

S

Ph Ph
32

Микробиологические исследования выполнены Прохоровой Т.С., за что автор
выражает ей глубокую признательность.


Литература

1. Новые направления химии тиофена, под ред. Гольдфарба Я.Л., М.: Наука, 1976.
2. Roncali J., (a) Chem. Rev. 1992 92 711; (b) Chem. Rev. 1997 97 173.
3. Patil A.O., Heeger F., Wudl F., Chem. Rev. 1988 88 183.
4. Oestergard T., Pal A.J., Paloheimo J., et al., Synth. Met. 1997 85 1249.
5. Бучин П.И., Липкин А.Е., Производные тиофена и битиофена как
перспективные антисептики новой группы, Саратов: Изд-во Саратовского
ун-та, 1974.
6. Воронков М.Г., Гольштейн Б.Л., ЖОХ 1950 20 (7) 1218.
7. Шкляева Е.В., Шкляев Ю.В., А. с. СССР 1 395 636, Бюлл. изобрет. 1988 (18).
8. Лапкин И.И., Дормидонтов Ю.П., Шадрина Л.П., Шкляев Ю.В., Сложные
эфиры ?-оксо- и ?-оксикислот, Свердловск: Изд-воУрО АН СССР, 1990, с. 142.
9. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., Лапкин И.И., ХГС 1982 (6) 754.
10. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., А. с. СССР 1 199 756, Бюлл. изобрет.
1985 47.
11. Шкляев Ю.В., Дормидонтов Ю.П., Лапкин И.И., Прохорова Т.С., в сб. Получе-
ние биологически активных продуктов органического синтеза, Свердловск:
Изд-во УрО АН СССР, 1988, с. 56.
12. (a) Girard A., Sandulesco G., Helv. Chim. Acta 1936 19 1095; (b) Жирар А.,
Синтез органических препаратов, М: Изд-во иностранной литературы, 1949,
т. 2, с. 100.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 477
Реакция Дильса–Альдера 2-изопропенил-2-тиолен-
1,1-диоксида в синтезе биологически активных
полицикланов
Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Андреев Г.Н., Толстиков Г.А.
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова
Сибирского отделения РАН
630090, Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 9



Реакция циклоприсоединения с участием сульфонилзамещенных диенов и диено-
филов является ценным инструментом в синтезе полициклических соединений
уникальных структурных типов. Наиболее полно раскрыт в настоящее время
синтетический потенциал сульфоносодержащих олефинов в плане использования
их в качестве ацетиленовых эквивалентов. Это в равной степени относится как к
линейным, так и к циклическим ненасыщенным сульфонам. В значительно мень-
шей степени выявлены пока синтетические возможности доминирующего эффекта
заместителя на стереохимию циклоприсоединения, а также возможности синтети-
ческих трансформаций аддуктов за счет использования взаимосвязи между вновь
введенной двойной связью и серусодержащим заместителем.
Настоящее сообщение обобщает некоторые итоги наших исследований в
области синтеза полициклических соединений, содержащих тиоландиоксидный
фрагмент.
Для синтеза полициклических соединений хинонового типа, содержащих
сульфолановый фрагмент, нами иcследовано циклоприсоединение 2-изопропенил-
2-тиолен-1,1-диоксида 1, получаемого конденсацией 3-сульфолена с ацетоном в
щелочной среде [1], c различными хинонами. Взаимодействие указанного диена с
бензохинонами 2a–h протекает в мягких условиях и приводит к образованию
тиено[3,2-a]нафтохинонов 3, 4 или нафталиндиолов 5, 6 (табл. 1). Обращает внима-
ние регионаправленность реакции с несимметричными хинонами. В аналогичных
условиях, с образованием преимущественно 11а-замещенного тиено[3,2-a]антрахи-
нона 7, протекает реакция диена 1 с 2-бромнафтохиноном (соотношение 7 : 8, 13 : 1,
выход 75%).


O
O
R''
R'
R
O
+ +
OS O
R'
R''
OS R
O
O
3a?h
2a?h
1




Устные доклады
478
O OH
OH
R
R' R'
R''
+ +
+
O O
O
R'' R''
R'
OS OS
OS
O OH
OH
4b, h 6b
5a, b, f



Таблица 1. Результаты реакции 2-изопропенил-1,1-диоксида 1 с замещенными бен-
зохинонами
№ Заместитель в хиноне Условия Выход, %
хи- реакции
R R' R'' 3 4 5 6
нона
Н Н Н 93 – – –
2a 80°С, 15 ч
Н Н Н 82 – – –
2a SnCl4, 0°С, 1.5 ч
АсОН, 18 ч
Н Н Н – – 64 –
2a
Н Ме Н 53 39 – –
2b 80°С, 18 ч
Н Ме Н 91 9 – –
2b SnCl4, 0°С, 1.5 ч
AcOH, 18 ч
Н Ме Н – – 55 36
2b
Н SCH2CO2H Н 96 – – –
2c 80°С, 7 ч
Н SCH2CH2OH Н 89 – – –
2d 80°С, 18 ч
Н SOCH2CH2OH Н 92 – – –
2e 80°С, 3 ч
BF3.Et2O, 20°С
Н NHAc Н 89 – 10 –
2f
Вr Ме Н 93 – – –
2g 80°С, 20 ч
SCHMe2 Ме 53 39 – –
2h 80°С, 18 ч
SCНMe2



