<<

стр. 5
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

СF3-группы до CONHNH2, присоединение по активированной двойной связи моле-
кулы N2H4 и раскрытие общей для бицикла связи ведут к интермедиату 19, вы-
деленному в случае сульфона 17e. Его дальнейшая трансформация протекает с
выделением SO2 и образованием гидразинового производного ?-ароилакриловой
кислоты, внутримолекулярная циклизация которого дает пиридазины 18.
Описанная реакция – новый подход к синтезу 3-гидразинопиридазинов с
широкими границами применимости, позволяющий получать пиридазины 18 из
2-гидроксиацетофенонов и этилтрифторацетата в 4 стадии с высоким конечным
выходом, в то время как метод, описанный в патентной литературе [21], исходит
из фенолов и янтарного ангидрида и включает в себя 7 стадий.
Таким образом, взаимодействие 2-трифторметилхромонов с меркаптоацета-
тами представляет собой окислительно-восстановительный процесс, который в
зависимости от структуры хромона может быть остановлен на промежуточных
стадиях. Реакция имеет широкие синтетические возможности, а ее продукты пред-
ставляют интерес в качестве субстратов для получения важных с биологической
точки зрения гетероциклических соединений.


Литература

1. Tilak B.D., Gupte S.S., Indian J. Chem. 1969 7 9.
2. Xicluna A., Guinchard C., Robert J.F., Panouse J.J., C. R. Acad. Sci. C 1975
280 287.
3. Karp G.M., Samant D., Mukhopadhyay S., et al., Synthesis 2000 1078.
4. Guan H.-P., Luo B.-H., Hu C.-M., Synthesis 1997 461.
5. Chauvin A., Greiner J., Pastor R., Cambon A., Tetrahedron 1986 42 663.
6. Arnaud R., Bensadat A., Ghobsi A., et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1994 131 844.
7. Xicluna A., Ombetta J.E., Navarro J., et al., Eur. J. Med. Chem. 1979 14 523.
8. Zoubir B., Refouvelet B., Aubin F., et al., J. Heterocycl. Chem. 1999 36 509.
9. Confalone P.N., Baggiolini E., Hennessy B., et al., J. Org. Chem. 1981 46 4923.
10. Sosnovskikh V.Ya., Mel'nikov M.Yu., Mendeleev Commun. 1998 198.
11. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications,
Filler R., Kobayashi Y., Yagupolskii L.M., Eds., Elsevier: Amsterdam, 1993.


Пленарные доклады
102
12. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Sevenard D.V., et al., Tetrahedron Lett. 2001
42 5117.
13. Sosnovskikh V.Ya., Kutsenko V.A., Mendeleev Commun. 2000 238.
14. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Tetrahedron Lett. 2001 42 5121.
15. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Vorontsov I.I., Tetrahedron 2002, in press.
16. Sosnovskikh V.Ya., Barabanov M.A., J. Fluorine Chem. 2002, in press.
17. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Tetrahedron 2002, in press.
18. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Vorontsov I.I., J. Org. Chem. 2002 67 6738.
19. Pinza M., Pifferi G., Farmaco 1994 49 683.
20. Bakre K.M., Merchant J.R., Indian J. Chem., Sect. B 1981 20 614.
21. Coates W.J., Roe A.M., Slater R.A., Taylor E.M., US Patent 4 053 601, 1977.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 103
Биологически активные высшие фуранотерпеноиды
и их производные
Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э.,
Сорокина И.В., Чернов С.В., Харитонов Ю.В.
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова
630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9



Высшие терпеноиды с достоверно установленной биологической активностью,
особенностью строения которых является наличие фуранового цикла или произ-
водного от него структурного фрагмента, относятся к различным типам ди-, сестер-
и тритерпенов.
В этих природных терпеноидах фурановый цикл чаще всего претерпевает
превращение в бутенолидный, реже – в дигидрофурановый фрагмент. Довольно
часто встречаются 1,4-дикарбонильные соединения. В ряде работ отмечается, что
трансформирование цикла приводит к появлению новой или усилению перво-
начальной биоактивности нативного терпеноида. Вероятно, в связи с этим мно-
жатся примеры направленной модификации фуранотерпеноидов.
Рамки настоящего доклада не позволяют сделать исчерпывающий обзор лите-
ратуры. Главной нашей задачей является на примерах работ последних 10–15 лет
обратить внимание на те возможности дизайна биологически активных молекул,
которые представляет анализ структур фуранотерпеноидов некоторых типов.
Из рассмотрения мы исключили производные тетрагидрофурана, чаще всего
являющиеся продуктами циклизации 1,4-диолов.
Начиная рассмотрение с лабданоидов, отметим их широкую представленность
в мире растений.
В этом ряду находятся действующее начало маррубиевой горечи маррубиин 1,
выделенной из Marrubium vulgare (шандра) и сладкий гликозид 2, выделенный из
шалфея Salvia digitaloides [1].


