<<

стр. 6
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

b
COMe O 62
c
CN O 61
d
CO2Et O 75
e


Винилпирролы со сложноэфирной функцией, например 26, циклизуются
гораздо легче, чем 2-винилпирролы, содержащие только нитрильную или амидную
функции, причем это часто происходит уже на стадии их синтеза, когда такие CH-
кислоты, как этилцианоацетат, этилацетоацетат или диэтилмалонат конденси-
руются с 2-пирролкарбодитиоатами в системе KOH–ДМСО (схема 9). Выходы
пирролизин-3-онов 27 составляют 61–75%. Уменьшение выходов в данном случае
связано с известной нестабильностью сложных эфиров в системе KOH–ДМСО, а
также геометрическими ограничениями [40].
Данная реакция является селективной. В случаях, когда у двойной связи вместе
с этоксикарбонильной группой находятся другие функции, способные взаимодей-
ствовать с NH-группой пиррола, такие как нитрильная или ацетильная, в цикли-
зации принимает участие только этоксикарбонильная функция. Других пирролизи-


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 127
новых структур (типа 28 или 29) с этоксикарбонильными заместителями среди
продуктов реакции не обнаружено [40].
Схема 9

SEt SEt
a SEt
N
N N
S X
H HO
X
O
OEt
26 27
X = CN (61%);
X = COMe (62%);
X = CN X = COMe
X = CO2Et (75%)


SEt SEt
N N
OEt OEt
HN OH O
O
28 29
X = CN, COMe, CO2Et;
a - XCH2CO2Et, KOH/ДМСО

Синтезированные пирролизины, например 30, обладают интересным химичес-
ким свойством: при обработке вторичными аминами в метаноле при 40–50°C в
течение 10 мин они количественно обменивают свою алкилтиогруппу на аминную
функцию [40, 42, 43] (схема 10). Это формально нуклеофильное замещение, скорее
всего, на самом деле является процессом присоединения–элиминирования, хотя
промежуточных аддуктов 31 пока выделено не было. Вероятно, движущей силой
этого обмена является более сильное пуш-пульное сопряжение в аминоцианоэте-
нильном фрагменте конечных продуктов 32 по сравнению с исходной системой,
содержащей атом серы.

Схема 10


R
R R
N
NHR2
SEt N
SEt
R
MeOH ?EtSH
N
N N
40?50°C
10 мин CN
CN CN
HN
HN HN
32
31
30

Этот необычно легкий обмен может быть использован как общий и очень эф-
фективный путь синтеза различных 1-амино-2-циано-3-иминопирролизинов 32,
так как в реакцию вступают самые разнообразные амины, в том числе гетероцик-
лические.

Пленарные доклады
128
Так как пирролизины могут образовываться in situ из соответствующих функ-
ционализированных 2-винилпирролов под действием аминов, то аминопирроли-
зины, в свою очередь, могут быть синтезированы однореакторно непосредственно
из 2-винилпирролов.
2-(2-Карбамоил-2-циано-1-алкилтиовинил)пирролы, например 33, легко обме-
нивают алкилтиогруппу на аминный остаток уже при контакте с водным диме-
тиламином, давая с хорошими выходами соответствующие диметиламиновинил-
пирролы, например 34 (схема 11). В этом случае ожидаемого пирролизина 35 с
остаточной этилтиогруппой не обнаружено [42]. Последний образуется с выходом
46% из тех же винилпирролов типа 33 при кипячении в метаноле с каталитическим
количеством Et3N. Умеренный выход продукта связан с обратной реакцией рас-
крытия цикла, которая была подтверждена независимо на индивидуальном пирро-
лизине 35.

Схема 11

NC O
Me2NH/H2O
Me2NH/H2O
NH2
кипя чение, 30 мин
N N
15 мин
H
NH2 34 (78%)
O MeNH2/H2O;
CN Et3N/MeOH (46%)
SEt
N
N SEt
O
H
33
HN NH2
35
H MeNH2 /H2O
MeNH2 /H2O
N
(82%)
(71%)
N
O
HN NH2
36

В водном диметиламине раскрытие цикла протекает до конца и сопровож-
дается одновременным замещением этилтиогруппы на диметиламинный остаток с
образованием винилпиррола 34.
Реакция того же винилпиррола 33 с водным метиламином протекает сущест-
венно иначе: сначала происходит замыкание цикла с образованием пирролизина 35,
который обменивает свою этилтиогруппу на метиламинную функцию, образуя
пирролизин 36.
Эти реакции обмена и рециклизации значительно расширяют потенциал
винилпирролов 18 как строительных блоков для синтеза функционализированных
пирролизинов.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 129
Пирролиламинопиразолы 37 исключительно гладко и чисто получаются из
1-алкилтио-2-циановинилпирролов 18 и гидразингидрата при кипячении реагентов
в метаноле в течение 15 мин (схема 12). Замыкание цикла сопровождается элими-
нированием алкантиолов. Выходы продуктов в большинстве случаев близки к
количественным [44–47]. Реакция, по-видимому, начинается со стадии присое-
динения-элиминирования, за которой следует внутримолекулярное нуклеофильное
присоединение гидразинового фрагмента к нитрильной группе. Далее происходит
прототропная перегруппировка иминодигидро-пиразольного интермедиата 38.