O
O
R

+ O
11-a
O
O
OS
OS R
O
O
1
7, 10a?e 8
O
R
O
9a?e
O
для 9e
OS
O
11
R = Br (7, 8), SBn (9a, 10a), SCH2CH2OH (9b, 10b), SOBn (9c, 10c),
SOCH2CH2OH (9d, 10d), SOPr-i (9e, 10e)



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 479
Регионаправленностью, контролируемой серусодержащим заместителем, отли-
чается реакция хинонов 9а–e с диеном 1, приводящая к 11а-замещенным антрахи-
ноновым аддуктам 10а–e (выход 72–95%). Необходимо подчеркнуть, что продукт
отщепления сульфеновой кислоты 11 образуется лишь при нагревании реакцион-
ной смеси до 170°С в ампуле в ксилоле или при проведении реакции на щелочной
окиси алюминия (выход 30–40%).
Для получения тиолансодержащих диенофилов 1,4-нафтохинонового типа мы
провели ряд превращений трициклических аддуктов. Окисление гидрохинонов 5а, f
действием церий аммоний нитрата в ацетонитриле дает смесь хинонов 12 и 13a, f с
выходом 75–78% и 12–15%, соответственно. Дегидробромированием 3g на щелоч-
ной окиси алюминия получали замещенный нафтохинон 14 (выход 72%).


O
O

+
5a, f
O
O
R
OS
OS
O
O
12 13


O

3g
O
OS
O
14



Нами найдено, что диен 1 легко реагирует с 5-метилиден-изопропилиденма-
лонатом с образованием циклического спиромалоната 15 – производного бензо[в]-
тиофендиоксида. Аддукт 15 получен в одну стадию из кислоты Мельдрума, фор-
малина и диена 1 без выделения диенофила. Доступность соединения обусловила
наш интерес к исследованию его превращений с целью получения новых гидриро-
ванных производных бензо[в]тиофена. Найдено, что под действием литий алюминий
гидрида в эфире спиромалонат 15 раскрывается с образованием 4-гидроксиметил-
2,3,5,6-тетрагидробензотиофендиоксида 16. Соединение 15 также легко реагирует с
С- и N-нуклеофилами. Так, обработка гидроксидом калия в метаноле при комнат-
ной температуре приводит к монометиловому эфиру 5,5-дикарбоновой кислоты
2,3,3а,4,5,6-гексагидробензотиофен[в]диоксида 17; аминолиз действием гидроксида
аммония в диоксане дает амид 18. Реакция 15 с гидразин гидратом в диоксановом
растворе при комнатной температуре позволяет получить моногидразид гекса-
гидробензо[в]тиофендиоксидо дикарбоновой кислоты 19. Перегруппировкой Гоф-
мана амида 18 или обработкой гидразида 19 действием нитрита натрия получили
соответствующую ?-аминокислоту с бензо[в]тиофенодиоксидным заместителем 20.

Устные доклады
480
OO
S
O O
+
1 O
O O O
O O

15


OO OO
S S
LiAlH4 NH4OH
15
NH2
HO
MeOH NH2NH2
HO O O
16 18


OO
OO OO
S
S S NaNO2

H
OH
OH N
H 2N
MeO HO NH2
O
O O O O
17 19 20

Таким образом, характерной особенностью циклоприсоединения 2-изопропе-
нил-2-тиолен-1,1-диоксида является регионаправленность, контролируемая серу-
содержащим заместителем.
В качестве доступного и удобного для синтетических трансформаций объекта
привлекает внимание 1,2-дигидротиено[3,2-а]нафтохинон 12.
Реакция хинона 12 с различными диенами использована для получения поли-
гидроксиантрахинонов, а также оптически активных терпенилсодержащих и
С-гликозидозамещенных антрахинонов.
2-(1-Гидроксиэтил)-бутадиен 21, полученный в виде смеси диастереомеров
(соотношение а : b ? 10 : 3) реакцией 2-(1,3-бутадиенил)магний хлорида с ацеталь-
дегидом [2], реагирует с хиноном 12 при кипячении в водном диоксане (5 : 1) с
образованием смеси диастереоизомерных аддуктов 22а, b в соотношении 10 : 3
(выход 65%). Следует отметить значительное ускорение реакции при проведении ее
в водных растворах (в 2–2.5 раза). Диастереоизомеры были разделены колоночной
хроматографией на силикагеле. Эпоксидирование двойной связи соединения 22а
действием гидроперекиси трет-бутила (ГПТБ) в присутствии хлористого молиб-
дена приводит к образованию цис-окиси 23а с выходом 65–70%. Необходимо
подчеркнуть диастереоселективность эпоксидирования, которую можно объяснить
как стерическими факторами, так и комплексообразованием гидроксильной груп-
пы с катализатором. Аналогичный контроль гидроксильной группой стереоселек-


