<<

стр. 3
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

Dieldrin (56) 60571 1.27 5.20 –0.482
Digoxin (57) 20830755 0.42 1.26 –0.158
1,4-Dioxane (10) 123911 –0.92 –0.27 2.825
Endosulfan (58) 115297 1.53 3.83 –0.667
Furan (12) 110009 –0.18 1.34 0.723
?-D-Glucose (59) 492626 –2.74 –3.12** 1.969
Heptachloro epoxide (60) 1024573 1.19 4.98 –0.447
2-Hydroxydibenzofuran (61) 86771 2.38 3.40** –0.504
2-Mercaptobenzothiazole (62) 149304 2.39 2.41 –0.665
2-Mercaptobenzoxazole (63) 2382969 1.72 2.44** –0.474
3-Methyl-2-oxazolidinone (64) 19836783 –1.17 –0.08** 1.214
Morpholine (65) 110918 0.18 –0.86 2.998
4-Morpholinepropionitrile (66) 4542476 –0.68 –0.17** 1.519
Ochratoxin A (67) 303479 1.39 4.74 –1.114
Patulin (68) 149291 2.15 –1.76** –1.263
Psoralen (69) 66977 1.00 1.67 –1.015
Rotenone (16) 83794 2.04 4.10 –0.532
Rubratoxin B (70) 21794014 1.17 1.99** –2.120
2,2',5',2"-Terthiophene (71) 1081341 2.40 5.57 –0.923
Tetrahydrofuran (20) 109999 –0.81 0.47 3.111
Tetrahydrofurfuryl alcohol (72) 97994 –1.19 –0.17** 2.739
Thiazole (73) 288471 0.80 0.44 –0.210
Thiophene (44) 110021 –0.33 1.81 0.238
Warfarin (74) 81812 0.81 2.70 –1.033
Xanthone (75) 90471 1.42 3.39 –0.709
*EC50 in mM
**Calculated log P value

The baseline QSAR for toxicity to V. fischeri is reported [28] as:

log(1/EC50) = 0.94log P – 1.46, (12)

n = 69, r2 = 0.760, s = 0.77, F = 212,

where 1/EC50 = concentration to reduce light output by 50% during the test period;
values are means of three results at 5, 15 and 30 min.
The observed toxicity–log P correlation for the data in Table 5 is:

log(1/EC50) = 0.441log P + 0.075, (13)

n = 39, r2 = 0.447, s = 1.027, F = 29.9.

Пленарные доклады
54
The toxicity data are plotted against log P in Fig. 5; the solid line is the baseline
QSAR from eq. 12. A number of points should be noted here. Firstly, even for the
baseline QSARs reported by Schultz et al [28], the V. fischeri standard error (0.77) is far
greater than are the standard errors for P. promelas (0.30) and T. pyriformis (0.21); that
is, the V.fischeri results are for some reason inherently less accurate.



4 54

3
68
2
50
Log 1/EC50




1
65
0

-1

-2

-3
-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Log P

Fig. 5. Correlation of toxicity to V. fischeri with log P.

Secondly, there are four significant positive outliers seen in Figure 5, and because
of these outliers the observed correlation (eq. 13) is very poor. Incorporation of ELUMO
improves the correlation considerably:

log(1/EC50) = 0.441(0.080)log P – 0.553(0.108)ELUMO + 0.369, (14)

n = 39, r2 = 0.680, s = 0.792, F = 38.3.

The four outliers are, however, still present, as Figure 6 shows. They are: 5-amino-
1,3,4-thiadiazole-2-thiol 50, 7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole 54, morpholine 65,
and patulin 68. 5-Amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol could be a precursor of thioaldehyde,
a highly reactive species. The chlorine atom of 7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole
is reactive, and the compound is an SNAr electrophile that could link with protein nitro-
gen. Morpholine, like 4-(2-hydroxyethyl)morpholine mentioned above, has an NCCO
moiety that could lead to membrane interaction with choline. Patulin is probably a
Michael acceptor, and is also susceptible to nucleophilic attack at its double bonds.
It may also be noted from Fig. 5 that the four most hydrophobic compounds are
quite marked negative outliers. They are, in order of increasing log P, ochratoxin A,
heptachloro epoxide, dieldrin, and 2,2',5',2"-terthiophene. It is highly unlikely that they
have undergone evaporative loss from the test vessel, and a more probable explanation is
that their very high hydrophobicity has hindered their rapid absorption by the test
organism during the very short time period of the test (a maximum of 30 minutes, which
contrasts with 96 h for the P. promelas test and 40 h for the T. pyriformis test).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 55
4 54

3


Log 1/EC50 (obsd)
68
2
50
1
65
0

-1

-2

-3
-2 -1 0 1 2

Log 1/EC50 (pred)

Fig. 6. Correlation of observed toxicity to V. fischeri with that predicted from eq. 14.


Acknowledgments

We are grateful to Dr. T.W. Schultz of the University of Tennessee for supplying the
T. pyriformis data, and to Dr. D.W. Roberts of Unilever Research for discussions on
mechanisms of action.


Conclusions

As with other organic chemicals, O- and S-containing heterocycles are toxic to aquatic
species by various mechanisms, from non-polar narcosis to specific reactivity. Tentative
reasons are offered for the toxicities of those compounds that are not well modeled by
either log P alone or a combination of log P and ELUMO. Such reasons are not specific to
O- or S-containing heterocycles, and thus it may be concluded that these compounds
behave no differently from other organic compounds in respect of their toxicity to
aquatic species. The QSARs presented here can be used for the prediction of toxicity of
other oxygen- and sulphur-containing heterocycles, provided that such compounds are
not likely to possess specific reactivity.

References

1. Web sites: ecb.jrc.it; www.epa.gov/opptintr/chemrtk/volchall.htm.
2. Commission of the European Communities. White Paper on a Strategy for a Future
Chemicals Policy, Brussels, Belgium, 2001;
http://europa.eu.int/comm/environment/chemicals/whitepaper.htm.
3. Toussaint M.W., Shedd T.R., Vanderschalie W.H., Leather G.R., Environ. Toxicol.
Chem. 1995 14 (5) 907.
4. Dearden, J.C., in Practical Applications of Quantitative Structure–Activity
Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology, Karcher W.,
Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 25.