O O


OH
OH
HO HO
O O

HO O
O
OH
O OH
2
1



Пленарные доклады
104
O O O


O O
O O
H
O

AcO
CO2Me
4 5
3




O
O O
O
O
RO
OH
R
O O

OH


7
6 R = H, Ac 8 R = CH2OAc;
9 R = Me




Отличающийся простотой структуры кетофуран 3, продуцируемый водяным расте-
нием Potamogeton plotinatus L., обладает цитостатическим действием [2]. Лабда-
ноиды 4 и 5, выделенные из растения Potamogeton malaianes, обнаружили противо-
вирусную, антибактериальную и противоопухолевую активность [3]. Высокоэффек-
тивными цитостатиками проявили себя какофураны A и B 6, продуцируемые
морскими губками рода Cacospongia [4]. Среди нативных лабданоидов с транс-
формированным фурановым фрагментом заслуживает быть отмеченным как мощ-
ный иммуностимулятор андрографолид 7, содержащийся в растении Andrographis
paniculata [1], а также компоненты коры дерева Neovaria acuminatissima гидроксибу-
тенолиды 8 и 9, ингибирующие, соответственно, рост клеток рака простаты человека
LNCaP и меланомы человека линии Me 12 [5].
В кухне многих народов широко используется имбирь Zingiber officinale,
издавна отнесенный в разряд лекарственных растений. Одним из главных про-
дуцентов имбиря является диальдегид 10, обладающий высокой гипохолестери-
немической активностью, за счет воздействия на процесс биосинтеза сыворо-
точного холестерина [6]. Эпоксид и его предшественник 11, выделены в качестве
противоопухолевого начала экстракта семян растения Alpinia galanta [7].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 105
O O
O O
H H
H H

O


10 11


В ряду лабданоидов описаны целенаправленные трансформации с целью син-
теза агентов с ценной биологической активностью. Так, осуществлено превраще-
ние доступного склареола 12 в коронарин 13, обладающий высокой цитостати-
ческой, анальгетической и противовоспалительной активностью [8] (схема 1).
Из хиспанолона 14, производимого в качестве полупродукта для получения
душистых веществ [9], получен прехиспанолон 15 – эффективный ингибитор агре-
гации тромбоцитов [10].

Схема 1

O

HO



OH


12 13

O

O

OH O


O O
14 15


В схеме синтеза гидроксибутенолида 9 (схема 2) из эпоксида 16 ключевой
стадией является фотосенсибилизированное окисление синглетным кислородом
синтона 17 [11].

Пленарные доклады
106
Схема 2

O
O O
HO O
H
OH
O O
1O
O 2


OH OH
17 9
16

В ряду производных клероданового типа широко представлены соединения с
инсектицидной активностью, главным образом, антифидантным действием. Среди
них фуранотерпеноиды простого строения, например 18 [3] и 19 [12], и продукты
более глубокого превращения скелета: колумбин 20 [13] и корнутин А 21 [14].

O
O




O
R O

O
19
18 R = Me, CH2OH

O
O



O O
H H
O
O
OAc
O
O
O OAc
OH
21
20

Растения рода Salvia (шалфей) отличаются способностью проводить аномаль-
ные трансформации скелета. Так, Salvia reflexa продуцирует антифидант 22 [15].
Производных фураноклеродана, обладающих ценной для медицины биологичес-
кой активностью, выявлено не очень много. Галлюциногенное действие отвара
мексиканского вида шалфея Salvia divinorum, используемого аборигенами в ри-
туальных обрядах, вызвано наличием дивинорина А 23 [1].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 107
Плаунол В 24, продуцируемый таиландским лекарственным растением Croton
sublyratus, является фактором, определяющим противоязвенный эффект лечебного
средства, приготавливаемого из растения [1].

O
O
H
O
O
O
O
O
O
O
AcO
O
O
O
O
O
CO2Me
23 24
22

Редкие хлорсодержащие метаболиты растения Teucrium africanum африка-
нины А и В 25 (схема 3) определяют противогрибковую активность экстрактов [16].
В народной медицине стран Азии в качестве диуретиков и жевательных палочек
дезинфицирующего и противомалярийного действия широко используются расте-
ния родов Polyalthia, Premna и Cyanthocalyx. Выделенные из них фуранотерпены 26,
27 были использованы для синтеза гидроксибутенолидов 28, 29, обладающих про-
тивораковой и противотуберкулезной активностью [17].

Схема 3
O

O
OAc

R H
R = H2, O; R' = O,
OAc
HO
R'
Cl OAc
25
O
O
O
HO


1O
2




28
26


Пленарные доклады
108
O
O
O
HO

H
H
1O
2




R 29
R 27
R = CH2OAc, CO2H


Цембраноиды – обширный класс дитерпенов, продуцируемых растениями и
морскими организмами [1]. Особый интерес представляют морские метаболиты.
Так, противоопухолевое действие обнаружили цембраноиды, содержащиеся в
кораллах Pseudopterogorgia bipinnata 30 [18] и 31, 32 [19]. Характерна структура
метаболита 32, содержащего фрагмент, образовавшийся в результате окислитель-
ного расщепления фуранового цикла. Среди фураноцембраноидов найдены сильно
действующие токсины.


OH
OH
OH
H
H
H
O
O OO

H
O O
O
O O
O
30 31 32



N
N
O
H

O O O
H
O
O
O O
O O
OAc
OH
O CO2Me
35
34
33



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 109
Например, продуцируемый кораллами Lophogorgia лофотоксин 33 является селек-
тивно и необратимо действующим ингибитором никотиновых ацетилхолиновых
рецепторов, вызывая паралич и удушье [20]. В число действующих веществ ядо-
витых выделений одного из бразильских видов муравьев входит цембраноид 34
[21]. В последнее время большой интерес вызвали противораковые метаболиты
кораллов, имеющие скелет 4,7-оксаэуницеллана [22]. Один из них саркодиктин А 35
выделен из средиземноморского коралла Sarcodictyon roseum [23].
Губки являются продуцентами трициклических фуранодитерпенов 36, 37, ин-
гибирующих рост вируса герпеса и клеток лейкемии Р 388 [24]. Растительные
метаболиты 38 препятствуют развитию вируса парагриппа [25].