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 481
тивности эпоксидирования наблюдается при хиральном эпоксидировании по
Шарплессу. В условиях кинетически контролируемой реакции эпоксидирования
22а, b действием ГПТБ в присутствии тетраизопропоксититана и (+)-диэтил-
тартрата (соотношение 2 : 3 : 1, –30°С, молекулярные сита 4А) получена смесь
эпоксида (–) 23b ([?]D –13.3, с 1.0, хлф) и спирта (+) 22а ([?]D +27.0, с 0.8, хлф).
Восстановление эпоксида 23 действием литий алюминий гидрида (–40°С) приво-
дит к диолу 24 ([?]D +44.1, с 1.0, хлф). При раскрытии эпоксида при повышенной
температуре избытком литий алюминий гидрида в качестве основного продукта
образуется гидроксилированный антрахинон 25.

O O

12
+
O O
OS S
OH O H
H
O HO
O
OH
22b
21a, b 22a

O
H
ГПТБ
22a O
O
MoCl5
OS H
O H
OH
23a

O
H
(+)ДЭТ, ГПТБ
+ 22a
22a, b O
O
Ti(OPr-i)4
OS H
O H
OH
23b

O
OH H
LiAlH4 LiAlH4
23b
?40°C O
O OH
OS
OS H
O H
OH OH
OH
24
25

Для синтеза структурных аналогов антрахиноновых антибиотиков группы
винеомицина, cодержащих С-гликозидные заместители в боковой цепи, мы приме-
нили реакцию сульфононафтохинона 12 с диенами углеводного типа 26–28а, b.
Последние синтезировали реакцией 2-(1,3-бутадиенил)магний хлорида [2] c 1,2-изо-
пропилиден-3-R-?-D-ксилопентадиальдо-1,4-фуранозами.

Устные доклады
482
O
H
O
O
+ OR
OR
O
O
MgCl
X O
O
26?28a, b

O
H

O
O OR
OS O
H
O X O
29?31a, b
+
+
12 26?28a, b
(52?85%)
O

O
O OR
OS O
O X O
R = Ts, Bn, SO2Me; 32?34a, b
X = ?-OH (a), ?-OH (b)

Реакция хинона 12 с гликозилированными бутадиенами протекает легко при
кипячении в 85%-ном водном. диоксане с образованием в каждом случае смеси про-
дуктов реакции циклоприсоединения и их дегидрирования. При проведении реак-
ции в диоксане с добавками ГМФТА или диглима содержание продуктов 32–34а, b
возрастает. Соотношение 5'(R)- : 5'(S)-диастереомеров диеновых производных угле-
водов (26а : 26b, 27а : 27b и 28а : 28b) практически сохраняется и в продуктах реак-
ции. Продукты были разделены колоночной хроматографией на силикагеле.
Строение продуктов установлено на основании спектральных данных. Располо-
жение гликозидного фрагмента при атоме С(9) дополнительно подтверждается
сравнением спектров ЯМР 13С со спектрами 9,10-антрахинонов, содержащих замес-
тители в положениях С(1), C(2), C(7) [3].

OAc
O
OAc
O
Ac2O
32a?34a
O
AcOH OR
OS OAc
H
O
35?37

R = Ts (32, 35), Bn (33, 36), SO2Me (34, 37)



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 483
Нами проведены некоторые трансформации гликозидного фрагмента синте-
зированных антрахинонов. Снятие ацетонидной защиты в индивидуальных соеди-
нениях 32а, 33а, 34а приводит к триацетатам 35, 36, 37 с умеренным выходом в
виде смеси ?- и ?-аномеров [? 5.38 – (?-H), 5.15 м.д. – (?-H)].
Взаимодействие 1-О-ацетильного производного 35 с силилированным 5-ме-
тилурацилом в ацетонитриле в присутствии SnCl4 [4] приводит к соответствую-
щему нуклеозиду 38 с умеренным выходом. Индивидуальность соединения уста-
новлена на основании ТСХ и ЯМР спектров. Образование ?-аномера следует из
слабопольного сдвига протона двойной связи нуклеозидного фрагмента. Образо-
вание N1-нуклеозида однозначно вытекает из данных УФ спектров.

O

HN

N
O
O
OSiMe3
OH
O
SnCl4
N
+
35
O
MeCN OTs
Me3SiO N
OS OAc
H
O
38 (39%)

При нагревании смеси диастереомерных антрахинонов 32а, b в 70%-ной ук-
сусной кислоте получен диол 39, периодатное расщепление которого дает произ-
водное альдегидоэритрозы и тиеноантрахинона 40 с выходом 68%. Простран-
ственное строение соединения 40 подтверждается спектральными данными. В его
спектре 1Н ЯМР кроме протонов антрахинонового фрагмента наблюдается двух-
протонный уширенный синглет при 8.22 м.д. (СНО). Протоны при атомах C(2') и
С(3') углеводного заместителя расположены при 4.15 и 4.42 м.д. и являются цис-
протонами (J 3.4 Гц).