Пленарные доклады
56
5. (a) Kier L.B., Hall L.H., Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research,
New York: Academic Press, 1975; (b) Kier L.B., Hall L.H., Molecular Connectivity
in Structure–Activity Analysis, New York: Wiley, 1986.
6. Kier L.B., Hall L.H., Molecular Structure Description: The Electrotopological
State, San Diego: Academic Press, 1999.
7. Hansch C., Maloney P.P., Fujita T., Muir R.M., Nature 1962 194 178.
8. Hansch C, Leo A., Exploring QSAR: Fundamentals and Applications in Chemistry
and Biology, Washington DC: American Chemical Society, 1995.
9. Nendza M., Structure–Activity Relationships in Environmental Sciences, London:
Chapman & Hall, 1998.
10. Cronin M.T.D., Dearden J.C., Quant. Struct.–Act. Relat. 1995 14 (1) 1.
11. (a) Bradbury S.P., Henry T.R., Carlson R.W., in Practical Applications of
Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry
and Toxicology, Karcher W., Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 295;
(b) Bradbury S.P., SAR QSAR Environ. Res. 1994 2 (1–2) 89.
12. Verhaar H.J.M., van Leeuwen C.J., Hermens J.L.M., Chemosphere 1992 25
(4) 471.
13. Boxall A.B.A., Watts C.D., Dearden J.C., Bresnen G.M., Scoffin R., in Quantitative
Structure–Activity Relationships in Environmental Sciences – VII, Chen F.,
Schuurmann G., Eds., Pensacola: SETAC Press, 1997, p. 263.
14. Konemann H., Toxicol. 1981 19 (3) 209.
15. van Leeuwen C.J., van der Zandt T.J., Aldenburg T., Verhaar H.J.M.,
Hermens J.L.M., Environ. Toxicol. Chem. 1992 11 (2) 267.
16. Lipnick R.L., in Practical Applications of Quantitative Structure–Activity
Relationships (QSAR) in Environmental Chemistry and Toxicology, Karcher W.,
Devillers J., Eds., Dordrecht: Kluwer, 1990, p. 281.
17. Veith G.D., Broderius S.J., in QSAR in Environmental Toxicology – II,
Kaiser K.L.E., Ed., Dordrecht: D. Reidel, 1987, p. 385.
18. Cronin M.T.D., Schultz T.W., Ecotoxicol. Environ. Safety 1998 39 (1) 65.
19. Cronin M.T.D., Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 2001 14 (9) 1284.
20. Veith G.D., Mekenyan O.G., Quant. Struct.–Act. Relat. 1993 12 (4) 335.
21. Hermens J., de Bruijn J., Pauly J., Seinen W., in QSAR in Environmental
Toxicology–II, Kaiser K.L.E., Ed., Dordrecht: D. Reidel, 1987, p. 135.
22. de Bruijn J., Hermens J., Aquat. Toxicol. 1993 24 (3–4) 257.
23. Verhaar H.J.M., Eriksson L., Sjostrom M., Schuurmann G., Seinen W.,
Hermens J.L.M., Quant. Struct.–Act. Relat. 1994 13 (2) 133.
24. Devillers J., SAR QSAR Environ. Res. 2001 11 (5–6) 397.
25. Kaiser K.L.E., Niculescu S.P., Schultz T.W., SAR QSAR Environ. Res. 2002 13
(1) 57.
26. Russom C.L., Bradbury S.P., Broderius S.J., Hammermeister D.E.,
Drummond R.A., Environ. Toxicol. Chem. 1997 16 (5) 948.
27. (a) Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 1999 12 (12) 1262; (b) Niculescu S.P.,
Kaiser K.L.E., Schultz T.W., Arch. Environ. Contam. Toxicol. 2000 39 (3) 289;
(c) Cronin M.T.D., Schultz T.W., Chem. Res. Toxicol. 2001 14 (9) 1284.
28. Schultz T.W., Sinks G.D., Bearden A.P., in Comparative QSAR, Devillers J., Ed.,
London: Taylor and Francis, 1998, p. 52.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 57
Новые достижения в химии функциональных
производных оксазола
Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С.
Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины
02094, Киев, ул. Мурманская, 1


За последние 20 лет химия функциональных производных оксазола развивалась
очень интенсивно, что связано не только с общим прогрессом в изучении различ-
ных циклизаций, но и с уникальной способностью оксазольного кольца к превра-
щению в другие гетероциклические системы, а также с поисками биоактивных
препаратов среди синтетических и природных производных оксазола. Новейшие
работы в этой области еще не обобщены, поскольку важнейшие обзоры и моно-
графии [1–9], в которых рассмотрены различные аспекты химии оксазола, вклю-
чают литературу в лучшем случае до середины 1980-х годов. К сожалению, в
рамках этого доклада невозможно даже бегло упомянуть все новые работы,
связанные с развитием препаративных синтезов интересных типов замещенных
оксазолов. Поэтому ограничимся обобщением в основном тех исследований,
которые в течение 30 лет проводились в нашей лаборатории [10–84].
Отметим, прежде всего, применение давно известного метода Робинсона–
Габриэля для получения новых 4-функциональнозамещенных производных окса-
зола [13, 18, 47, 77, 81]. Ключевую роль в этих синтезах играют продукты при-
соединения амидов карбоновых кислот к фенилглиоксалю и его аналогам (см.
превращения: (1)>(2)>(3) [13], (1)>(5)>(8) [13], (2)>(4)>(6)>(9) [47, 81] и
(4)>(7)>(10) [18], представленные на схеме 1). Сфера применения этого подхода
уже сейчас довольно широка и будет, несомненно, расширена в будущем, посколь-
ку реагенты 2 и 4 вполне доступны, а выходы различных новых производных
оксазола 8–12 с N-, S- и P-содержащими группами в положении 4 кольца доста-
точно высоки. Применение амидофенацилирующих агентов 4 вовсе не ограничи-
вается синтезами замещенных оксазолов, поскольку они пригодны для получения
производных целого ряда других азолов и азинов [14].
Очень важными реагентами для синтеза функциональных производных окса-
зола оказались также разнообразные хлорсодержащие енамиды, которые в свою
очередь получаются из доступных продуктов присоединения амидов карбоновых
кислот, карбаматов и мочевин к дихлорацетальдегиду и хлоралю. Синтезы амидо-
алкилирующих средств 13–17 подробно рассмотрены в нашей монографии [85], а
применение их для получения ?-функционализированных енамидов 18–24, содер-
жащих к тому же один или два атома хлора в ?-положении винильного остатка,
обобщено на схеме 2 [10, 12, 15–17, 20–22, 24, 31, 33, 34, 40, 48, 52–54, 62, 63].
Для модификации функциональных заместителей в енамидах с успехом
использованы реакционноспособные 2-алкил(арил)-4-дихлорметилен-5(4Н)оксазо-
линоны 25, а также их фосфорильные аналоги 26. Укажем, в частности, на такие
превращения: (25)>(27) или (28) [17, 21], (26)>(29) [31, 33, 34].