O
OAc
O
R'
R
H
R
OAc
OH OH
OAc
H
36 R' = O, R = OH
OH 38 R = CH2,
H
37 R = O, R' =
OH



К иным структурным типам относятся суберсин 39, метаболит губки Jaspis
splendes suberia, ингибирующий 15-липоксигеназу человека [26] и ингибитор свя-
зывания интерлейкина-8 (IL-8) фрондосин В 40 [27].
Перспективные биоактивные агенты найдены среди сестертерпенов.
Алифатические терпеноиды, включающие как не измененные, так и моди-
фицированные фурановые циклы, образуют систему химической защиты морских
губок. К ним относятся стробилин 41, дигидроирцинин 42 [1] и гипносноигин С 43
[28]. Производное гидроскибутанолида окинонеллин В 44, является цитотоксичес-
ким, противосудорожным и антибактериальным агентом [29].


HO


O



O
H
40
39



Пленарные доклады
110
HO


O O
O 41

O
HO


O O
42
O

NH2
H
N
O O
O 43 O
HO


O O
O 44

Бициклический сестертерпеноид дизидиолид 45, выделяемый из карибской
губки Dysidea etheria, обладает высокой активностью ингибитора протеинфосфа-
тазы. Терпеноид рассматривается как перспективный противораковый агент. Осу-
ществлен его полный синтез, завершающей стадией которого является фотоокис-
ление фуранового предшественника 46 [30] (схема 4). Метаболиты черного коралла
спонгианолиды 47, 48, ингибирующие протеинкиназу С, угнетают развитие клеток
рака грудной железы МСF-7 [31].

Схема 4




1O
2




H H
HO HO

O
HO
O O
46 45


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 111
RO HO
OH
O O
OR
O
OH

O

48
47 O
R = Ac, COCH2CH(OH)Me

Ac
OO H
O
O
H

OAc


50
49

Тетрациклические сестертерпены 49, 50 способны подавлять рост клеток не-
которых видов рака человека [32].
Среди фуранотерпеноидов особое место занимают лимоноиды и мелиациа-
нины, отнесенные к группе тетранортритерпенов. Эти соединения, как правило,
насыщены кислородсодержащими функциями и могут содержать как не изменен-
ную, так и глубоко деструктированную циклическую систему.
С позиций медицинской химии наибольший интерес представляют терпе-
ноиды с сохраненными циклами.
Противораковую активность обнаружил мелиавокин 51, выделенный из коры
тропического дерева Melia volkensis [33], тогда как эпоксиазадирадион 52 ингиби-
рует репродукцию вируса ВИЧ-I [34]. Тусенданин 53 рассматривается как пер-
спективное противоядие при отравлении ботулизмом [1]. В этом ряду найдены
сильные токсины. Например, содержащиеся в плодах субтропического дерева Melia
azederach мелиатоксины 54, являются причиной отравлений этими плодами [1].

O
O
O
O
Ph O

O

O OAc
AcO OH
O
52
51

Пленарные доклады
112
O O
Ac
O
O O
OH
AcO
O O
O O
AcO AcO OH
O
HO

C5H11
O 54
53

O
CO2Me
O
OH OH
O

O

OH O O
AcO
MeO2C O
55

Описан целый ряд лимоноидов, имеющих глубоко измененный остов. Многие
из них имеют мощную инсектицидную активность. Одно из них азадирахтин 55
продуцирует дерево Azadirachta indica, используемое в странах Азии для защиты
плантаций от насекомых вредителей.
Масло азадирахты поступило на рынок как инсектицид [1].
Как следует из изложенного, продуцентами биологически активных фурано-
терпеноидов преимущественно являются тропические и субтропические растения
и морские организмы. Большинство метаболитов относится к труднодоступным
соединениям, поэтому синтез их или их аналогов актуален. Интерес представляют
также синтетические трансформации доступных метаболитов.

Состав
Живица (по данным хроматомасс-спектрометрии)
кедра часть: ?-пинен, ?-пинен, 3-карен,
летучая
?-фелландрен;
перегонка
нейтральная часть: ?-муролен, ?-бисаболен,
с паром
?-кадинол, ?-бисаболол, цембрен, изоцемброл;
кислоты: изопимаровая , ламбертиановая ,
летучая абиетиновая , неоабиетиновая
остаток
часть (соотношение 1 : 1 : 2 : 0.5)

нейтральная
кислоты
часть

Рис. 1. Схема разделения компонентов живицы кедра

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 113
Флора Сибири и Алтая, не отличающаяся богатым выбором фуранотерпе-
ноидов, тем не менее, представляет возможность использования такого доступного
соединения, как ламбертиановая кислота (ЛК) 56.
Разработав технологичные методы выделения ЛК из хвои и живицы сибир-
ского кедра (рис. 1), мы укрепились во мнении, что этот фуранотерпеноид может в
случае необходимости производиться в опытно-промышленном масштабе.
В последнее время мы реализуем программу, включающую химические и
фармакологические исследования [35–42] и направленную на поиск путей опти-
мального использования ЛК. Главное внимание мы уделяем производным, синтез
которых предусматривает сохранение углеродного остова.
Ранее нами было показано, что введение азотсодержащих фрагментов в моле-
кулу ЛК способствует усилению нейротропной активности. В связи с этим мы
осуществляли синтез дитерпеновых алкалоидов нескольких структурных типов.
Показано, что циклоприсоединение N-замещенных малеинимидов к фурано-
вому циклу ЛК приводит к дитерпеноидам, содержащим структурный фрагмент
10-окса-4-азатрицикло[5,2,1,02,6]дец-8-ена. Продуктом реакции является в каждом
случае смесь экзо-(57) и эндо-(58) изомеров, которые в большинстве случаев уда-
лось разделить (схема 5). Гидрирование на Pd/C проходит с параллельным насы-
щением обеих двойных связей, давая тетрагидроаддукты 59, 60. Характерно, что
при гидрировании N-(4-бромфенил)-замещенных трицикланов удается сохранить
экзометиленовую двойную связь и получить дигидропроизводное 61.
Восстановление аддуктов действием LiAlH4 приводит к пирролидинодитер-
пенам типа 62, гидрирование которых дает 63.
Изучение нейротропных свойств новых производных ЛК с применением тес-
тов принудительного плавания и поведенческих реакций позволяет отнести их к
классу антидепрессантов. Некоторые соединения проявляют выраженный седатив-
ный эффект. Выявлены агенты, способствующие преодолению стрессового состоя-
ния животных.