OH
O
OH
O
70% AcOH
32a, b
O
OTs
OS OAc
H
O
39
H
O
O
NaIO4 HO
OTs
O
O
OS
AcO H H
O
H
40


Устные доклады
484
Оптически активные тиеноантрахиноны 41, 42, содержащие терпеноидный
фрагмент, получены нами на основе реакции циклоприсоединения тиенонафто-
хинона 12 с левопимаровой кислотой 43. Взаимодействие диена 43 с хиноном 12 в
ацетонитриле при комнатной температуре приводит к смеси аддуктов 44, 45 в
соотношении 5 : 1. Индивидуальные аддукты при кипячении в растворе уксусной
кислоты превращаются в гидрохиноны, окисление которых с помощью церий
аммоний нитрата дает хиноны 46, 47. Ретродиеновое расщепление последних
протекает в кипящем ДМФА, давая через 5 ч тиено[3,2-а]антрахиноны 41, 42 с вы-
ходом 65–70%. Следует отметить, что указанные соединения образуются с выхо-
дом 45–60% непосредственно из аддуктов 44, 45 при нагревании их в кипящем
ДМФА в течение 25 ч.




HO

O
SO
H
O
44
CO2H
12
+

CO2H
HO
SO
43
O

H
O

CO2H 45

O

O O
SO
O
O
CO2H
SO
44
O

CO2H
46 41



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 485
O
SO
O
O
SO
O
O
CO2H
45
O

CO2H
47 42



Региоселективность циклоприсоединения, характерная для хинона 12 и лево-
пимаровой кислоты 43, может быть объяснена преимущественным образованием
промежуточного комплекса А, который стабилизируется путем образования водо-
родной связи между гидроксильной группой диена 43 и ближним к гетероциклу
хиноновым карбонилом соединения 12. Такая стабилизация также является пред-
почтительной по стерическим факторам. В таком комплексе наблюдается наиболь-
шая удаленность гетероциклического фрагмента от изопропильной группы, соз-
дающей стерические препятствия.




CO2H



O O O
H
O
A

OS
O


Таким образом, на основе реакции циклоприсоединения диена, содержащего в
структуре тиолендиоксидный фрагмент, разработана стратегия препаративного
региоселективного синтеза неизвестных ранее серусодержащих аналогов природ-
ных хинонов. Разработан подход к синтезу функционализированных производных
бензо[в]тиофендиоксида.

Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РФФИ
(грант № 01-03-32431).


Устные доклады
486
Литература

1. Argyle С.S., Mason K.G., Smith M.A., Stern E.S., J. Chem. Soc. C 1967 2176.
2. Пашанян А.А., Ворсканян С.А., Чобанян Ж.А., Болданян Ш.О., Арм. хим.
журн. 1981 34 133.
3. Krohn K., Boker N., Floke V., Freund C., J. Org. Chem. 1997 62 2350.
4. Niedballa V., Vorbruggen N., J. Org. Chem. 1974 39 3654.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 487
Гетеро(тиа-, окса-)циклы с
N-алкоксиалкилпиперидиновым фрагментом
Ю В.К.1, Фомичева Е.Е.1, Мухашева Р.Д.1, Клепикова С.Г.1,
Пралиев К.Д.1, Берлин К.Д.2
1
Институт химических наук им. А.Б. Бектурова
480100, Казахстан, Алматы, ул. Ч. Валиханова, 106
2
Оклахомский государственный университет
74078, США, Оклахома, Стиллуотер, Физические науки, 107


В лаборатории химии лекарственных веществ (ХЛВ) Института химических наук
им. А.Б. Бектурова ведутся многолетние исследования в области химии биологи-
чески активных насыщенных азотистых гетероциклов. Среди них найдены актив-
ные анальгетики, местные анестетики, антиаритмики, спазмолитики, антигиста-
минные и антибактериальные вещества [1–6]. В настоящем сообщении обобщены
результаты экспериментальных работ в ряду насыщенных тиа- и оксапроизводных
с системой азабициклононана с использованием реакции Манниха. Взаимодейст-
вием тетрагидро-4Н-пиран(тиопиран)-4-онов 1 и 2 с СН2О и 2-алкоксиэтил- или 3-
алкоксипропиламинами в среде MeOH/AcOH синтезирована серия 7-алкокси-
алкил-3-окса(тиа)-7-азабицикло[3,3,1]нонан-9-онов 3 и 4 [7, 8] (схема 1).