Схема 12

N
X
X
R'
R' CN NH NH ·H O H
2 22
N
?EtSH
MeOH
N N SEt NH2
SEt R
R кипя чение,
H H
15 мин
18



X
X
R'
R' NH
N [1,3]

N NH
N N
NH R
R H HN H H
2 38



X X
R' R'
NH2 NH2

NN N NH
N N
R R
H H H
37
X = CN, CONH2; R = n-Pr, n-Bu, Ph; R' = H, Et, n-Pr; R+R' = (CH2)4


Эта новая общая стратегия делает доступными множество функционализиро-
ванных пирроло-пиразольных систем 37, в которых пиррольный фрагмент полу-
чается через кетоксимный синтез [27–29] (т.е. может широко варьироваться), а
пиразольный цикл, кроме аминогруппы, может содержать также нитрильную,
амидную или другие функции, в зависимости от того, какая CH-кислота была
изначально использована в синтезе винилпиррола.
Пирролиламинопиразолы позволяют легко конструировать более крупные
гетероциклические ансамбли. Например, их конденсация с гетероциклическими
альдегидами (такими как N-винилбензимидазолкарбальдегид 39) (схема 13) приво-
дит к сложным функционализированным системам 40, 41, состоящим из пирроль-
ных (тетрагидроиндольных), пиразольных и бензимидазольных циклов, содержащих

Пленарные доклады
130
реакционноспособные имино- и N-винильную группы, а также нитрильную или
амидную функции, с выходом, близким к количественному [48]. Такие системы
представляют собой перспективные мультидентные лиганды для хелатирования
тяжелых металлов (Co, Cu, Fe, Ni, Pd и др.) и получения биологически и катали-
тически активных комплексов, подобных витамину B12.


Схема 13


R
NH2 O
N 90?95°C, 3 ч
+ ?H2O
N NH
N N H
H
39




N
N
R
N

N NH
N
H
40, 41 (85?95%)

R = CN (40), CONH2 (41)



Пирролилпиразоло-дитионо-пиримидины типа 42 (представительный пример)
(схема 14) – новое семейство аналогов пуринов – легко получаются с хорошим
выходом из пирролил-амино-цианопиразолов (например, 43) и сероуглерода при
кипячении реагентов в пиридине [47].
Промежуточная дитиокарбаминовая кислота 44 замыкается в тиазин 45,
который далее рециклизуется по Димроту в дитионо-пиримидин 42. Последний,
вероятно, существует в равновесии с ароматическим дитиольным таутомером 46,
способным к дальнейшей внутримолекулярной циклизации с отщеплением серо-
водорода и образованием высококонденсированной пирроло-пиразоло-пиримиди-
новой системы 47. Близкие результаты получены при использовании ксантогената
калия вместо сероуглерода.
Подобные плоские поликонденсированные гетероциклы с пиррольными или
индольными фрагментами, способными к переносу заряда, образованию водород-


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 131
ных связей и межплоскостной самосборке за счет ?,?-взаимодействия колец привле-
кают в настоящее время большой интерес как потенциальные ДНК-интерактивные
препараты (см., например, [49]).
Схема 14



S
HS
NC
NC
NH
NH2
CS2
Py
N NH
N NH N
N кипя чение
H
H
43 44

S
EtO SK

H S
S S
N HN
S
NH
NH
по Димроту

N NH
N NH NaOH N
N
H
H
42 (85%) 45




SH
N
HS
N SH
N
N
N NH N
?H2S
N
H
N NH
46 47




Когда вторая функция в пиразольном кольце является амидной, а не нитриль-
ной, как в случае соединения 48 (схема 15), промежуточная дитиокарбаминовая
кислота 49 может реагировать двумя альтернативными путями: либо элиминиро-
вать аммиак с образованием тиазинового цикла 50 (если тиольная функция ведет
себя как нуклеофил по отношению к амиду), либо элиминировать сероводород,
давая пиримидиновый цикл 51 (если взаимодействующие функции меняются


Пленарные доклады
132
ролями). В действительности реализуется второй вариант и хемоселективно обра-
зуются пирролил- (в данном примере тетрагидроиндолил)-пиразолопиримидино-
вые системы 51 с выходом 79% [47].

Схема 15


NH2 NH2
O O H
S
NH2 N
CS2
SH
N NH N NH
Py
N N
H H
49
48

?H2S
?NH3

H
S S
S N
S O
NH NH

N NH N NH
N N
H H
50 51 (79%)




Заключение

Систематически разработана новая общая методология конструирования различ-
ных функционализированных гетероциклических систем с пиррольными или ин-
дольными фрагментами через 2-пирролкарбодитиоаты (легко получаемые основно-
катализируемой реакцией пирролов или тетрагидроиндола с сероуглеродом).
Данная методология может быть полезной в синтезе поликонденсированных
гетероциклов, способных встраиваться в двойную спираль ДНК (благодаря возмож-
ности ?,?-интерциклической самосборки, переноса заряда, образования водород-
ных связей и электростатических взаимодействий) и, таким образом, играть роль
антипролиферационных агентов.