Схема 5

O
O
O
NR
H
HO O H
HO

+ NR
O
CO2H CO2R'
57
56 58

R = (CH2)3CO2H, BrC6H4, Bn, 4-OHC6H4(CH2)2, 4-OH-3,5-t-BuC6H2(CH2)2,
4-OH-3,5-t-BuC6H2(CH2)3; R' = H, Me



Пленарные доклады
114
O O
O O
N ( )n
N Br

O O

OH
H


a
a
CO2Me CO2H
61 59, 60 (n = 2, 3)
57, 58

LiAlH4
O O
O O
N ( )3 N ( )3
a
O O

OH OH
H


OH OH
62 63
a - H2, Pd/C
Алкалоиды с трициклическим фрагментом другого типа удается получить
путем внутримолекулярной реакции Дильса–Альдера четвертичных аллиламмо-
ниевых солей типа 64 (схема 6).
Схема 6
O O

+
N N ?
Br
Br

20°C

CO2Me CO2Me
67 64


? ?
N + Br N + Br
O O
H
+ H
66 65

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 115
Так, при нагревании солей в ацетонитриле или бензоле образуется смесь
5S-(65) и 5R-(66)-диастереоизомеров. Эти соединения можно получить непосред-
ственно из диметиламинопроизводного ЛК 67 и аллилбромида.
Дитерпеновые алкалоиды, содержащие фрагменты [3,4-b]-фураноазацикло-
октана и [3,4-b]-фураноазациклононана, получены на основе соединений, образую-
щихся при окислении метилового эфира ЛК 56а с помощью KMnO4 в присутствии
катализатора фазового переноса. Это, ранее не описанное превращение, протекает
нетривиально с образованием норкетона 68 (21%), (8R,12S)-оксида 69 (39%) и его
(8R,12R)-изомера 70 (11%) (схема 7).

Схема 7

O O




OH
a
OH

CO2R CO2Me
56a 71


O
O O

H OH
OH H
O
OH OH
OH OH
CO2Me CO2Me CO2Me
68 73
72


O
O
H H

O O

OH OH
CO2R CO2R
70
69


Пленарные доклады
116
O O c




H +
68
N OH
O
N

75 76
O O



OO O
d c
b
69 O
O
H N
N
H
78 79 77
а - КMnO4?MgSO4, бензол?вода, ТБАБ, 45?50°С;
b - MeNH2?MeOH, 20°С, 18 ч, затем NaBH4;
c - (СН2О)n, СF3CO2H, бензол, 80°С, 15 мин;
d - PСC, CH2Cl2, 20°С, 2 ч

Как видно из приводимой ниже схемы, первичным процессом окисления
фуранотерпеноида 56а является гидроксилирование двойной связи, протекающее,
с менее экранированной стороны и дающее в качестве интермедиата гликоль 71.
Его расщепление приводит к норкетону 68. Параллельно идет С(12)-окисление с
образованием триолов 72, 73, спонтанно циклизующихся в оксиды 69, 70. Вос-
становительное аминирование норкетона с участием CH3NH2 и NaBH4 идет
стереоспецифично. Образующийся при этом аминоэфир 74 гладко реагирует с
формальдегидом по схеме внутримолекулярной реакции Манниха с образованием
азациклооктана 75. Превращение оксида 69 в алкалоид 76 осуществлено окисле-
нием в альдегид 77, восстановительным аминированием в амин 78 и последующей
циклизацией по Манниху действием CH2O.

Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РФФИ (грант № 03-03-
33093).