Схема 1

O
n( ) R'"
O N
O
R
R
R'
R'
X
R'' X
R''
1, 2 3, 4a?d
X = O (1, 3), S (2, 4); n = 2, 3;
R = R' = R" = H; R = H, R' = R" = Me;
R" = H, R = R' = Me;
R"' = Me (a), Et (b), Pr (c), Bu (d)


Наличие метильных групп в 2,2- [9] и 2,5- [10] положениях шестичленного
цикла оказывает влияние лишь на суммарный выход бициклических кетонов – он
значительно уменьшается, причем образуются смеси стереоизомеров (по данным
ТСХ – 2–3 вещества). Структура соединений 3 и 4 подтверждена данными ИК
спектров, а также спектров ЯМР 13С. Восстановлением соединений 3 и 4 в усло-
виях реакции Кижнера–Вольфа гидразин–гидратом в присутствии КОН в триэти-
ленгликоле синтезированы (схема 2) бициклопризводные 5 (Х = О) и 6 (Х = S), а

Устные доклады
488
при взаимодействии c комплексными гидридами щелочных металлов (NaBH4 в
изопропаноле и LiAlH4 в диэтиловом эфире) получены (схема 3) смеси стереоизо-
мерных спиртов 7 (X = O) и 8 (X = S).


Схема 2

O
O
n( )
n( ) R'"
R'"
N
N
O
R
R
R'
R'
X
X R''
R''
5 (X = O); 6a?d (X = S)
3, 4a?d




Схема 3

O
O
n( )
n( ) R"'
R"'
N
N
O OH
R
R
R'
R'
X
X R''
R''
3, 4 7, 8



По данным спектров ЯМР 1Н в растворах как незамещенные в цикле кетоны 3
и 4, так и соответствующие им 7-азабицикло[3,3,1]нонаны 5 и 6 имеют конфор-
мацию циклов "кресло–кресло" (cхема 4).


Cхема 4




O
O O
O N
N N S N
( )n R"'
( )n R"' ( )n R"'
O
9a?d 5a?d 6a?d


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 489
2,2-Диметильные аналоги представляют собой смесь двух изомеров, отличаю-
щихся конформацией окса- или тиациклов ("кресло" или "ванна"), азагетероцикл
имеет форму "кресла", а гидроксипроизводные 7 и 8 представляют собой смеси
двух стереоизомерных спиртов [11]. Один из них существует в конформации двой-
ного кресла с экваториальной по отношению к пиперидиновому циклу гидрок-
сильной группой, а другой – в конформации "кресло–ванна" с аксиальной гидрок-
сильной группой, включенной во внутримолекулярную водородную связь с непо-
деленной парой электронов атома азота. Были изучены противоаритмическая и
антибактериальная активности и местноанестезирующее действие соединений 5 и 6
в сравнении с азотистыми аналогами 9 (Х = N) – структурными фрагментами препа-
ратов просидол [12] и казкаин [13].
Установлено, что соединения 6 вне зависимости от значений n и R"' по
показателю "продолжительность анестезии" превосходят как азотистые аналоги 9,
так и эталонный препарат лидокаин. (В азотистом ряду четко прослеживается
зависимость активности от длины алкоксиалкильной цепочки).
Наиболее активным противоаритмическим препаратом является соединение
6b (n = 2). Заметное антиаритмическое действие проявили соединения 6d (n = 3) и
9b, d (n = 3). Антибактериальная активность соединений 6 оказалась невысокой.
Соединения оксаряда оказались неактивными, вероятнее всего это связано с их
высоким токсическим действием, тогда как тиапроизводные 6 и диазазамещенные
9 имели низкую токсичность.
Проведенный анализ позволяет с уверенностью констатировать, что представ-
ленный ряд соединений (за исключением оксапроизводных) является перспек-
тивным для поиска новых биологически активных веществ.


Литература

1. Ю В.К., Пралиев К.Д., Фомичева Е.Е., Ахметова Г.С., Материалы междунар.
научной конференции "Узбекистан-Корея: научное и культурное сотрудни-
чество", Ташкент, 2000, с. 320.
2. Praliyev K.D., Yu V.K., Poplavskaya I.A., in Nitrogen-Containing Heterocycles
and Alkaloids, Kartsev V.G., Tolstikov G.A., Eds., Moscow: Iridium Press, 2001,
vol. 1, p. 454.
3. Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Исмагулова Н.А. и др., в сб. Химия природных и
синтетических биологически активных соединений (строение, превращения и
свойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 198.
4. Искакова Т.К., Пралиев К.Д., Жаксибаева Ж.М. и др., в сб. Химия: наука,
образование, промышленность. Возможности и перспективы развития.
Материалы международной научно-практической конференции, посвященной
100-летию А.Б. Бектурова, 2001, с. 76.
5. Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Исмагулова Н.А. и др., в сб. Химия природных и
синтетических биологически активных соединений (строение, превращения и
свойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 152.
6. Искакова Т.К., Шин С.Н., Жуманова Н.А. и др., в сб. Состояние и перспек-
тивы развития органической химии в республике Казахстан, 2002, с. 155.