Литература

1. Katritzky A.R., Marson C.M., Faid-Allah H., Heterocycles 1987 26 (6) 1657.
2. Oddo B., Alberti C., Gazz. Chim. Ital. 1938 68 204; Chem. Abstr. 1938 32 7450.
3. Bereman R.D., Nalewajek D., Inorg. Chem. 1977 16 2687.
4. El A'mma A.G., Grago R.S., Inorg. Chem. 1977 16 2975.
5. McCay C.M., Schmidt C.L.A., J. Am. Chem. Soc. 1926 48 1933.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 133
6. Oddo B., Mingoia Q., Gazz. Chim. Ital. 1926 56 782.
7. Jensen K.A., Pedersen C., Acta Chem. Scand. 1961 15 1087.
8. Treibs A., Liebigs Ann. Chem. 1969 723 129.
9. Tominaga Y., Matsuoka Y., Oniyama Y., et al., J. Heterocycl. Chem. 1990 27 647.
10. Loader C.E., Anderson H.J., Can. J. Chem. 1971 49 45.
11. Treibs A., Friess R., Liebigs Ann. Chem. 1970 737 173.
12. Treibs A., Friess R., Liebigs Ann. Chem. 1970 737 179.
13. Трофимов Б.А., Собенина Л.Н., Михалева А.И., ХГС 1991 (7) 996.
14. Trofimov B.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., et al., Sulfur Lett. 1992 15 (5) 219.
15. Трофимов Б.А., Собенина Л.Н., Михалева А.И., ХГС 1992 (9) 1176.
16. Собенина Л.Н., Протасова Л.Е., Сергеева М.П. и др., ХГС 1995 (1) 47.
17. Trofimov B.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., et al., Tetrahedron 2000 56 7325.
18. Собенина Л.Н., Трофимов Б.А., Деменев А.П. и др., Тез. всеросс. конф. памяти
А.Н. Коста по химии гетероциклов, Суздаль, 2000, с. 355.
19. Деменев А.П., Синтез и реакционная способность функциональнозамещенных
C-винилпирролов, Дисс. канд. хим. наук, Иркутск: ИрИХ СО РАН, 2001.
20. Trofimov B.A., 1st Florida Heterocyclic Course & Conference, University of
Gainesville (Florida, USA), 2000, p. F-1-18.
21. Trofimov B.A., Vitkovskaya N.M., Kobychev V.B., et al., Sulfur Lett. 2001 24
(4) 181.
22. Кобычев В.Б., Витковская Н.М., Зайцева И.Л. и др., Тез. междунар. конф.
"Механизмы реакций и органические интермедиаты", Санкт-Петербург,
2001, с. 133.
23. Кобычев В.Б., Витковская Н.М., Зайцева И.Л. и др., Журн. структ. хим. 2001
42 (4) 645.
24. Кобычев В.Б., Витковская Н.М., Зайцева И.Л. и др., Тез. II междун. симп.
"Компьютерное содействие в химических исследованиях", Москва, 2001, с. 74.
25. Kobychev V.B., Vitkovskaya N.M., Zaitseva I.L., et al., Int. J. Quant. Chem. 2002
88 542.
26. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Петрова О.В., ЖОрХ 1999 35 (19) 1534.
27. Трофимов Б.А., Михалева А.И., N-Винилпирролы, Новосибирск: Наука, 1984.
28. Trofimov B.A., in Adv. Heterocycl. Chem., Katritzky A.R., Ed., San Diego:
Academic Press, 1990, vol. 51, p. 177.
29. Пожарский А.Ф., Анисимова В.А., Цупак В., в сб. Практические работы
по химии гетероциклов, Ростовский университет, 1988, с. 9.
30. Собенина Л.Н., Деменев А.П., Михалева А.И., ЖОрХ 2001 37 (4) 582.
31. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Деменев А.П. и др., Тез. XX всеросс. конф.
по химии и технологии орг. соед. серы, Казань, 1999, с. 91.
32. Кузьмина Н.Я., Петров М.Л., Петров А.А., ЖОрХ 1984 20 (12) 2511.
33. Дрозд В.Н., Попова О.А., Вязгин А.С. и др., ЖОрХ 1983 19 (4) 847.
34. Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Trofimov B.A., et al., Tetrahedron 1995 51 4223.
35. Мурзина Н.М., Деменев А.П., Тез. молодежной школы по орг. химии,
Екатеринбург, 2000, с. 224.
36. Мурзина Н.М., Влияние внутримолекулярной и бифуркационной водородной
связи на спектры и строение 2-циановинилпирролов в растворе, Дисс. канд.
хим. наук, Иркутск: ИрИХ СО РАН, 2001.
37. Трофимов Б.А., Собенина Л.Н., Михалева А.И. и др., ХГС 1992 (7) 998.

Пленарные доклады
134
38. Trofimov B.A., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (Proc. of XVI Int. Symp. on
Org. Chem. of Sulfur, Merseburg, Germany) 1994 95 (1–4) 159.
39. Trofimov B.A., Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Abstr. 207th ACS National
Meeting, San Diego (USA), 1994, p. N89.
40. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Сергеева М.П. и др., ХГС 1996 (7) 919.
41. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Трофимов Б.А., ХГС 1995 (3) 418.
42. Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Toryashinova D.S.-D., et al., Sulfur Lett. 1997
20 (5) 205.
43. Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Toryashinova D.S.-D., et al., Sulfur Lett. 1996
20 (1) 9.
44. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Петрова О.В. и др., Тез. междунар. конф.
по орг. химии памяти И. Постовского, Екатеринбург, 1998, с. 134.
45. Sobenina L.N., Mikhaleva A.I., Demenev A.P., et al., Abstr. 17th Int. Congr.
Heterocycl. Chem., Vienna (Austria), 1999, p. PO-111.
46. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Петрова О.В. и др., ЖОрХ 1999 35 (9) 1241.
47. Sobenina L.N., Demenev A.P., Mikhaleva A.I., et al., Sulfur Lett. 2000 24 (1) 1.
48. Байкалова Л.В., Собенина Л.Н., Михалева А.И. и др., ЖОрХ 2001 37 (9) 1817.
49. Lauria A., Diana P., Barraja P., et al., Tetrahedron 2002 58 9723.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 135
Novel oxazoline-mediated syntheses of heterocycles
Florio S., Capriati V., Degennaro L., Luisi R., Perna F.
Dipartimento Farmaco-Chimico, Universita di Bari,
Via E. Orabona 4, Bari, I–70125 Italy
tel.: +39 (080) 544-2749, fax: +39 (080) 544-2231, e-mail: florio@farmchim.uniba.it


Introduction

Our current interest in metalated oxazolines [1–2] and their applications in synthetic
organic chemistry has recently led us to prove that certain lithiated ?-haloalkyl-2-oxa-
zolines [3] and oxazolinyl oxiranes [4–5] are quite stable, at least at low temperature,
and can be trapped with a variety of electrophiles furnishing more functionalized oxazo-
lines and epoxides. In this paper, we will report on the lithiation of alkyl and ?-chloro-
alkyl-2-oxazolines and reaction with nitrones to produce stereoselectively novel alkenyl
oxazolines, [1,2]-oxazetidines, and isoxazolidin-5-ones. The oxiranyl anion-based meth-
odology [6], combined with the chemistry of the oxazoline system as a route to bio-
logically active molecular targets will also be described. The synthesis of oxazolinyl
allylic alcohols, useful masked Baylis–Hillman adducts, and of oxazolinylaryl alkanones
will be highlighted as well.