Литература

1. Семенов А.А., Очерк химии природных соединений, Новосибирск: Наука,
2000, c. 664.
2. Warindee P., Wolfender J.-L., Lackavanne J.-B., Chimia 2000 54 (7–8) 443.
3. Kittakoop P., Wanasith S., Watts P., et al., J. Nat. Prod. 2001 64 (3) 385.
4. Tаnaka J., Marriott G., Higa T., Higa T., J. Nat. Prod. 2001 64 (11) 1468.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 117
5. Kagawa K., Tokura K., Uchida K., et al., Chem. Pharm. Bull. 1993 41 (9) 1604.
6. Tanabe M., Chen Y.-D., Saito K., Kano J., Chem. Pharm. Bull. 1993 41 (4) 710.
7. Патент Японии 63-102 644, 1987; РЖХ 1989 200 84П.
8. Muller M., Schroder J., Magg C., Tetrahedron Lett. 1998 39 (26) 4655.
9. Cheng W.C., Wong H.N.C., Tetrahedron Lett. 1998 39 (36) 6521.
10. Wang E.S., Luo B.Sh., Mak T.C.W., et al., Tetrahedron Lett. 1994 35 (40) 7401.
11. Zoretic P.A., Fang H., Ribeiro A.A., J. Org. Chem. 1998 63 (4) 1156.
12. Goldsmith D.J., Deshpande R., Synlett 1995 (5) 495.
13. Hungerford N.L., Saunds D., Kitching W., Aust. J. Chem. 1998 51 (12) 1103.
14. Chen T.-B., Galinis D.L., Wiemer D.F., J. Org. Chem. 1992 57 (3) 862.
15. Nieto M., Gallardo O.V., Rossomando, J. Nat. Prod. 1996 59 (9) 880.
16. Дембицкий В.М., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А., Химия в интересах
устойчивого развития 2002 10 (3) 269.
17. Imamura P.M., Costa M., J. Nat. Prod. 2000 63 (12) 1623.
18. Ata A., Kerr R., Heterocycles 2000 53 (3) 717.
19. Rodriguez A.D., Shi Y.-G., Huang S.D., J. Org. Chem. 1998 63 (13) 4425.
20. Cases M., Gonzalez-Lopez de Turiso, Pattenden G., Synlett 2001 (12) 1869.
21. Leoberg S., J.C. de Bisean, Daloze D., et al., Tetrahedron Lett. 2000 41 (5) 633.
22. Lindel T., Jensen P.R., Fenical W., J. Am. Chem. Soc. 1997 119 (37) 8744.
23. Nicolaou K.C., Winssinger N., Vourloumis D., J. Am. Chem. Soc. 1998 120
(44) 10814.
24. Zoretic P.A., Wang M., Zhang Y., Shen L., J. Org. Chem. 1996 61 (5) 1806.
25. Yiang R.W., Ma S.-C., But P.P.-H., Mak T.C.W., J. Nat. Prod. 2001 64 (10) 1266.
26. Carroll J., Jonsson E.N., Ebel R., et al., J. Org. Chem. 2001 66 (21) 6847.
27. Inoue M., Frontier A.J., Danishefsky S.J., Angew Chem., Int. Ed. 2000 39 (4) 761.
28. Faulkner D.J., Nat. Prod. Rep. 2002 19 (1) 1.
29. Schmitz W.D., Messerschmidt N.B., Romo D., J. Org. Chem. 1998 63 (7) 2058.
30. Corey E.J., Roberts B.E., J. Am. Chem. Soc. 1997 119 (51) 12425.
31. He H., Kulanthaivel P., Baker B.J., Tetrahedron Lett. 1994 35 (39) 7189.
32. Rueda A., Zubia E., Ortega M.J., J. Org. Chem. 1997 62 (5) 1481.
33. Zeng Lu., Gu Z.M., Fang X.P., et al., Tetrahedron 1995 51 (9) 2477.
34. Fernandez-Mateos A., de la Nava M.E.M., Coca G.P., Gonzalez R.R., J. Org. Chem.
1998 63 (25) 9440.
35. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Чернов С.В. и др., в кн. Азотистые гетероциклы
и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс,
2001, c. 139.
36. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Химия и
компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения 2002 (7) 9.
37. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А., ЖОХ 2000 36
(10) 1493.
38. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А., Докл. РАН
2001 381 (3) 356.
39. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А., Докл. РАН 2001
381 (5) 643.
40. Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Толстиков Г.А., Докл РАН 2000 374 (2) 268.
41. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Воевода Т.В. и др., Докл. РАН 2001 376 (2) 271.
42. Толстикова Т.Г., Воевода Т.В., Долгих М.П., Сорокина И.В., Экспер. клинич.
фармакол. 2002 65 (2) 9.

Пленарные доклады
118
Пирролкарбодитиоаты: Синтез и применение
в дизайне сложных гетероциклических систем
Трофимов Б.А.
Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН
664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1


Введение

C-Функционализация пирролов дитиоатной группировкой дает C-пирролкарбоди-
тиоаты – пиррольные строительные блоки, имеющие большой синтетический
потенциал. Однако до наших систематических исследований в этой области такая
функционализация и ее синтетическое применение были мало изучены.
Известно, что присоединение пиррольных анионов к сероуглероду приводит
главным образом к N-пирролдитиоатам [1]. Например, в присутствии сверхосно-
вания (NaH/ДМСО) [4] пирролят калия и его 2,5-диметильное производное [2, 3]
или сам пиррол образуют с CS2 в основном N-карбодитиоаты (дитиокарбаматы) с
высокими выходами.
Лишь при использовании пиррольных реактивов Гриньяра в реакции с CS2 с
выходами до 47% [9] были получены некоторые 2-пирролкарбодитиоатные кис-
лоты и их сложные эфиры [2, 5–9].
С близким выходом (43%) из пиррольного реактива Гриньяра и диэтил три-
тиокарбоната был получен этил 2-пирролкарбодитиоат [10]. Кроме этого, в неко-
торых работах эпизодически описывались синтезы 2- и 3-пирролкарбодитиоатов
(например, путем алкилирования пирролов сероуглеродом по Фриделю–Крафтсу
[11, 12]), которые однако были неселективными и давали низкие выходы про-
дуктов.