Пленарные доклады
58
Схема 1


HO Cl
O H
N
N
R 2PCl5
R'CONH2
H R'
R
R'
R O
OO
O1 2 3

2R'CONH2 Cl PCl5
H
N AlkOP(X)Y или PPh3
R'CONH2
R'
R
OO
4
ArSH, Et3N
O или ArSO2Na
H
P
S
N H
H H
R' N
N N
R'
R' R R'
R R
6OO
OO 7OO
5
Ac2O
SOCl2
O PCl5 или PCl5
H
S P
N
N
R' N
N
R
R
R R'
R'
R' O
O
O
9 10
8
Ar
Ar
N
N
N
N R"2N
Cl 2R"2NH
PCl5
R Ar
R Ar O
O
R' = Ar
12
11

R = Ph, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 2-фурил, 2-тиенил и др.;
+?
R' = H, Alk, Ar; S = ArS, ArSO2; P = (AlkO)2P(O), Ar2P(O), Ph3P An




Все, представленные на схеме 2 типы хлорсодержащих енамидов, способны к ре-
гиоселективным циклизациям, которые приводят к моно-, ди- и трифункциональ-
нозамещенным оксазолам. Так, из схемы 3 видно, что давно найденную цикли-
зацию (30)>(31) [86, 87] удалось дополнить новыми подходами: (24)>(32)>(33),
(14)>(34)>(35)>(36) и (20, 22)>(37)>(38)>(39), которые дают возможность
вводить в положение 4 оксазольного кольца алкоксигруппы [29], ациламинные
остатки [46, 49], арилсульфонильные группы [52], а также различные фосфорсо-
держащие заместители [48].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 59
Схема 2


O
СCl3CHO
СHCl2CHO
R NH2
OH OH
H H H
N N N
1. NH3 Zn, AcOH
CCl3
R Cl R Cl R
2. HNO2
O Cl O Cl 14 O 15
13

H Cl Cl
R N SOCl2 или PCl5
SOCl2
R'
O Cl
16, 17

1. AlkOP(X)Y или Ph3P;
1. ArSO2Na; 2. Et3N или
HCN, Et3N
2. Et3N
1. ArSH, Et3N; 2. H2O2; 3. Et3N
P
CN S H
H H N
N N
R'
R
R'
R R'
R
O Cl
O Cl O Cl
22, 23
18, 19 20, 21
+
Cl
Cl
H2O, H
Cl
Cl
CO2H
H
N
N
N O
Ac2O
P
R Cl R
R O Cl
O
O
O Cl 26
25
24 1. 2R"R"'NH;
AlkOH R"R"'NH 2. AlkOH
O P(O)(OAlk)NR"R"'
CO2Alk H H
H R"
N
R N
N N
R Cl
R Cl R"'
O
O Cl
Cl
O Cl Cl
27 28 29
R = H, Alk, OAlk, Ar, Het и др.; R' = H (16, 18, 20, 22), Cl (17, 19, 21, 23);
?
+
S = SO2Ar, SO2Alk; P = P(O)(OAlk)2, P(O)(OAlk)Ar, P(O)Ar2, P Ph3Cl



Еще более важными оказались циклоконденсации дихлорсодержащих енами-
дов 19 и их аналогов с аммиаком, первичными и вторичными аминами, гидра-
зином и арилгидразинами, которые приводят к целому ряду неизвестных ранее ди-
и трифункциональных производных оксазола 41, 43–48 (схема 4).

Пленарные доклады
60
Схема 3


O
H
R
N
R O
N
MeONa, Et3N или AgF
OR'
O O
OR'
Hal R"
R"
31
30
R = Me, Ph, Bn; R' = H, Alk, Ph; Hal = Cl, Br




O
O R OAlk
Alk
H
O
R N
R N O 2AlkONa
OH AlkOH O
OH
N
N
O
O H
AlkONa
ONa O
Cl Cl
Cl Cl
Cl
Cl R
24 32 33
R = Ph, 4-ClC6H4, 4-MeC6H4; Alk = Me, Et




O

HN
H H H H R
O
R N R N NH2 R N N R
NH3 2AlkONa
R Cl
N
O O O O
Et3N
O
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
R
34 35
14 36
R = Ph, 4-ClC6H4, 4-MeC6H4; Alk = Me, Et




H
N
X
H
H H
2
R N X
R N X R N X + SOCl2
H2O, H
O
N
O
O O
O
O H
Cl N
R
O 39
20, 22 37 38
?
+
R = Ph, 4-MeC6H4, t-Bu; X = SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P(O)Ar2, P Ph3An