1. Stereoselective synthesis of ?,?-unsaturated oxazolines

?,?-Unsaturated oxazolines are quite interesting compounds either as such or as useful
intermediates for preparation of other substances by the elaboration of both the hetero-
cyclic moiety and the C–C double bond functionality [7]. Usually synthesized as E iso-
mers by an aldol-type condensation reaction of lithiated 2-alkyl-2-oxazolines [8], via a
Horner–Wadsworth–Emmons reaction from 2-alkyl-2-oxazolines and diethylchloro-
phosphate [9], or by other methodologies [10–11], a useful and convenient stereoselec-
tive synthesis of cis- and trans-?,?-unsaturated oxazolines based on the addition of
lithiated 2-methyl- and 2-chloromethyl-2-oxazolines to a number of nitrones, respec-
tively, has been recently developed by our research group [12–13].

R'
H
N
?
R' O R = Cl
O H
N+
Li
N (38?70%)
Bu -t

H
O R
R'
N
R=H O H
(52?95%)

Пленарные доклады
136
A mechanistic explanation for the observed cis and trans stereoselectivity is also
proposed and discussed. These compounds appear to be potentially useful as Michael
acceptors and activated dienophiles. In fact, lithiated 2-(1-chloroethyl)-4,4-dimethyl-2-
oxazoline 2, readily available from 1, adds to symmetric electron-deficient alkenyl het-
erocycles to afford substituted cyclopropanes 3–6 in very good yields [14].



Cl N
Het
Cl N
N Het
LDA
Li O Het
HA
THF, ?98°C O
O
HX

3?6 Het
1 2
3 Het = 2-pyridyl (95%)
4 Het = 4-pyridyl (93%)
5 Het = 2-(4,4,6-trimethyl)-5,6-dihydro-4H-[1,3]-oxazinyl (62%)
6 Het = 2-(4,4-dimethyl)oxazolinyl (95%)

The addition proceeds stereospecifically: only the stereoisomer setting the two hetero-
aryl rings trans on the cyclopropane ring forms. The addition reaction of 2 to asymmetric
electron-lean alkenes is instead stereospecific with reference to the geometry of the
starting alkene but there is no stereoselection as far as the newly created stereogenic
center. A route to chiral non-racemic heterosubstituted cyclopropanes, starting from
optically active 2-chloromethyl-2-oxazolines, has also been studied [14].



R R
S S
N N N N R
S KN(SiMe3)2 KN(SiMe3)2
N N
O O O O
H H
THF, ?98°C, THF, ?98°C, O
O
5 min 5 min
H H H H
(56%) (56%)
Cl Cl
O O
N N
S R




2. Stereoselective synthesis of [1,2]-oxazetidines and isoxazolidin-5-ones

A promising synthesis of [1,2]-oxazetidines and isoxazolidin-5-ones has been developed
[13]. Treatment of the 2-(1-chloro-1-lithioethyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline 2 at low tem-
perature (–98°C) with nitrones furnishes diastereomeric spirocyclic compounds 7a, 7b in
relative amounts that depended on the reaction time. Upon quenching the reaction
(warm-up to room temperature), [1,2]-oxazetidines 8 were isolated highly stereoselec-
tively through a stereoelectronically allowed ring-contraction process.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 137
Li
Cl Cl
N N N
LDA, THF
Li
?98°C
O O O
Cl
1 2

Cl
R R
?
R O N N
Cl
N+
O O
Bu -t
H
+
O N Li O N Li


7a 8b

fast slow

Bu -t Bu -t
N
ON ON
R R
O
H H
N
O
9



On the other hand, 2-(1-lithioisopropyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline 11 (promptly avail-
able from 10) undergoes addition to nitrone 12 furnishing highly diastereoselectively
spiro[4,4]-1,6-dioxa-2,9-diazanonanes 13. The latter could be also hydrolyzed very
easily into corresponding isoxazolidin-5-one 14 with oxalic acid [13]. The work on
selection of appropriate experimental conditions for preparation of the above [1,2]-oxa-
zetidines and isoxazolidin-5-ones is underway.