1. Синтез пирролкарбодитиоатов

Недавно мы разработали общий удобный синтез 2-пирролкарбодитиоатов с исполь-
зованием CS2 в сверхосновной системе KOH–ДМСО [13–16]. Пиррольные анионы,
генерируемые в этой системе, атакуют CS2 исключительно или в основном поло-
жением 2, давая 2-пирролкарбодитиоатные анионы, которые после алкилирования
(например, этилирования этилиодидом) образуют соответствующие сложные
эфиры 2-пирролкарбодитиоатных кислот 1 с выходом 44–71% (схема 1). Един-
ственным исключением здесь является незамещенный пиррол, который дает толь-
ко 1-пирролкарбодитиоат 2.
Заместители в пиррольном кольце значительно влияют на соотношение 1- и 2-
пирролкарбодитиоатных изомеров. При введении всего лишь одной метильной
группы в ?-положение пиррола, 2-пирролкарбодитиоат становится единственным
продуктом реакции (выход 46%), и N-изомер вообще не удается обнаружить в
реакционной смеси.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 119
Схема 1

R"
R"
R" R' S S
a, b
+ N
NH
SEt
N SEt
R'
R' R H
R
R
1 (44?71%) 2
R, R', R" = H
a - KOH/ДМСО/CS2, 20?25°C, 3 ч;
b - EtI, 20?25°C, 2 ч

Любые другие комбинации алкильных заместителей в пиррольном кольце
приводят к селективному образованию 2-пирролкарбодитиоатов с выходом до 71%.
Региоселективность дитиокарбонизации нарушается при введении фениль-
ного заместителя в ?-положение пиррола: наряду с основными продуктами –
2-пирролкарбодитиоатами (выход 44–59%), с выходом 24–33% образуются также
N-изомеры.
При наличии заместителей в обоих ?-положениях пиррола наиболее вероят-
ным казалось образование N-пирролкарбодитиоатов, поскольку, как упомянуто
выше, примеров дитиокарбонизации пирролов по ?-положению до наших работ
было известно немного. Были известны лишь единичные примеры. Однако, вопреки
ожиданиям, в этой реакции были выделены исключительно этил 3-пирролкарбоди-
тиоаты 3 с выходами 36–61% [17, 18] (схема 2).
N-Пирролкарбодитиоаты 4 не были обнаружены (ЯМР) среди продуктов
реакции.

Схема 2


R' R
R R'
R' S
S
a, b
N
HN
N SEt
SEt
R H
3 4
не обнаружен (ЯМР)
a - KOH/ДМСО/CS2, 20?25°C, 3 ч;
b - EtI, 20?25°C, 2 ч

В случае 2-арил(гетарил)-5-метилпирролов, например 5, возможно образова-
ние обоих изомеров: 3- и 4-пирролкарбодитиоатов. Однако реакция оказалась строго
региоспецифичной: в реакционной смеси были обнаружены только 4-изомеры 6
(выходы 44–61%), т.е. изомеры, имеющие дитиоатную функцию рядом с метиль-
ной группой [17–19] (схема 3). 3-Изомеры 7 вообще не были зафиксированы
(ЯМР). Вероятно, причиной такой региоспецифичности является стерическое экра-
нирование положения 3 пиррольного кольца орто-водородным атомом аромати-
ческого или гетероароматического заместителя.

Пленарные доклады
120
Схема 3


SEt
S S
SEt
a, b

S S
S
N N
N
H H
H
5 7
6
a - KOH/ДМСО/CS2, 20?25°C, 3 ч; не обнаружен (ЯМР)
b - EtI, 20?25°C, 2 ч

Регионаправленность присоединения мультидентатных пиррольных анионов
к сероуглероду проанализирована теоретически [20–23].
Квантовохимические расчеты (MP2/6-31+G** с учетом поляризационных и
диффузных функций) [20–25] показывают, что самый большой отрицательный
заряд (˜0.4) находится в пиррольных анионах на атоме азота и практически не
зависит от замещения метильными группами в кольце [20–22, 25]. Следовательно,
если имеет место зарядовый контроль, пиррольный анион во всех случаях должен
атаковать CS2 своим атомом азота, давая преимущественно 1(N)-изомеры.
В то же время, заряды на углеродных атомах в пиррольном кольце сущест-
венно изменяются при введении заместителей. Метильная группа в ?-положении
пиррола значительно увеличивает отрицательный заряд в положении 4, и он стано-
вится сравнимым с зарядом на атоме азота. Поэтому если реакция контролируется
зарядами, атака сероуглерода ?-положением 2-метилпиррольного аниона является
достаточно вероятной.
В 2,3-диметилпиррольном анионе заряды на всех углеродных атомах сущест-
венно изменяются, и положение 4 становится еще более отрицательным, чем атом
азота. Однако в действительности никакой значительной разницы в эксперимен-
тальном поведении этих двух пирролов не наблюдается (выходы соответствующих
2-пирролкарбодитиоатов – 46 и 51% [15], т.е. в пределах ошибки эксперимента).
Несмотря на высокие отрицательные заряды в ?-положениях 2-метил- и 2,3-диме-
тилпиррольных анионах (которые гораздо выше, чем заряды в ?-положениях),
вместо ожидаемых 3-изомеров образуются исключительно соответствующие 2-пир-
ролкарбодитиоаты.
Следовательно, имеет место либо орбитальный контроль реакции, либо пере-
группировка первоначально образовавшихся 1- или 3-изомеров в 2-изомеры. Как
следует из квантовохимических расчетов [21, 23, 25], энергии ВЗМО и их форма
для изученных пиррольных анионов различаются незначительно. Поэтому пере-
группировка остается наиболее вероятным объяснением наблюдаемой региохи-
мии.
В анионе 2,5-диметилпиррола отрицательный заряд ?-положения также не
намного отличается от заряда на атоме азота. Это позволяет предположить, что
?-положение будет участвовать в реакции с CS2, в особенности учитывая то, что
атом азота стерически экранирован двумя метильными группами. В этом случае
теоретическое предположение действительно согласуется с экспериментом.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 121
Вычисленные значения разностей энергий (в том же базисе) показывают
(рис. 1), что незамещенный 2-пирролкарбодитиоатный анион на 5.47 ккал/моль
более стабилен, чем соответствующий N-изомер [21, 23, 25]. Это не согласуется с
экспериментом, который дает только 1-пирролкарбодитиоат – следовательно, его
можно считать кинетическим продуктом.