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 61
Схема 4

?
Cl X
X
X H
H R'
R'
N
N N
R'R"NH 2R'R"NH N
R N+
R Cl
O R''
R
R''
O Cl
O Cl
19, 21, 23, 27, 28 41
40
R = H, Alk, Ar, Het, изредка AlkO, AlkNH, Alk2N, ArNH;
R'R"N = NH2, AlkNH, Alk2N, ArNH, Alk(Ar)N, H2NNH, ArNHNH и др.;
X = CN, C(O)OAlk, C(O)NH2, C(O)NHCOR, SO2Alk, SO2Ar, P(O)(OAlk)2,
?
+
P(O)Ph2, P Ph3An

X
H X
Cl N Cl N
3R'2NH 4R'2NH
Cl
O
O Cl
Cl Cl NR'2
42

X
+ O N
H2O, H

O
H NR'2
44
X
R'2N N
ArNHNH2
O
R'2N NR'2 H X
NN N
ArNHNH2
43
Ar
O NR'2
45
R'2N = Alk2N, N,O N;
?
+
X = CN, SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P Ph3An

H CN
Ar N N
H2O

Cl H O
O
Cl NH
CN
CN 6ArNH ArN
N N
Ar
2
Cl 47
O O
Cl
Cl
Cl NH
CN
ArN N
Ar R'R"NH
46
O
R' N NH
R''
Ar
48
Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4; R'R"NH = Me2N, PhNH



Пленарные доклады
62
Область применения таких циклизаций, разработанных независимо украин-
скими и японскими исследователями, весьма обширна [10–12, 15–17, 23, 25, 26, 32,
38, 40, 44, 50, 53, 55, 61, 64, 83, 88–90]. Сначала образуются, вероятно, промежу-
точные соединения 40, которые вполне направленно превращаются в 4,5-дифунк-
циональнозамещенные оксазолы 41. Изредка подобным способом удается синтези-
ровать и 2,4,5-трифункциональнозамещенные оксазолы 43–45 [57, 66, 68, 81, 83] и
46–48 [25]. Все эти превращения существенно дополняют другие подходы к синтезу
производных 5-амино-1,3-оксазола, которые обобщены ранее [8].
Дихлорсодержащие енамиды 19 и их аналоги циклизуются не только при
действии аминов, но и в результате обработки их гидросульфидом натрия [35, 53,
84]. Детальный механизм этой циклоконденсации, представленной на схеме 5, не
выяснен, но весьма вероятно, что ключевую роль играют реакционноспособные
промежуточные продукты 49, которые получаются вследствие замещения одного
из подвижных атомов хлора в енамидах на меркаптогруппу. В дальнейшем проте-
кает циклизация, и образуются соединения 50, которые использованы для получе-
ния неизвестных ранее 5-меркапто-1,3-оксазолов 51 и их производных 52–54
[35, 53, 69, 84].
Для синтеза 5-алкилтиозамещенных оксазолов, кроме превращения (50)>(52)
[35, 53, 84], удобно применять циклизацию (57)>(58) [71, 91], которая протекает в
мягких условиях в присутствии карбоната серебра. Таким же способом удалось
синтезировать и ряд 5-арилтио-4-Х-1,3-оксазолов, в которых X = CN, COOAlk,
P(O)(OAlk)2 и другие электроноакцепторные группы [71, 83].
Для получения производных 5-меркаптооксазола, не содержащих замести-
телей в положении 4 кольца, с успехом использованы фосфониевые производные
дихлорсодержащих енамидов 23, которые легко превращаются при действии гид-
росульфида натрия в илид-бетаины 66 [30, 32, 38] (схема 6). Несмотря на мезо-
мерный характер высокополярных соединений 66, они вполне региоселективно
алкилируются, что оказалось важным при осуществлении цепи последовательных
превращений (66)>(69)>(72), которая незаменима для препаративного получения
2-алкил(арил)-4-алкилтио-1,3-оксазолов [38]. Другие направления использования
доступных фосфониевых реагентов 63, 66–68 и 78 для синтеза замещенных окса-
золов 65 [45, 65], 73 [38], 74 [42] и 80 [59, 82] представлены на схеме 6. Следует
отметить, что важные особенности фосфониевых синтезов многих производных
азолов и азинов более подробно рассмотрены нами недавно в двух обзорах [72, 92].
Таким образом, на основе доступных продуктов присоединения амидов кар-
боновых кислот к формальдегиду, дихлорацетальдегиду, хлоралю, фенилглиок-
салю и его аналогам удалось разработать удобные способы синтеза целого ряда
4- и 5-функциональных производных оксазола, которые не были доступны ранее.
Особенно интересными оказались такие замещенные 5-меркапто-, 5-амино- и
5-гидразино-1,3-оксазолы, которые способны превращаться вследствие прототропии
в неароматические производные 2-оксазолина, а затем претерпевать дальнейшие
рециклизации. Некоторые из них представлены на схеме 7. Строение производных
тиазола 83, 88, 1,3,4-оксадиазола 91 и 1,3,4-тиадиазола 92, которые получены
вследствие рециклизации соответствующих замещенных оксазолов, надежно дока-
зано при помощи комплексного химического, спектрального и рентгенострук-
турного исследования [43, 70, 71, 76, 80, 83, 93].


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 63
Схема 5


X X
H H X
N N N
2NaSH
NaSH
R
R Cl R S
O
O Cl O Cl SNa
19, 21, 23, 27 49 50


AlkI I2
HCl

X X
X X
N N
N N
H2O2
R R
R R O
O O
O O
SAlk S
SH S
2
Alk
O 54
53
51 52
R = H, Alk, Ar; X = CN, CO2Alk, SO2Ar, P(O)(OAlk)2, P(O)Ph2

H H
CN NaSH R
CN
R N R N S
N
(изб.)
ArSH
O
O O
Et3N
NH2
Cl Cl Cl SAr
SAr
55 56
19

H R R
H
N X
R
R N X Ag2CO3 H2O2
2R'SH
N
O
O N
O
O 2Et3N
R'S SR'
Cl Cl O
R'S X
S
X
O
R'
19, 23, 27 58 59
57
?
+
X = CN, CO2Alk, P(O)(OAlk)2, P Ph3An и др.; R' = Alk, Ar


Ar
O
S R
R
H
H O N SR' PCl
R
N H2O2
3R'SH 5
N
N
R Cl O O
3Et3N O
O Cl R'S SR' O
O
SR'
R'S S
S
OO R'
R'
60
21 62
61
R' = Ph, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, Bn




Пленарные доклады
64
Интересно, что S-алкильные производные субстратов 51 не способны к прото-
тропии и поэтому не могут превращаться в промежуточные неароматические
структуры – аналоги насыщенных азлактонов, способные особенно легко расщеп-
ляться различными агентами, содержащими подвижный атом водорода, а за-
тем вступать в последующую рециклизацию. Новые рециклизации (89)>(91) и
(90)>(92) относятся по структурным признакам к обособленной группе пере-
группировок с участием боковых цепей азолов, которые изучены Катрицким А. и
другими исследователями [94].