Устные доклады
490
7. Фомичева Е.Е., Мухашева Р.Д., Ю В.К. и др., Изв. МОН НАН РК, Сер. хим.
2001 (6) 26.
8. Ю В.К., Мухашева Р.Д., Фомичева Е.Е. и др., в сб. Химия природных и
синтетических биологически активных соединений (строение, превращения
и свойства): сб. трудов Ин-та хим. наук МОН РК, 2001, с. 237.
9. Мухашева Р.Д., Фомичева Е.Е., Клепикова С.Г. и др., Изв. НТО "КАХАК",
2002 (7) 31.
10. Ю В.К., Изв. НТО "КАХАК" 2001 (IV) 27.
11. Ю В.К., Пралиев К.Д., Шин С.Н. и др., Труды междунар. конференции
"Состояние и перспективы развития органической химии в республике
Казахстан", 2002, с. 232.
12. Praliyev K.D., Yu V.K., Proc. Int. Conf. on Natural Products and Physiologically
Active Substances (ICNPAS-98), Novosibirsk, 1998, p. 143.
13. Praliyev K.D., Yu V.K., Tarakov S.A., Proc. Int. Conf. on Natural Products and
Physiologically Active Substances (ICNPAS-98), Novosibirsk, 1998, p. 39.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 491
Синтез и свойства производных
[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазина
Янченко В.А.1, Демченко А.М.1, Гурьева А.Н.1, Бухтиарова Т.А.2,
Лозинский М.О.3
1
Черниговский педагогический университет
14027, Украина, Чернигов, ул. Гетьмана Полуботка, 53
2
Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины
03057, Киев, ул. Эжена Потье, 14
3
Институт органической химии НАН Украины
02094, Киев, ул. Мурманская, 5


Известно, что производные 4-амино-4Н-триазолил-3-тиола 1 [1, 2] проявляют аналь-
гезирующую, антибактериальную, противогрибковую, противовирусную, противо-
воспалительную, противотуберкулезную, седативную и гербицидную активности
[3–9]. Среди замещенных 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов найдены соеди-
нения, обладающие антибактериальной [10, 11], противовирусной и противовос-
палительной активностью [12].
Алкилированием 4-амино-5-R-4Н-триазолил-3-тиолов 1 замещенными хлор-
ацетамидами 2 в водно-спиртовой среде и присутствии эквимолярных количеств
K2CO3 нами синтезирован обширный ряд неизвестных ранее S-замещенных 3
(схема 1). Наличие в бензольном ядре замещенного хлорацетанилида 2 электро-
нодонорных заместителей способствует увеличению выходов алкилтиолов 3. В
спектрах ПМР соединений 3 информативными являются сигналы двупротонного
синглета метиленовой группы S-CH2CONH в области ? 3.8–4.5 м.д. и двупро-
тонного синглета N-аминогруппы в области ? 5.3–6.4 м.д. Сигнал NH-амидного
протона наблюдается в виде уширенного синглета в интервале ? 10.1–10.7 м.д.

Схема 1

O
NH2 NH2
N R'
O K2CO3
N N H
R SH R S
+ Cl R'
N
NN NN
H
1 2 3
R = H, Me, CF3, Et, Pr, Bu, Pen, t-Bu;
R1 = Alk, Ar, Het


Мы получили производные 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазина 4 алкилиро-
ванием тиолов 1 замещенными фенацилбромидами [13–16] при 4-х часовом кипя-
чении эквимолярных количеств компонентов в спиртовой среде (схема 2). Замена

Устные доклады
492
растворителя на этилацетат позволила сократить время реакции до 30 минут (при
R = CF3 реакция заканчивается через 15 минут), а образующийся с высоким
выходом продукт реакции в виде гидробромида выпадает в осадок.

Схема 2

O
NH2
S
Br N
N Ar
R SH
N
N
NN N Ar
R HBr
1 4



Внутримолекулярной циклизацией сульфанилацетамидов 3 под действием
хлорокиси фосфора были получены N-ариламидины 5, проявляющие анальгети-
ческие свойства [17] (схема 3).

Схема 3

NN S
O
S N
POCl3
N N R'
R N
N
NH2 N N
H H
R
R'
3 5



В их спектрах ПМР вместо двупротонного синглета N-аминогруппы при
? 5.3–6.4 м.д. и сигнала ацетамидного протона при ? 10.1–10.7 м.д. (характерных
для 5) появляется уширенный синглет NH-протона в шестом положении системы
при ? 8.9–9.7 м.д. Более насыщенные 6,7-дигидро-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]-
тиадиазины обычно получают либо восстановлением тиадиазинового ядра [18, 19],
либо конденсацией соединений 6 с фенацилбромидами в присутствии двойного
избытка триэтиламина [20] (схема 4). Замена бромкетонов на замещенные арома-
тические хлорацетанилиды позволило нам синтезировать 6,7-дигидротриазолотиа-
диазин-7-карбоксанилиды 7. Следует отметить, что при этом образуется лишь один
из двух возможных стереоизомеров, о чем свидетельствует отсутствие в спектрах
ПМР удвоения сигналов ароматических протонов. Исходя из данных работы [5], в
соединениях 7 заместители при С(6) и С(7) атомах имеют транс-расположение.
В спектрах ПМР однопротонный дублет SCH-группы проявляется в области
? 4.57–4.59 м.д., а однопротонный триплет NHCH-группы в области ? 4.79–4.82 м.д.
Однопротонный дублет NHCH-группы резонирует в области ? 6.93–6.97 м.д. Уши-
ренный синглет амидной группы зарегистрирован при ? 10.3–10.4 м.д.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 493
Схема 4