S S
? ?
N N
S S S
? 0.32
HN 1.57
S
S
? S
HN
5.76 S ?
HN S
S
?
N 11.12
S 11.95

5.47


S S
S
? ?
?
N N
N S S
S
H H
H

Рис. 1. Разности энергий (ккал/моль) 1-, 2- и 3-пирролкарбодитиоатных анионов
(MP2/6-31+G**): эффект метильного замещения [21, 23]


Метильная группа в ?-положении увеличивает стабильность аниона 2-пиррол-
карбодитиоата по сравнению с соответствующим N-изомером на 11.12 ккал/моль.
Следующий метильный заместитель в ?-положении лишь незначительно увели-
чивает эту разницу (до 11.95 ккал/моль).
Большая энергетическая предпочтительность метилзамещенных 2-пирролкар-
бодитиоатных анионов объясняет их наблюдаемое региоселективное образование,
которое, скорее всего, является термодинамическим результатом, в то время как
N- или 3-изомеры могут быть кинетическими продуктами.
Очевидно, что в случае незамещенных пирролкарбодитиоатных анионов раз-
ница в энергиях (5.47 ккал/моль) недостаточно велика для легкой перегруппи-
ровки.
Незамещенный 3-пирролкарбодитиоатный анион по энергии находится на
5.76 ккал/моль выше, чем его 1-изомер, в то время как 3-карбодитиоат-анионы
2-метил- и 2,3-диметилпирролов различаются по энергиям от своих N-карбо-
дитиоатных изомеров незначительно: на 0.32 ккал/моль предпочтительней 3-(2-ме-
тилпиррол)карбодитиоат и на 1.57 ккал/моль – 1-(2,3-диметилпиррол)карбоди-
тиоат [21, 23, 25] (рис. 1). На основании расчетных данных можно было ожидать,

Пленарные доклады
122
что анион 2,5-диметилпиррола будет атаковать CS2 положением 3(4) (на термо-
динамической стадии реакции), приводя к соответствующему 3(4)-карбодитиоату,
который на 6.93 ккал/моль более стабилен, чем N-изомер [21, 23, 25]. Это действи-
тельно согласуется с экспериментом (см. превращение 5>6).


2. Реакционная способность 2-пирролкарбодитиоатов

2.1 Анионы 2-пирролкарбодитиоатов как нуклеофилы

Благодаря нашим систематическим исследованиям реакции пирролов с сероугле-
родом впервые стали легко доступными различные замещенные 2- и 3-пирролкар-
бодитиоаты. Они оказались удобными строительными блоками для сборки новых
гетероциклических ансамблей на основе пиррола. Будучи высоко нуклеофиль-
ными соединениями, анионы 2-пирролкарбодитиоатов 8, генерируемые in situ,
мягко присоединяются к электрофильным алкенам, таким как акрилонитрил,
акриламид или метилакрилат, давая соответствующие производные пропионовой
кислоты 9 с выходом до 62% [26] (схема 4). Внутримолекулярная циклизация этих
соединений открывает путь к функционализированным пирролотиаазепинам 10.

Схема 4

R' S H2O/ДМСО
+
+
?K
R" 20?25°C, 2 ч
N S
R H
8

S
R' S
S
R'
N
N S
R H R" R X
9 10
R = Ph, R' = H; R+R' = (CH2)4; R" = CN, CONH2, CO2Me;
X = O, NH

Электрофильные ацетилены также являются активными акцепторами анионов
2-пирролкарбодитиоатов. Пример таких реакций – присоединение 2-(4,5,6,7-тетра-
гидроиндол)карбодитиоата 11 (легко генерируемого из ставшего доступным 4,5,6,7-
тетрагидроиндола [27–29]) к фенил 2-фуроилацетилену 12 [30, 31] (схема 5). Ожи-
даемого (согласно [32, 33]) 1,3-анионного циклоприсоединения в этом случае не
наблюдается. Происходит нормальное нуклеофильное присоединение дитиоата-
ниона к тройной связи со стереоспецифическим образованием Z-аддукта 13, т.е.,
несмотря на очевидные стерические затруднения, реализуется классическая схема
транс-присоединения. Стерически затрудненная двойная связь аддукта 13 оста-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 123
ется активной и участвует в дальнейшей внутримолекулярной циклизации с обра-
зованием (в одну стадию) тетрагидроиндолотиазола 14 [30].

Схема 5

S?S
+
K O O
NH O
S
H2O/ДМСО
+ 20?25°C, 3 ч
N S
H Ph O
Ph
13
11 12
S
Ph
S
O
S
N S
N O
H
Ph O
O
14 (46%) 1,3-анионное циклоприсоединение



2.2 2-Пирролкарбодитиоаты как электрофилы: синтез функционализированных
2-винилпирролов

2-Пирролкарбодитиоаты являются хорошими электрофилами. Карбанионы 15, гене-
рируемые из различных CH-кислот, таких как малононитрил, малононитриламид и
т.п., в системе KOH–ДМСО присоединяются к тиокарбонильной группе 2-пир-
ролкарбодитиоатов при 100–110°С (схема 6). Аддукт 16 отщепляет тиол, давая
винилтиолят 17, который после алкилирования образует функционализированные
2-винилпирролы 18a–d с выходом 51–90% в зависимости от замещения в пир-
рольном кольце, функций исходных CH-кислот и структуры алкилирующего
агента [34]. Комбинирование этих заместителей и функций открывает широкие
возможности для синтеза разнообразных функционализированных 2-винилпир-
ролов. Последние являются очень реакционноспособными соединениями, склон-
ными к внутримолекулярной циклизации в пирролизины (пирроло[1,2-a]пирролы)
19 – обычные побочные продукты этого синтеза, часто присутствующие в реак-
ционных смесях в количестве 1–2%. Однако, в некоторых случаях, например, при
Z = CO2Et, R'–R'' = (CH2)4, пирролизины 19 могут стать основными продуктами
реакции (выход более 60%) [34].
Схема 6
X CN
R' R'
S
X
X KOH/ДМСО 100?110°C
+
? SR"
1.5 ч ?
20?25°C N N
SR"
CN
CN S
R R
H H
15 16