Схема 6


? ?
?
H Cl Cl ClO4
R
N N
R R N
PCl5 1. ArCOCl, 2Et3N +
PPh3
+ +
PPh3 PPh3
O Cl O
2. NaClO4

Ar
63 64 65



+
PPh3 ?
H Cl
N
3NaSH 3NaSeH
R Cl
O Cl 23
+ PPh3 + PPh3
+ PPh3
?
N N
N ClO4
1. Cl2
? ?
R S R Se
R Cl
O O
2. NaClO4 O
68
66 67
ArSH, Et3N
AlkHal AlkHal
PPh3
+ PPh3 + PPh3
? ?
? N
N N ClO4 Hal
Hal 1. H2O2
R SeAlk
R SAlk 2. ArSNa R SAr O
O O
69 70 71
NaOH ?Ph3PO
NaOH ?Ph3PO NaOH ?Ph3PO

N
N N
R SeAlk
R SAlk R SAr O
O O
74
73
72



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 65
?
CN
Cl
H
CN +
?
H Ph3P N
CN +
NCO ? Ph3P
+ PPh3
Cl N
+
+ PPh3
Cl ?
O
PPh3
CCl3 Cl Cl
CCl3 O
76 77
75




+ I?
Ph3P CN NaOH CN CN
N N N
ArCHO
1. 3NaSH ? ?
+ + ?Ph3PO
2. MeI
O O O
PPh3 PPh3
MeS MeS MeS
Ar
78 79 80




Схема 7



?
H + PPh3 ?
Cl + PPh3
+ PPh3
N Cl
N
N HCl
HCl
? ? R Cl
R S
R S OS
O
O
84
66 85



?
P + Cl?
?
P+
? P+
P+ Cl
Cl
Cl
S
? N
NaOH
N N
HN
S
S
N ?H2O
S O S
S O
R O R R
R
O N
R

R
87
86 88
R = Alk, Ar; P = PPh3




Пленарные доклады
66
EtOH
X
O
или
X NN
H
R' AcOH
Y N
N
? O
O HN
NH
R R'
NH2
HN O
O
R
R'
89 91
X O
N
X
R
41 X NN
H
N
R"NCS
N
?
O S
NH HN
R NH
S O R''
N R'' R
H
90 92
X = CN, CO2Alk, P(O)(OAlk)2


Следует отметить, что даже длительное нагревание субстратов 89 в апротон-
ных растворителях не приводит к образованию соединений 91, которые легко
получаются при проведении реакции в этаноле или уксусной кислоте. Это явление
хорошо согласуется с такой вероятной последовательностью превращений.

H H
X X N X X
N
N N
O O
?
NH Y N
N HZ N
O
O O
O NH NH ?HZ
O
O NH N


Z = OAlk, OAc и др.


Детальный механизм превращений: (81)>(83) [43, 71], (66)>(87) [43, 80], и
(89)>(91) [70, 93] нельзя считать окончательно выясненным, но препаративная цен-
ность указанных процессов не вызывает сомнения. Именно в таких рециклизациях
проявляется своеобразие функциональнозамещенных оксазолов, которые сущест-
венно отличаются в химическом отношении от подобных производных тиазола и
имидазола.
В заключение заметим, что интенсивные исследования новых типов замещен-
ных оксазолов обусловлены не только способностью некоторых из них вступать в
реакцию Дильса–Альдера или претерпевать своеобразные рециклизации, но и
связаны с поисками эффективных биорегуляторов широкого спектра действия. В
настоящее время известно уже более 500 биоактивных производных оксазола син-
тетического и природного происхождения. Ниже приведены только некоторые
несложные по строению биорегуляторы – производные 2- и 5-амино-, а также 2- и
5-меркапто-1,3-оксазолов (см. препараты 93–101).

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 67
O
O
N H
N F3 C
N N
O
O S N
N
O H O
O

HO
NH2
95 (антиревматик)
94 (антиастматик)
93 (антисептик)



CN
R
Ar O O
N N
H
N N
S Ar' P OAlk SR
N
O
O O
O O OAlk Ar
NO2 NR N R"
R' R'
96 (антисептик) 99 (кардио-
97 (нейролептики) 98 (цитостатики,
препараты)
инсектициды)



O H
N S
N S OAc
O
NH
S
O N
O N O
MeO O
N
HO O
Ar R
100 (фунгициды) 101 (бактерициды)



O
S
O
N N
O
N
N

N N
O
N N
O
O
O
GM-95 (цитостатик)



Эти и многие другие производные оксазола чаще всего обладают вполне вы-
раженной антимикробной, цитостатической, нейролептической, антивоспалитель-
ной, анальгетической или антидиабетической активностью [2, 8, 80, 95–102].

Пленарные доклады
68
Особо укажем на разработанные впервые в нашей лаборатории препаратив-
ные синтезы двух интересных типов дифункциональнозамещенных оксазолов 97,
98, включающих уже более 100 отдельных представителей, среди которых удалось
найти эффективные нейролептики [99], цитостатики [100] и инсектоакарициды
[101]. К тому же, в последние годы из различных бактерий выделен ряд макро-
циклических антибиотиков оксазольной природы. К ним относится, в частности,
хорошо исследованный вирджиниямицин-М [8], а также недавно найденный пре-
парат GM-95 [102], который обладает ярко выраженным антибластическим дейст-
вием.
Таким образом, в течение последнего двадцатилетия стало очевидным, что
среди производных оксазола, которые еще не так давно считались неперспек-
тивными для поиска различных биорегуляторов, скрыто значительное количество
эффективных фармпрепаратов и пестицидов. Поэтому разработка синтезов новых
типов производных оксазола, а также исследование их биологического действия
представляет несомненный интерес.