Li
N
N N
s-BuLi/TMEDA
Li
?78°C, THF, 1h O
O O
11
10



? O
Ph O
H
N+
N O N Bu-t
1.
(CO2H)2 O
Bu -t
H
+ NH2
?98°C to r.t. N
THF/H2O
O Ph
+ Bu-t
Ph
24h OH
2. H
13
12


Пленарные доклады
138
3. Stereospecific synthesis of ?,?-epoxy-?-butyrolactones

Our continuing involvement in the chemistry of heterocyclic systems and as of oxiranyl
anions [4, 5] led us to considering the possibility that the chemistry of the oxazoline
system combined with the oxiranyl anion-based methodology might be exploited for the
preparation of ?,?-epoxy-?-butyrolactones which are versatile intermediates in synthetic
organic chemistry as they intervene in synthetic routes to precursors of natural produts
such as epolactaene [15], which has a potent neurite outgrowth activity in a human
neuroblastoma cell line SH-SYS5, and (+)-cerulenine [16], a potent fungal inactivator of
fatty acid synthetase. This kind of compounds could be synthesized via a preliminary
stereospecific ?-lithiation of ?-aryl-substituted oxazolinyloxiranes 14 [17]. The trapping
reaction of such reactive intermediates 15, stable at low temperature for hours, with
carbonyl compounds gave highly diastereoselectively the corresponding spirocyclic
oxazolidines 17 as a result of a nucleophilic attack of the intermediate alkoxides 16 on
the re face of the oxazoline moiety; the latter could quantitatively be converted into ?,?-
epoxy-?-butyrolactones 18 upon treatment with 2% w/w oxalic acid.


a b
N
N N OLi
R
O
O O
Li
H
R'
Ar
Ar Ar
O
O O
16
14 15

Li H
N
N
O
O O
c R
R R
d O
R'
R' R'
O
O
Ar
Ar Ar
O
O O
17 18
+
a: s-BuLi/TMEDA, Et2O, ?98 °C; b: RR'CO; c: H ; d: 2 % w/w aq. (CO2H)2

The present oxazolinyloxiranyl anion-based methodology to epoxylactones was also
successfully extended to the preparation of optically pure ?,?-epoxy-?-butyrolactones 20
starting from the chiral non-racemic 2-chloromethyl-2-oxazoline 19.


1. LDA, Ti(PrO)4,
?98°C, THF S S
S
a
N N
N
2. PhCHO
O
O
O O
O H
H
Cl R
R S
S Li Ph
H Ph
19


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 139
O
S O R O R
c
MeI a, b O
N
N R' R'
O
O H
H
Ph Ph
O O
R
S Ph
20 (>95%)
(75%)

a: s-BuLi/TMEDA, THF, ?98 °C; b: RR'CO; c: 2 % w/w aq. (CO2H)2




4. Synthesis of allylic alcohols from oxazolinyloxiranes

Base-promoted rearrangement of oxiranes often provides a convenient method for pre-
paration of allylic alcohols [17–18] which are useful intermediates in synthetic organic
chemistry. A quite simple route to functionalized oxazolinyl allylic alcohols 22 (which
can be considered masked Baylis-Hillman adducts) based on the base-promoted [(LDA)
or s-BuLi/TMEDA in Et2O at –98°C] isomerization reaction of tri- and tetrasubstituted
oxazolinyl alkyloxiranes 21 has been recently studied [19]. An E2-E1cb-like syn ?-elimi-
nation involving the ?-methyl group and the oxygen of the oxirane ring has been pro-
posed to explain the above mentioned isomerization. The coordinative assistance of the
nitrogen of the oxazolinyl ring is also expected to facilitate the ?-elimination process.



Pr -i
i- Pr
R'
N R
H
Li H
HO
H
O
LDA, Et2O
N
N N O
?98°C to r.t.
O
O R O R'
R
R'
22 (70?86%)
21




4. Synthesis of oxazolinylaryl alkanones

Aryl-substituted oxazolinyloxiranes 23 have been found to undergo, in very good yields
(85–95%), smooth isomerization into oxazolinyl-substituted aryl alkanones 24 upon treat-
ment with LDA in Et2O at –98°C, warming to room temperature and quenching with
sat. aq. NH4Cl [20]. A concerted, synchronous mechanism involving an oxazoline-as-
sisted o-lithiation of the aryl group (cis to the oxazoline system) of oxiranes 23 might be
taking place.

Пленарные доклады
140
Li
N Li
N N
O
O O
O
O
Ph
Ph
Ph O
23

N N

O O
Ph Ph

LiO O
24

A substituent effect was observed: the oxiranes bearing electron-withdrawing
groups in the aryl group isomerized faster than those with electron-donating groups.


References

1. Crandall J.K., Apparu M., Org. React. 1983 29 345.
2. Smith J.G., Synthesis 1984 624.
3. Capriati V., Degennaro L., Florio S., Luisi R., Tralli C., Troisi L., Synthesis 2001
15 2299.
4. Florio S., Capriati V., Di Martino S., Abbotto A., Eur. J. Org. Chem. 1999 409.
5. Abbotto A., Capriati V., Degennaro L., Florio S., Luisi R., Pierrot M., Salomone A.,
J. Org. Chem. 2001 66 3049.
6. Hodgson D.M., Gras E., Synthesis 2002 12 1625 and refs. therein.
7. James B., Meyers A.I., Tetrahedron Lett. 1987 28 6183.
8. Meyers A.I., Acc. Chem. Res. 1978 11 375.
9. Meyers A.I., Shipman M., J. Org. Chem. 1991 56 7098.
10. Meyers A.I., Novachek K.A., Tetrahedron Lett. 1996 37 1747.
11. Clinet J.C., Balavoine G., Tetrahedron Lett. 1987 28 5509.
12. Capriati V., Degennaro L., Florio S., Luisi R., Tetrahedron Lett. 2001 42 9183.
13. Capriati V., Degennaro L., Florio S., Luisi R., Eur. J. Org. Chem. 2002 2961.
14. Rocchetti M.T., Fino V., Capriati V., Florio S., Luisi R., J. Org. Chem. 2002 0000.
15. Kuramochi K., Itaya H., Nagata S., Takao K., Kobayashi S., Tetrahedron Lett. 1999
40 7367.
16. Mani N.S., Townsend C.A., J. Org. Chem. 1997 62 636.
17. Sodergren M.J., Andersson P.G., J. Am. Chem. Soc. 1998 120 10760.
18. Nilsson Lill S.O., Arvidsson P.I., Ahlberg P., Tetrahedron: Asymmetry 1999
10 265.
19. Perna F.M., Capriati V., Florio S., Luisi R., J. Org. Chem. 2002 67 8351.
20. Perna F.M., Capriati V., Florio S., Luisi R., Tetrahedron Lett. 2002 43 7739.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 141
Функционально-модифицированные флавоноиды,
изофлавоноиды, кумарины и гетероциклические
системы на их основе
Хиля В.П., Ищенко В.В.
Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко
01033, Украина, Киев, ул. Владимирская, 64