Пленарные доклады
124
SR'"
? R'
R' SR'"
S R"'I
R' CN
N
?R''SH X
X N
N
R
R H
H R Y
NC
NC
17 18a?d (50?90%) 19 (1?2%)
Y = O, NH; X = CO2Et;
R+R' = (CH2)4;
R'" = Et (до 61%)


R R' R''' X Выход 18, %
18
n-Pr Et Et CONH2 90
a
n-Bu n-Pr Et CN 51
b
(CH2)4 Allyl CN 63
c
Ph H Et CONH2 82
d

Квантовохимические расчеты (6-31G*) достаточно хорошо воспроизводят
экспериментально полученные дипольные моменты для дициановинилпирролов,
подтверждая их сильную зависимость от конформации. Для 2-метил-5-(2,2-ди-
циано-1-метилтио)винилпиррола две наиболее стабильные конформации 20a и 20b
имеют цианогруппу в син-положении к пиррольному азоту, указывая таким обра-
зом на возможность внутримолекулярного H-связывания между группами NH и
CN [35, 36] (рис. 2).

NC
35°
CN
N
S 57°
H
0.4 ккал/моль
9.03 D
20d 1.0 ккал/моль
NC
27°
CN
N S
42°
H S 68°
N
H 17°
20c 8.14 D
CN
1.4 ккал/моль
C
N
20b 7.52 D
S
N 46°
H 18°
CN
C
N
5.94 D
20a

Рис. 2. Конформации, разности энергий и дипольные моменты (6-31G*) 2-метил-5-(2,2-ди-
циано-1-метилтио)винилпиррола

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 125
Обе эти конформации являются практически планарными по отношению к
пиррольному кольцу и двойной связи (угол между этими двумя плоскостями
составляет 17–18°), причем метилтиогруппа выведена из плоскости на 46° и
направлена в сторону от пиррольного кольца в наиболее стабильной конформации
20а. Вторая по стабильности конформация 20b имеет единственное отличие от
первой: метилтиогруппа выведена из плоскости на 68° и направлена к пирроль-
ному кольцу. Вычисленные значения дипольных моментов (5.94 и 7.52 D) соответ-
ствуют экспериментальным значениям для близких аналогов (6.2–7.1 D).
В двух других менее стабильных конформациях 20c и 20d нитрильные функ-
ции повернуты в стороны от NH-группы и в значительной степени выведены из
плоскости пиррольного кольца. Углы между пиррольным кольцом и плоскостью
двойной связи составляют 27 и 35°, а метилтиогруппы находятся в гош-конфор-
мации. Дипольные моменты этих конформаций (8.14 и 9.03 D) существенно выше,
чем экспериментальные.
Разница в энергиях между наиболее и наименее стабильными конформациями
равна 1.4 ккал/моль.


3. Синтез конденсированных и связанных пиррольных систем через
функционализированные 2-винилпирролы

Как упоминалось выше, в отличие от своих аналогов со сложноэфирной функцией
[37–40], дициановинилпирролы достаточно стабильны в системе KOH–ДМСО и не
циклизуются в пирролизины даже при температуре 100–110°С. Однако в метаноле
со следовыми количествами KOH (0.2%) при 50°C циклизация протекает практи-
чески мгновенно (за 1–2 мин) [38, 39, 41] (схема 7). Из этого следует, что для
успешного внутримолекулярного присоединения NH-функции пиррола к нитриль-
ной группе необходимо электрофильное содействие спиртового протона.

Схема 7

SR'' OMe

+
R' CN R' CN
CN N N
R''S
R 21 NH R 22 NH
CN
a основной минорный
NH
O
OH
R
R'
R' CN
R' CN
N
N
R NH
R NH
23
минорный
R, R' = alkyl, aryl; R'' = alkyl;
a - KOH (0.2%)/MeOH, 50°C, 1?2 мин


Пленарные доклады
126
Пирролизины 21 в этом случае часто содержат примеси метокси- 22 и гидро-
ксипирролизинов 23 – минорных продуктов нуклеофильного замещения алкилтио-
группы метоксид- и гидроксид-ионами.
Легкая циклизация функционализированных 2-винилпирролов в соответст-
вующие пирролизины катализируется также следовыми количествами третичных
аминов в метаноле при 50°C. Для производных тетрагидроиндола выходы сос-
тавляют 61–98% и зависят от строения функциональных групп при двойной связи
(нитрильной, амидной, кетонной или сложноэфирной) [40, 41] (схема 8). В стан-
дартных условиях дициановинилтетрагидроиндол 24 (X = Y = CN) дает соответ-
ствующий пирролизин 25a за 15 мин, в то время как цианокарбамоильному произ-
водному 24 (X = CN, Y = CONH2) для этого требуется 5 ч [41].


Схема 8

SEt
Et3N (0.1?0.3%)/MeOH SEt
50°C N
Y
N
H X Y
X
24 25a?e (61?98%)



Y X Выход, %
25
CN NH 98
a
CONH2 NH 93

<<

стр. 5
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>