Литература

1. Wiley R.H., Chem. Rev. 1945 37 408.
2. Корнфорт Дж., в кн. Гетероциклические соединения, под ред. Эльдерфильда
Р., М.: Издательство иностранной литературы, 1961, т. 5, с. 242.
3. Lakham R., Ternai B., in Advances in Heterocyclic Chemistry, Katritzky A.R.,
Boulton A.J., Eds., New York: Academic Press, 1974, vol. 17, p. 99.
4. Turchi I.J., Dewar M.J.S., Chem. Rev. 1975 75 385.
5. Пешакова Л.С., Калчева В.Б., Симов Д.А., ХГС 1981 (8) 1011.
6. Иванова С.Н., Мельников Н.Н., Климкина Л.П. и др., в сб. Реакции и методы
исследования органических соединений, под ред. Кнунянца И.Л.,
Мельникова Н.Н., Симонова В.Д., М.: Химия, 1983, с. 72.
7. Boyd G.V., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Potts K.T., Ed., Oxford:
Pergamon Press, 1984, vol. 6, p. 177.
8. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Oxazoles, Turchi I.J., Ed., New York:
Wiley, 1986, p. 1064.
9. Драч Б.С., ХГС 1989 (6) 723.
10. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Кисиленко А.А. и др., ЖОрХ 1973 9 (9) 1818.
11. Драч Б.С., Свиридов Э.П., ЖОрХ 1973 43 (7) 1648.
12. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Лавренюк Т.Я., ЖОрХ 1974 10 (6) 1271.
13. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ЖОрХ 1973 9 (11) 1973.
14. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ХГС 1974 (7) 928.
15. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Шатурский Я.П., ЖОХ 1974 44 (8) 1272.
16. Драч Б.С., Свиридов Э.П., Кирсанов А.В., ЖОХ 1975 45 (1) 12.
17. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1974 10 (11) 2315.
18. Драч Б.С., Долгушина И.Ю., Синица А.Д., ЖОХ 1975 45 (6) 1251.
19. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1974 44 (12) 2779.
20. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., Лавренюк Т.Я., ЖОрХ 1976 12 (2) 421.
21. Драч Б.С., Мартынюк А.П., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1976 12 (10) 2238.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 69
22. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1976 46 (6) 1417.
23. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1977 13 (7) 1398.
24. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1977 47 (9) 1994.
25. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (3) 501.
26. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (3) 508.
27. Драч Б.С., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (5) 943.
28. Драч Б.С., Лобанов О.П., ЖОХ 1978 48 (9) 1994.
29. Драч Б.С., Седлов А.И., Миськевич Г.Н., ЖОрХ 1978 14 (9) 1827.
30. Драч Б.С., Лобанов О.П., Мартынюк А.П., ЖОХ 1979 49 (3) 717.
31. Драч Б.С., Лобанов О.П., Ковалев В.А., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1978 (12) 1102.
32. Лобанов О.П., Мартынюк А.П., Драч Б.С., ЖОХ 1980 50 (10) 2248.
33. Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1980 50 (9) 2142.
34. Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1982 52 (5) 1122.
35. Виноградова Т.К., Кисиленко А.А., Драч Б.С., ЖОрХ 1982 18 (9) 1864.
36. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1982 52 (6) 1438.
37. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1983 53 (3) 660.
38. Броварец В.С., Лобанов О.П., Драч Б.С., ЖОХ 1983 53 (9) 2015.
39. Броварец В.С., Лобанов О.П., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1984 54 (2) 288.
40. Мартынюк А.П., Броварец В.С., Лобанов О.П. и др., ЖОХ 1984 54 (10) 2186.
41. Лобанов О.П., Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1985 55 (4) 940.
42. Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1986 56 (2) 321.
43. Броварец В.С., Лобанов О.П., Кисиленко А.А., ЖОХ 1986 56 (7) 1492.
44. Червоный В.А., Харченко А.В., Драч Б.С., ЖОpХ 1988 24 (2) 453.
45. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С., ЖОХ 1988 58 (7) 1670.
46. Виноградова Т.К., Драч Б.С., Кухарь В.П., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1987 (12) 37.
47. Червоный В.А., Зябрев В.С., Харченко А.В. и др., ЖОрХ 1989 (12) 2597.
48. Степко О.П., Броварец В.С., Кург В.В., ДАН Укр. ССР, Сер. Б 1989 (3) 60.
49. Виноградова Т.К., Туров В.В., Драч Б.С., ЖОрХ 1990 26 (6) 1302.
50. Сеферов С.О., Харченко О.В., Драч Б.С., ДАН Укр. CСР, Сер. Б 1990 (7) 59.
51. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С., ЖОХ 1991 61 (5) 1264.
52. Руденко Е.А., Сеферов С.О., Червоный В.А., Укр. хим. журн. 1991 57 (5) 530.
53. Червоный В.А., Харченко А.В., Драч Б.С., Укр. хим. журн. 1991 57 (4) 415.
54. Харченко А.В., Сеферов С.О., Зябрев В.С., Укр. хим. журн. 1993 59 (6) 637.
55. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С., ЖОХ 1993 63 (1) 80.
56. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1993 63 (1) 87.
57. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 1994 64 (6) 1048.
58. Van Meervelt L., Schuerman G., Brovarets V.S., Tetrahedron 1995 51 (5) 1471.
59. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Будник П.В. и др., ЖОХ 1997 67 (3) 391.
60. Броварец В.С., ЖОХ 1998 68 (1) 167.
61. Броварец В.С., Пильо С.Г., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 1998 68 (2) 347.
62. Харченко О.В., Доп. НАН України 1999 (1) 161.
63. Харченко О.В., Доп. НАН України 1998 (12) 152.
64. Броварец В.С., Пильо С.Г., Чернега А.Н. и др., ЖОХ 1999 69 (10) 1646.
65. Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 1999 69 (10) 1652.
66. Выджак Р.Н., Броварец В.С., Пильо С.Г. и др., ЖОХ 2002 72 (2) 226.
67. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Пильо С.Г. и др., ЖОХ 2001 71 (11) 1822.
68. Пильо С.Г., Броварец В.С., Романенко Е.А. и др., ЖОХ 2002 72 (11) 1828.