Природные биорегуляторы флавоноидной природы вот уже многие годы привле-
кают внимание исследователей, поскольку они обладают широким спектром
физиологического действия и являются благодатными объектами для химической
модификации.
Модифицирование флавоноидов путем замены арильного заместителя в клас-
сической структуре флавона или изофлавона на гетероциклический приводит к
принципиально новому типу органических соединений: 2-гетарил- 1, 3-гетарил-
хромонам 2 и их структурным аналогам – 3-гетарилкумаринам 3.

O Het O O
O

Het
Het
O O
1 3
2

В синтетическом плане модифицированные флавоноиды и изофлавоноиды
обладают неисчерпаемыми возможностями. Они могут служить источником но-
вых гетероциклических систем – многочисленных и своеобразных по структуре
гетероаналогов флавоноидов с различной степенью окисления, а также являются
удобными промежуточными соединениями для направленного синтеза моноцик-
лических, бициклических и конденсированных гетероциклических систем, синтез
которых другим путем затруднен или вовсе невозможен.
В настоящее время известны фурановые, бензофурановые, бензодиоксоловые,
бензодиоксановые, бензодиоксепановые, тиофеновые, селенофеновые, пирроль-
ные, индольные, имидазольные, бензимидазольные, пиразольные, изоксазольные,
тиадиазольные, триазольные, тетразольные, тиазольные, бензтиазольные, пириди-
новые, хинолиновые, аналоги флавонов, изофлавонов и некоторых 3-гетарилку-
маринов.
С целью обобщения результатов исследования в области синтеза и изучения
свойств флавоноидов, изофлавоноидов и их гетероциклических аналогов приве-
дены сведения об оптимизации методов получения 3-гетарилхромонов и некото-
рых гетероциклических аналогов и производных флавона и кумарина; о влиянии
природы гетероцикла на легкость образования и свойства хромонового цикла; о
методах синтеза гликозидов в ряду гетероциклических аналогов изофлавонов; о
стереохимических особенностях модифицированных флавоноидов и изофлаво-


Пленарные доклады
142
ноидов; о синтезе конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем
на основе 3-гетарилхромонов путем аннелирования гетероциклического фрагмента
по связи С(2)-С(3) пиронового и по связям С(5)-С(6), С(6)-С(7), С(7)-С(8) хромо-
нового циклов; о реакциях рециклизации модифицированных флавоноидов и о
способах распознавания строения продуктов, образующихся в их результате; о
систематическом исследовании химических и биологических свойств модифици-
рованных флавоноидов и выявлении среди них новых высокоэффективных лекар-
ственных препаратов широкого спектра биологического действия. А также рас-
смотрены аспекты функционализации флавоноидов такими фармакоформными
группами, как аминокислоты, олигопептиды, карбоновые кислоты, амины, угле-
воды, ядра пяти- и шестичленных гетероциклов и аренов.


CO2H
R
O OH
O
O
O NH N

O O HO O
O O

Het O O NH2
Het
Het Het
O O
MeO

O O
HO O O

N
HO Het
Het NH2 R Ph
O
N
N
OH HO O
O
O O O Het
N
OH
Het O
HO OH
O
OH
OMe


Доклад сделан по материалам обзоров: "Синтез флавонов и 2-гетарилхромонов",
"Синтез 3-арил- и 3-гетарилхромонов" и "Гетарилкумарины: методы синтеза",
полные тексты которых опубликованы в кн. "Избранные методы синтеза и моди-
фикации гетероциклов", под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 193,
c. 503, c. 518.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 143
Синтез и трансформации фторсодержащих хромонов
Чупахин О.Н., Салоутин В.И., Бургарт Я.В.
Институт органического синтеза УрО РАН
620219, Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 20


Хромоны занимают достойное место в химии гетероциклических соединений. Среди
производных хромонов найдены вещества, обладающие биологической активно-
стью и успешно применяемые в медицинской практике. Однако фторсодержащие
представители соединений этого класса практически не изучены. В то же время
известно, что введение атома фтора в молекулу кардинально изменяет свойства
соединений.
Нами разработаны способы получения 2-алкоксикарбонил(карбокси)-5,6,7,8-
тетрафторхромонов и изучены пути их трансформаций.
2-Алкоксикарбонил-5,6,7,8-тетрафторхромоны 3a, b образуются в результате
циклизации пентафторбензоилпируватов 1a, b при нагревании свыше 25°С или их
медных хелатов при нагревании в ДМСО и ДМФА [1–3] (схема 1). Циклизация
происходит за счет внутримолекулярного замещения орто-атома фтора пента-
фторфенильного заместителя. 5,6,7,8-Тетрафторхромон-2-карбоновую кислоту 3с
получают обработкой пентафторбензоилпировиноградной кислоты 1c безводным
аммиаком в диоксане [4, 5].