Ar
O
HN
SH Ar
N
S
H
R' N
Cl O
N
N
NN
N
N Et3N
N
H
R
R
R'
6 7



Однако при взаимодействии аминотиола 1 с ароматическими альдегидами и
хлоруксусной кислотой вместо ожидаемой структуры 6,7-дигидротриазолотиа-
диазинона 8 были получены лишь моноциклические S-алкилированные основания
Шиффа 9 (схема 5). В их спектрах ПМР однопротонный синглет азометиновой
группы зарегистрирован в области ? 8.6–8.9 м.д., двупротонный синглет SCH2CO-
группы проявляется в области ? 3.8–4.0 м.д. Сигнал протона карбоксильной груп-
пы резонирует при ? 12.6–13.0 м.д.


Схема 5

Ar
O NH2
S
Cl
NN N
N
OH R SH
S O N
N
O
N NN N O
R
H
Ar
OH H
N R
Ar
9 1 8



Экспериментальные исследования по выявлению противовоспалительной и
анальгезирующей активности cинтезированных соединений 4, 5 и 8 проводили в
институте фармакологии и токсикологии АМН Украины. Полученные данные
приведены в таблице. Изучение острой токсичности синтезированных соединений
проводили по методу Прозоровского и др. [22, 23]. Изучение анальгезирующей
активности проводили на модели химической ноцицептивной стимуляции –
"корчи", вызванных уксусной кислотой [24], а противовоспалительной активности
на модели каррагенинового отека [25]. Из таблицы 1 видно, что исследованные
соединения отличаются низкой токсичностью – ЛД50 >2500 мг/кг. Поскольку
соединения со структурой 4 и 5 ингибируют воспаление до 60%, то они являются
перспективными для создания на их основе новых нестероидных противовоспа-
лительных препаратов.


Устные доклады
494
Таблица 1. Анальгезирующая и противовоспалительная активность соединений 4, 5
и 8 при внутрижелудочном введении
Соединение ЛД50 Анальгезирующая активность Противовоспали-
(мг/кг) в тесте ''корчи'', вызванных тельная активность.
уксусной кислотой. (% ингибирования
(% изменения к исходному каррагенинового
через 60 мин) отека)
4
(R' = OMe, >2500 28.9 60.2
R" = н-C3H7)
5
(R = Me, >2500 22.9 56.6
R' = 2-Me, 3-Cl)
9
(R = н-C3H7, >2500 54.6 33.9
Ar = 4-МeOC6H4)




Литература

1. Saczewski F., Foks H., Acta Pol. Pharm. 1988 45 465.
2. Eweiss N.F., Bahajaj A.A., Elsherbini E.A., J. Heterocycl. Chem. 1986 23 1451.
3. Thomas G., Mehta D.V., Tahilramani R., et al., J. Med. Chem. 1971 14 335.
4. Srivastava U., Khan R.H., Bahel S.C., Bokin Bobai 1979 7 414.
5. Rudnicka W., Osmialowska Z., Acta Pol. Pharm. 1979 36 411.
6. Shhhu-Qing K., Sun-Yung T., Ki T., Hung-Shan C., Wei Sheng Wu Hsueh Pao
1980 20 208.
7. Singh H., Yadav L.D.S., Bhattacharya B.K., J. Indian Chem. Soc. 1979 56 1013.
8. Martin G., Lahti R.A., Rudzik A.D., et al., J. Med. Chem. 1978 21 542.
9. Holla B.S., Poojary K.N., Kalluraya B., Gowda P.V., Farmaco 1996 51 793.
10. Hosur M.C., Talawar M.B., Laddi U.V., et al., Indian J. Chem., Sect. B 1995
34 707.
11. Eweiss N.F., Bahajaj A.A., J. Heterocycl. Chem. 1987 24 1173.
12. Zi-Yi Zhang, Xiao-Wen Sun., Heterocycles 1998 48 5
13. Mohan J., Kumar V., Indian J. Chem., Sect. B 1998 37 183.
14. Vainilavicius P., Smicius R., Jakubkiene V., Tumkevicius S., Monatsh. Chem. 2001
132 825.
15. Колос Н.Н., Орлов В.Д., Слободина Е.Ю. и др., ХГС 1992 (2) 267.
16. Дябло О.В., Пожарский А.Ф., ХГС 1997 (9) 1155.
17. Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Назаренко К.Г., Лозинский М.О., в кн. Азо-
тистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А.,
М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 291.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 495
18. George T., Tahilramani R., Dabholkar D.A., Indian J. Chem. 1969 7 959.
19. Ibrahim Y.A., Elwahy Ahmed H.M., Fiky Ayman E.M., Heteroatom Chem. 1994
5 321.
20. Molina P., Akajarin M., Perez de la Vega M.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
1987 1853.
21. Янборисов Т.Н., Касымова Н.Н., Андрейчиков Ю.С. и др., Хим.-фарм. журн.
1995 29 (8).
22. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко А.М., Фармакология и
токсикология 1978 (4) 497.
23. Трахтенберг И.М., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А., Проблемы нормы в
токсикологии, М.: Медицина, 1991, с. 204.
24. Wood R.L., Animal Models in Analgesic Testing. Analgesics: Neurochemical,
Behavioral and Clinical Perspectives, Kuhar M., Pasternak J., Eds., New York:
Raven Press, 1941, vol. 42, p. 74.
25. Тринус Ф.П., Мохарт Н.А., Клебанов Б.М., Нестероидные противовоспали-
тельные средства, К.: Здоров'я, 1975, с. 239.