Пленарные доклады
70
69. Бабий С.Б., Зябрев В.С., Драч Б.С. и др., ЖОрХ 2001 37 (8) 1208.
70. Броварец В.С., Пильо С.Г., Попович Т.П. и др., ЖОХ 2001 71 (11) 1930.
71. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 2002 72 (11) 1818.
72. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., ЖОХ 2002 72 (11) 1764.
73. Выджак Р.Н., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., Тез. XVIII-ой Укр. конф.
по органической химии, Днепропетровск, 1998, с. 83.
74. Драч Б.С., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., Тез. междунар. конф.
"Химия азотсодержащих гетероциклов", Харьков, 2000, с. 10.
75. Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С. и др., Тез. 1-ой Всерос. конф. по химии
гетероциклов, Суздаль, 2000, с. 113.
76. Пильо С.Г., Броварец В.С., Выджак Р.Н. и др., Тез. 1-ой Всерос. конф. по химии
гетероциклов, Суздаль, 2000, с. 315.
77. Белюга А.Г., Выджак Р.Н., Харченко А.В. и др., в кн. Азотистые гетеро-
циклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-
Пресс, 2001, т. 2, с. 39.
78. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К., Тез. XIX-ой Укр. конф.
по органической химии, Львов, 2001, с. 457.
79. Головченко А.В., Броварец В.С., Пильо С.Г. и др., Тез. междунар. симпо-
зиума, посвященного 100-летию академика А.В. Кирсанова, Киев, 2002, с. 80.
80. Броварец В.С., Синтезы биорегуляторов гетероциклической природы на
основе ациламинозамещенных винилфосфониевых солей и их аналогов,
Дисс. д-ра хим. наук, Киев: ИБОНХ, 1999.
81. Харченко А.В., Применение S-амидоалкилирования в синтезах
функциональных производных азотистых гетероциклов, Дисс. д-ра хим. наук,
Днепропетровск: ДХТУ, 1999.
82. Панчишин С.Я., Фосфониевые илиды с азотсодержащими группами –
перспективные реагенты для гетероциклизаций, Дисс. канд. хим. наук,
Киев: ИБОНХ, 2001.
83. Пильо С.Г., Синтезы новых производных азолов на основе 2-ациламино-
3,3-дихлоракрилонитрилов и их аналогов, Дисс. канд. хим. наук,
Киев: ИБОНХ, 2002.
Бабий С.Б., Новые превращения ?-арилсульфонилзамещенных енамидов и
84.
родственных реагентов в производные азотистых гетероциклов, Дисс. канд.
хим. наук, Киев: ИБОНХ, 2003.
85. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., Синтезы азотсодержащих
гетероциклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов,
Киев: Наукова думка, 1992.
86. Pfleger R., Strandtmann M., Chem. Ber. 1957 90 (8) 1455.
87. Кильдишева О.В., Линькова М.Г., Кнунянц И.Л., Изв. АН СССР, Сер. хим.
1958 (11) 1348.
88. Matsumura K., Saraie T., Hashimoto N., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 924.
89. Matsumura K., Shimadzu H., Miyashita O., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 941.
90. Scheidecker S., Kockritz A., Schnell M., J. Prakt. Chem. 1990 332 (6) 968.
91. Matsumura K., Miyashita O., Shimadzu H., Chem. Pharm. Bull. 1976 24 (5) 948.
92. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б., в кн. Азотистые гетероциклы и
алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001,
т. 1, с. 69.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 71
93. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К. и др., ЖОХ 2001 71 (2) 310.
94. Boulton A.J., Katritzky A.R., Hamid A.M., J. Chem. Soc. C 1967 (20) 2005.
95. Negwer M., Organic-Chemical Drugs and their Synonyms, Berlin: Acad. Verl.,
1994, vol. 1–4.
96. Патратий В.К., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г. и др., Микробиол. журн. 1989
51 (3) 48.
97. Derwent World Drug Index, 1996.
98. Derwent World Drug Index, 1998.
99. Greiner H., Bartoszyk G., Boettcher H., et al., Ger. Appl. DE-858 593, 1998.
100. Броварец В.С., Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г. и др., Патент Украины 17 144,
Бюлл. Укр. 1997 (5).
101. Протопопова Г.В., Дзюбан А.Д., Нестеренко Н.И., А. c. СССР 488 527, 1975.
102. Seto H., Shin-Ya K., Заявка Японии JP-302 634, 1998.




Пленарные доклады
72
Компьютерные подходы к конструированию лекарств
Зефиров Н.С., Палюлин В.А.
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
119899, Москва, Ленинские горы