Схема 1

O
O
F 5C6 ?
OR
F
O
O O
O
X
OR
1a?c; 2a, b 3a?c (35?100%)

X = H (1a?c), Cu (2a, b);
R = Et (a), Me (b), H (c)


Образование хромон-2-карбоновой кислоты 3с и ее эфиров 3a, b из пента-
фторбензоилпируватов является особенностью этих соединений и обусловлено их
способностью к внутримолекулярной циклизации с образованием шестичленного
цикла [1, 2]. Тогда как пентафторбензоилуксусный эфир 4 в аналогичных условиях
претерпевает автоконденсацию, сопровождающуюся конденсацией Дикмана и
внутримолекулярной циклизацией промежуточного продукта, что приводит к
1-оксо-3-пентафторфенил-1Н-пирано[4,3-b]6,7,8,9-тетрафторхромону 5 [6] (схема 2).
Кислотным гидролизом соединения 5 получен 2-пентафторбензоилметил-5,6,7,8-
тетрафторхромон 6.

Пленарные доклады
144
Схема 2



O O

OEt
F
F
2
OEt ?EtOH HO
O O
OH
F
4




O
O O
+
H2O, H O
O
F
F
?HF ?CO2
O
O
?EtOH F F

5 (37%) 6 (43%)



Следует добавить, что этиловый эфир 2-этоксиметиленпентафторбензоилуксус-
ной кислоты 7 аналогично эфиру 1а циклизуется в 5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксикарбо-
нилхромон 8а [1, 2] (схема 3).


Схема 3


O
O
?
CH(OEt)3 OEt
F F F
O O
O
O EtO O

OEt OEt
8a (62%)
4 7 (81%)



Хромоны 3а и 8а легко гидролизуются до соответствующих кислот 3с и 8b
(схема 4). Последние при нагревании декарбоксилируются с образованием 5,6,7,8-
тетрафторхромона 9 [1, 2].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 145
Схема 4

O
O
H2O, H+
F
F
O
CO2H
O O
O
OR 3b (80%)
3a
F
?CO2
O
O O
O
9 (72?79%)
CO2H
OEt H2O, H +
F
F
O
O
8b (69%)
8a

Для обсуждения реакционной способности фторхромонов в работе [7] выпол-
нен квантово-химический расчет зарядов и индексов Фукуи по программе MNDO-90
[8] в приближении АМ-1 [9] для 2-метоксикарбонилтетрафторхромона 3b, 2-кар-
бокситетрафторхромона 3c и его аниона, а также для их нефторированных ана-
логов (таблица 1).

Таблица 1. Величины зарядов и индексы Фукуи на электрофильных центрах заме-
щенных хромонов
X O
5 4
X6
3
2
O
X O
7
9
8
1
OR
X
R X Заряды (Индексы Фукуи)
C(2) C(4) C(5) C(6) C(7) C(8) C(9)
+0.0564 +0.3041 +0.1618 +0.0060 +0.1015 +0.0429 +0.3454
Me F
1.58?10–3
(0.197) (0.186) (0.312) (0.365) (0.207) (0.0406)
+0.0543 +0.0072 +0.1019 +0.0440 +0.3531
H F +0.3033 +0.1620
2.6?10–4
(0.224) (0.333) (0.197) (0.0521)
(0.192) (0.300)
+0.0754 +0.3184 +0.1539 +0.0306 +0.0748 +0.0297 +0.3916
–* F
(0.0246) (0.0676) (0.338) (0.0165) (0.564) (0.370) –
+0.0567 +0.3039 –0.0451 –0.1630 –0.0748 –0.1536 +0.3439
Me H
(0.476) (0.237) (0.124) (0.0065) (0.0959) (0.0743) (0.153)
+0.3036 –0.0449 –0.1622 –0.0742 –0.1531 +0.351
H H +0.0547
7.1?10–3
(0.226) (0.114) (0.0837) (0.0672) (0.171)
(0.480)
+0.0836 +0.3162 –0.0553 –0.1973 –0.0977 –0.1669 +0.3861
–* H
(0.0567) (0.153) (0.333) (0.0154) (0.542) (0.285) –
*отрицательный заряд