Устные доклады
496
Авторский указатель

А K
Adure A.S. 464 Kamat S.P. 268
Anbhule P.V. 464
Attanasi O.A. 16 L
Luisi R. 136
B
Basak S.C. 174 M
Beauchamp P.S. 268
Maryanoff B.E. 237
Matthews J.M. 237
C Mills D. 174
Capriati V. 136
N
D Neilands O. 357
Dearden J.C. 43 Netzeva T.I. 43
Degennaro L. 136
Dev V. 268 P
D'Souza A.M. 268
Paknikar S.K. 268
Dyatkin A.B. 237
Perna F. 136
Poulter B.L. 237
E
Evangelisto M. 237 R
Rashinkar G.S. 464
F
Florio S. 136 S
Saxena A.K. 84
D Shabadi C.V. 464
Gauthier D. 237 Shelar A.R. 464
Geronikaki A. 211 Shelar M.A. 464

H V
Hecker L.R. 237 Vicini P. 211
Hilage N.P. 464
Hlasta D.J. 237 W
Hoekstra W.J. 237
Waghmare R.A. 464
I
Ila H. 246
Incerti M. 211


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 497
А Г
Абаев В.Т. 189 Газалиев А.М. 429
Абашев Г.Г. 157 Галин Ф.З. 274
Адекенов С.М. 15 Галишев В.А. 430
Ангенот Л. 161 Галяутдинов И.В. 222
Андраковский М.В. 341 Голиков А.Г. 315
Андреев Г.Н. 478 Горностаев Л.М. 225
Арзанунц Э.М. 382 Горобец Н.Ю. 366
Арнольд Е.В. 225 Грандберг И.И. 228
Ахмеджанова В.И. 161 Граник В.Г. 30, 392
Ахмедходжаева Х.С. 351 Григораш Р.Я. 260, 319
Ахрем А.А. 166 Губайдуллин А.Т. 337
Гулякевич О.В. 166
Гурьева А.Н. 492
Б
Гутнов А.В. 189
Балансард Г. 161
Батырбекова А.Б. 242
Д
Беленький Л.И. 21
Бельский В.К. 421, 430 Демченко А.М. 77, 281, 492
Берестовицкая В.М. 180 Джагацпанян И.А. 382
Берлин К.Д. 488 Дмитриев А.С. 189
Боженков Г.В. 328 Докучаева И.С. 421
Боздырева К.С. 185 Долгушина Т.С. 430
Борисов А.В. 366 Доценко В.В. 230
Броварец В.С. 58 Драч Б.С. 58
Бугаев А.А. 315 Дяченко В.Д. 241
Бурангулова Р.Н. 421
Бургарт Я.В. 144 Е
Бурнаева Л.А. 421
Ержанов К.Б. 209, 242
Бутин А.В. 189
Ермолюк Л.П. 22
Бухтиарова Т.А. 492
Ерофеева М.Р. 421
Ефремова И.Е. 180
В
Вараксина Е.Н. 343 Ж
Василевский С.Ф. 193
Журавель И.А. 244, 286
Вафина Г.Ф. 478
Вейнберг Г. 200
З
Великородов А.В. 206
Веськина Н.А. 222 Заводник В.Е. 430
Визер С.А. 209 Зефиров Н.С. 73
Воловенко Ю.М. 217 Зименковский Б.С. 329
Воловненко Т.А. 217 Зябрев В.С. 58
Воробьев М.В. 421
Ворона М. 200
Воронков М.Г. 22
Востров Е.С. 341

Авторский указатель
498
Литвинов В.П. 230
И
Литвинов И.А. 337, 421

<<

стр. 20
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>