Создание новых лекарств – сложный, многостадийный процесс, занимающий
12–15 лет и требующий значительных вложений средств. Привлечение методов
компьютерного молекулярного моделирования и QSAR (quantitative structure-acti-
vity relationships) на первых этапах этого процесса может позволить сократить
сроки разработки лекарств на 1–3 года.
Существуют различные подходы к компьютерному конструированию лекарств.
В тех случаях, когда имеется информация о пространственном строении необхо-
димой биомишени (как правило, белковой молекулы), применяются методы пря-
мого конструирования (structure-based). Эти методы можно подразделить на две
большие группы – виртуальный скрининг в молекулярных базах данных и вир-
туальное конструирование лигандов (de novo дизайн). При отсутствии информа-
ции о строении биомишени и наличии данных о необходимой биоактивности для
серии соединений используются методы непрямого поиска, главным образом QSAR.
Рассмотрим подробнее перечисленные подходы.
В настоящее время в общедоступных базах данных имеются координаты
атомов, полученные методами рентгеноструктурного анализа или ЯМР, для тысяч
белков, многие из которых могут служить в качестве биомишеней при разработке
новых лекарств. Однако для большинства белков известна лишь аминокислотная
последовательность и иногда данные точечного мутагенеза, указывающие на
амиинокислоты, важные для связывания определенных лигандов. В последнем слу-
чае часто оказывается возможным построение пространственной модели белка–био-
мишени, например, по гомологии с белками, для которых известна пространствен-
ная структура. Информация же о точечных мутациях, влияющих на связывание
лигандов, помогает определить сайт связывания таких лигандов. При наличии гомо-
логии выше 70% моделирование обычно не представляет больших трудностей; при
гомологии менее 30–40% могут возникать существенные проблемы с точностью
модели и рекомендуется применять более усовершенствованные методы, например
"метод протягивания нити". Но и при невысокой гомологии часто возможно доста-
точно неплохое моделирование сайта связывания лигандов (который обычно явля-
ется более консервативным и для которого "локальная" гомология может ока-
заться достаточно высокой), а наибольшие ошибки возникают при моделировании
петельных областей, как правило, достаточно удаленных от сайта связывания ли-
гандов.
Виртуальный скрининг в молекулярных базах данных включает следующие
этапы: (1) подготовка модели биомишени – расстановка зарядов на атомах, расчет
молекулярных поверхностей; (2) подготовка баз данных структур органических
соединений – (а) удаление противоионов, протонирование и депротонирование в
соответствии с физиологическим pH, расчет физико-химических свойств, (б) моде-
лирование пространственной структуры в базах данных, расчет зарядов на атомах;


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 73
(3) препроцессинг баз данных – удаление структур по критериям, основанным на
допустимых значениях оценок физико-химических свойств, в частности липо-
фильности, допустимому интервалу молекулярной массы, по количеству доноров
и акцепторов водородной связи, по предсказанной токсичности и т.д.; (4) моле-
кулярный докинг структур из баз данных в модель биомишени с помощью про-
грамм, основанных на оценочных функциях (scoring functions) и отбор потен-
циальных лигандов; (5) постпроцессинг сформированных баз потенциальных ли-
гандов с помощью моделей QSAR. В результате мы получаем сфокусированную
библиотеку потенциальных лигандов для данной биомишени. Следует отметить,
что проблема разработки достаточно универсальных и надежно работающих
оценочных функций (позволяющих оценить взаимодействие молекулы–лиганда с
биомишенью в процессе молекулярного докинга) до сих пор остается нерешенной,
однако для каждой из биомишеней возможна дополнительная "адаптация" таких
функций, позволяющая существенно повысить надежность результатов докинга.
Методы виртуального конструирования лигандов (de novo дизайн) можно
подразделить на две группы – (1) методы наращивания темплата в модели сайта
связывания биомишени для улучшения взаимодействия потенциального лиганда с
биомишению и (2) методы, основанные на объединении фрагментов потенциаль-
ного лиганда, важных для связывания с биомишенью и расположенных в "ключе-
вых" точках биомишени.
Методы непрямого поиска, как правило, основаны на методологии QSAR,
причем в последнее десятилетие большие успехи достигнуты при использовании
трехмерных подходов, основанных на картировании биомишени путем определе-
ния формы места связывания лиганда на основе структур лигандов и количествен-
ных или качественных данных о связывании для известных лигандов. К таким
методам в первую очередь относится CoMFA (метод сравнительного анализа мо-
лекулярного поля), важное значение приобретает метод CoMSIA (метод сравни-
тельного анализа индексов молекулярного сходства).
Весьма эффективными оказались подходы, сочетающие применение методов
3D QSAR и молекулярного моделирования биомишени: построенные с помощью
3D QSAR карты электростатических и стерических полей могут быть совмещены с
моделью биомишени и сопоставлены с ее строением. Такие подходы позволяют
сделать более надежные выводы и строении биомишени и характере связывания с
ней лигандов, поскольку основаны на сопоставлении результатов, полученных
двумя независимыми методами.
Несмотря на широкое применение перечисленных выше методов не потеряли
своего значения и топологические подходы к QSAR, в частности основанные на
анализе фрагментного состава лигандов. Хорошие результаты дают методы, бази-
рующиеся на топологическом совмещении структур лигандов с известной био-
активностью, построении молекулярного суперграфа и анализе связи биоактив-
ности с локальными (атомными) параметрами (например, метод MFTA).
В докладе обсуждается применение перечисленных методов для дизайна новых
кислород- и серусодержащих физиологически активных гетероциклических соеди-
нений.




Пленарные доклады
74
"Неприродные" природные гетероциклы.
Химия и биологическая активность необычных кислород- и
серусодержащих вторичных метаболитов

Карцев В.Г.
InterBioScreen
119019, Moсква, а/я 218
e-mail: screen@ibscreen.chg.ru


Известно, что природа в течение эволюции за много миллионов лет создала
десятки тысяч билогически активных вторичных метаболитов, играющих роль
эндогенных биопротекторов и биорегуляторов, многие из которых топологически
высоко комплементарны по отношению к целевым рецепторам. Их биологическое
действие проявляется, как правило, в малых и сверхмалых дозах. К таким био-
генным средствам защиты и регуляции биоценоза относятся, например, фито-
алексины (вещества, синтезирующиеся в растениях в ответ на воздействие
патогенных микроорганизмов для борьбы с ними), аллелопатические агенты
(минорные метаболиты высших растений, уничтожаюшие другие виды растений в
окружающем пространстве), фитонциды, микотоксины, цитокинины, ауксины,
репелленты и аттрактанты, детерренты, антифиданты, алломоны, кайромоны, юве-
нильные гормоны, половые феромоны и феромоны тревоги, хемостериллянты,
енсибилизаторы и различные факторы устойчивости. Это позволяет рассматривать
природные соединения как основу создания фармакологических препаратов и
биорегуляторов нового поколения. Вместе с тем, современная наука расшифровала

<<

стр. 3
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>