Пленарные доклады
146
Расчетные данные позволяют проследить следующие закономерности: введе-
ние атомов фтора в ароматическое кольцо хромона фактически не влияет на
распределение зарядов в пироновом цикле; максимальный положительный заряд
локализован на атоме углерода С(9); следующий по величине заряд расположен на
атоме С(4) пиронового цикла; максимальный положительный заряд во фтораро-
матическом цикле локализован на атоме С(5) [7]. В пироновом цикле эфира и
кислоты максимальное значение индекса Фукуи для НСМО имеет центр С(2), а
следующее в порядке убывания значение – на центре C(4). В анионе напротив,
максимальное значение на центре C(4). Во фторароматическом кольце макси-
мальное значение индекса Фукуи соответствует центру С(7) эфира и кислоты, а
далее в порядке убывания – С(5) и С(8). В анионе максимальное значение соответ-
ствует центру С(7), а затем – С(8) и С(5) [7]. Таким образом, в условиях кинети-
ческого контроля реакции хромонов с нуклеофильными реагентами при прочих
равных условиях в соответствии с зарядовым контролем должны проходить преиму-
щественно по центру С(9) сложноэфирной, карбоксильной групп и аниона кислоты.
В соответствии с орбитальным контролем в эфире и кислоте реакции должны
проходить по центру С(2) и затем по С(4) пиронового цикла эфира и кислоты, а в
анионе – по С(4).
Орбитально-контролируемое нуклеофильное замещение атома фтора должно
преимущественно проходить по центру С(7) и далее в порядке убывания – по С(5).
Хромон-2-карбоновая кислота 3с и ее эфир 3а обладают различной реакцион-
ной способностью по отношению к аммиаку и первичным аминам [10].
Так, 2-этоксикарбонилхромон 3а не удается вовлечь в реакцию с аммиаком и
анилином, а с метиламином он реагирует по сложноэфирной группе и атому С(7)
фторированного кольца (схема 5), давая N-метиламид-7-метиламино-5,6,8-три-
фторхромон-2-карбоновой кислоты 10 [10], что не типично для известных нефто-
рированных хромоновых структур, претерпевающих в этих условиях расщепление
гетерокольца вследствие присоединения нуклеофила по атому С(2) [11]. Под
действием циклогексиламина в хромоне 3а происходит только замещение атома
фтора при С(7) с образованием 7-циклогексиламино-5,6,8-трифтор-2-этоксикарбо-
нилхромона 11 [7]. Следует отметить, что замещение при атоме углерода С(7)
происходит в соответствии с орбитальным контролем реакции, а образование ме-
тиламида по центру С(9) в соответствии с зарядовым контролем.
Взаимодействие хромона 3а с вторичными аминами (морфолином, N-метил-
пиперазином, пиперидином) происходит аналогично, не затрагивая гетероцикл
(что характерно для реакций нефторированных хромонов с вторичными аминами),
и приводит к образованию соответствующих 7-R-5,6,8-трифтор-2-этоксикарбонил-
хромонов 12а–с. Хромон 12а при кипячении с HCl дает 7-морфолино-5,6,8-три-
фторхромон-2-карбоновую кислоту 13 [10].
Таким образом, взаимодействие 2-этоксикарбонилхромона 3а с первичными и
вторичными аминами является орбитально-контролируемым и приводит к продук-
там замещения по центру С(7).
В противоположность 2-этоксикарбонилхромону 3а при реакции 2-карбокси-
хромонов 3с, 13 с аммиаком легко происходит расщепление, в 2-амино-3-(2-гид-
рокси-4-R-3,5,6-трифторбензоил)акриловые кислоты 14a, b, способные к рецикли-
зации в исходные соединения 3с, 13 при кипячении в кислой среде [10] (схема 6).


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 147
Схема 5

O
MeNH2
F H
N
MeCN, 20°C
HN O
O
10 (41%)
O
cyclo-C6H11NH2
3a F
OEt
? HN O
O
11 (31%)

O
O
HCl
Et3N, MeCN
F
F X=O
X
CO2H
N O
CO2Et
N O
O
X
N
H 13 (70%)
12a?c (47?52%)

12: X = O (a), NMe (b), CH2 (c)



Схема 6

O F
NH3;
R F
H+ 20°C O
,
F
O +
H ,?
R O OH
F
OH OH O NH
H
3c, 13 14a, b (49?57%)

R = F (3c, 14a), O N (13, 14b)



В отличие от 2-этоксикарбонилхромона 3а взаимодействие хромон-2-карбо-
новой кислоты 3с с первичными аминами определяется как природой амина, так и
условиями проведения реакции [7]. Так, хромон 3с при кипячении в диоксане с
эквимольным количеством амина (циклогексиламина, гексиламина) дает 5,6,7,8-
тетрафтор-2-хромонкарбоксилат циклогексиламмония (гексиламмония) 15a, b
(схема 7). Соли 15a, b устойчивы при длительном кипячении в толуоле, а с избыт-

Пленарные доклады
148
ком реагирующего амина ведут себя неоднозначно. Так, соединение 15a претер-
певает раскрытие гетерокольца хромона с образованием 2-циклогексиламино-
3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил) акрилата циклогексиламмония 16. При
подкислении этой соли выделена 2-циклогексиламино-3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетра-
фторбензоил)акриловая кислота 17. Гексиламмонийная соль 15b после обработки
соляной кислотой дает исходный хромон 3с [7].


Схема 7


OH O
C6H11NH2
3c F
O
HN
OH
+
H , H2O
RNH2
17 (45%)
?
HCl

O
O OH
C6H11NH2
F F
O
O
HN
O
O ? NH
+
?
O
+ 3
RNH3


15a, b (40?87%) 16 (46%)
R = cyclo-C6H11 (a), C6H13 (b)




При взаимодействии хромона 3с в смеси хлороформа с водой при 30–35°С с
гексиламином и анилином может проходить нуклеофильное присоединение амина
по активированной связи С=С и реакция по карбонильной группе (атом С(4))
хромона, в связи с чем 2-карбоксихромон 3с можно охарактеризовать как типич-
ный карбонильный винилог [10]. Так, хромон 3с реагирует с гексиламином, давая
2,4-бис(гексиламино)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафтор-2-хроманилкарбоксилат гек-
силаммония 18 (схема 8). Последний при подкислении превращается в 2-гексила-
мино-2-карбокси-5,6,7,8-тетрафторхроман-4-он 19. С анилином хромон 3с образует
4-анилино-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафтор-2-хроманилкарбоксилат анилиния 20 [10].


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 149
Схема 8

H
H HO N Ph
HO N C6H13
PhNH2
C6H13NH2
F
3c
F ? O
+
CO2 O
H
O
N CH
O? +
H 6 13
+
C6H13NH3 PhNH3
+ 20 (36%)
18 (78%) H , H2O
O

F CO2H
O
N CH
H 6 13
19 (81%)

2-Этоксикарбонилхромон 3a в реакции с гидразином дает трудно иденти-
фицируемую смесь продуктов. 2-Карбоксихромон 3с более селективно реагирует с
гидразином и фенилгидразином, образуя соответствующие 1-R-5-(2-гидрокситет-
рафторфенил)-3-пиразолкарбоновые кислоты 21a, b подобно нефторированным
аналогам [7] (схема 9).

Схема 9

O
OH
RNHNH2
OH
3c F
NN
MeOH

R
21a, b (66?72%)
R = H (a), Ph (b)

<<

стр. 6
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>