<<

стр. 7
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>


В зависимости от растворителя из 2-этоксикарбонилхромона 3а и этилен-
диамина получают либо пиперазин-2-он 22 как результат реакции по центру С(2) и
сложноэфирной группе, либо продукт нуклеофильного ароматического замещения
атома фтора в положение 7 – N,N'-этилен-бис(7-амино-5,6,8-трифторфенил-2-эток-
сикарбонилхромон) 23 [10] (схема 10). Объяснить образование этих соединений
можно, исходя из того, что электроноакцепторный характер полифторарильного
кольца (следовательно, способность к нуклеофильному замещению фтора) сущест-
венно увеличивается при переходе от протонных растворителей (спиртов) к би-
полярным апротонным (ДМСО) [12]. Однако пиперазин-2-он 22 является продук-
том реакции хромона 3а с этилендиамином и в ацетонитриле [10]. По-видимому,
ацетонитрил, в отличие от ДМСО, не препятствует образованию ионной пары эти-
лендиамина и хромона по электрофильному атому углерода сложноэфирной груп-
пы или атому C(2).

Пленарные доклады
150
Схема 10

O
F
+
H
NH
3c (55%)
CH2Cl2
NH2 ?
OH O N
MeOH H
NH2 Et3N
22 (50?70%)
3a

O
O H
H
F F
N
N
ДМСО
O O
Et3N
O O
OEt EtO
23 (54%)



С диэтилентриамином 2-этоксикарбонилхромон 3а взаимодействует с учас-
тием всех трех нуклеофильных центров с образованием производного биядерного
триазагетероцикла 9-гидрокси-1-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил-гидроксиме-
тилен)-1,3,4,6,7-пентагидро-2Н,8Н-пиразино[1,2-а]пиразина 24 [13] (схема 11). В
отличие от этого, реакция хромона 3а с N-(2-гидроксиэтил)этилен диамином в
аналогичных условиях завершается на стадии образования моноядерного гетеро-
циклического соединения – 3-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафтор бензоил-метилен)-
4-(гидроксиэтил)пиперазин-2-она 25 [13]. Попытки подвергнуть продукт 24 даль-
нейшей циклизации были безуспешными. Кислотный катализ этой реакции при-
водит к гидролизу соединения 24 в хромон 3с.

Схема 11

N N
NH2 H NH2 H
NH2 OH
3a
CH2Cl2 (МеOH)
CH2Cl2 (МеOH)

OH
H
O N
OH O N
O
F
F NH
F +
+
H
H
N
3c
O
HN
F
F
F (50?76%)
OH
F
F
24 (65%) 25 (72%)



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 151
2-Этоксикарбонилхромон 3а реагирует с о-фенилендиамином с образованием
производного хиноксалина 26 с выходом 70% (схема 12). Это же соединение с
выходом 30% образуется в реакции 2-карбоксихромона 3с с о-фенилендиамином
[7]. Бензоксазинон 27, включающий гидрокситетрафторфенильный фрагмент, обра-
зуется в реакции 2-этоксикарбонил- 3а и 2-карбоксихромонов 3с с о-аминофено-
лом [14, 15].

Схема 12

NH2
OH O
XH
F
3a, c
O
X
NH


26, 27 (25?87%)
X = NH (26), O (27)



Взаимодействие 2-метоксикарбонилхромона 3b с о-аминотиофенолом приво-
дит только к продукту нуклеофильного замещения атома фтора – 7-(2-амино-
фенилмеркапто)-5,6,8-трифтор-2-метоксикарбонилхромону 28 [16] (схема 13).

Схема 13

NH2
O
SH
F
3b
O
S O
NH2 OMe


28 (55?80%)



Обобщая данные по взаимодействию 2-алкоксикарбонил- 3а и 2-карбокси-
5,6,7,8-тетрафторхромонов 3с с бинуклеофилами, можно предположить, что меха-
низм реакции различен на первом этапе процесса, хотя в результате могут быть
получены тождественные продукты (например, с о-фенилендиамином и о-амино-
фенолом).
Первоначальной стадией реакции эфира 3а с N-динуклеофилами является,
по-видимому, атака одной из аминогрупп реагента по электрофильному центру С(9)

Пленарные доклады
152
в соответствии с зарядовым контролем. В пользу этого предположения говорит
образование N-метиламида 10 при взаимодействии эфира 3а с метиламином. Од-
нако в избытке метиламина реализуется также атака нуклеофила по центру С(7) в
соответствии с орбитальным контролем. В этой связи следует отметить, что орби-
тальный контроль реакции может стать доминирующим, как, например, при взаимо-
действии хромона 3а с первичными и вторичными аминами в диоксане, в резуль-
тате которого образуется 7-замещенные продукты 11, 12, или реакция хромона с
этилендиамином в ДМСО, приводящая к продукту 23. Такая регионаправленность
обусловлена, вероятно, влиянием специфической сольватации растворителем ис-
ходных реагентов подобно тому, как это происходит в реакции 5-арил-2,3-дигид-
рофуран-2,3-дионов с ароматическими аминами в диоксане [17].
Вторая аминогруппа N-динуклеофила (этилендиамина, о-фенилендиамина,
о-аминофенола) атакует ближайший атом С(2) хромона 3а. При этом происходит
расщепление пиранового цикла и образование новых гетероциклов – пиперази-
нонов 22, хиноксалонов 26, бензоксазинов 27. Очевидно, это обусловлено термо-
динамическими факторами.
В отличие от 2-алкоксикарбонилхромона 3а хромон-2-карбоновая кислота 3с
реагирует с эквимольным количеством первичных аминов с образованием устой-
чивых солей 15. Эти соли ведут себя неоднозначно с избытком реагирующего
амина: нагревание в диоксане приводит к смолообразованию реакционной массы,
а в водной среде происходит обратимое взаимодействие аминогруппы первичного
амина с электрофильными центрами С(4) и С(2). В последнем случае (реакция по
атому С(2)) возможно либо получение продуктов присоединения по С(2)-С(3)
двойной связи (продукты 18, 19), либо образование производных аминоакриловой
кислоты из-за раскрытия гетерокольца хромона, как это происходит в реакции с
аммиаком и циклогексиламином – соединения 14, 16. Однако при нагревании в
диоксане продукты присоединения циклогексиламина претерпевают одинаковые
превращения с образованием, очевидно, более устойчивых исходных солей.
Примечательно, что в условиях кинетически контролируемого процесса взаи-
модействие по центру С(4) возможно в соответствии с зарядовым контролем, так
как после С(9) заряд на этом атоме наибольший. Однако воздействие амина по ато-
му С(2) карбоксилат-аниона, как и 2-этоксикарбонилхромона, не является, очевидно,
кинетически контролируемым. Действительно, расчеты модельных соединений
показали, что атака нуклеофила по атому С(2) фторированного карбоксилат-аниона
приводит к термодинамически более стабильному продукту реакции, чем воз-
действие на нуклеофильные центры С(4) и С(7). Это следует из сравнения величин
энтальпии образования соединений (?Н = кДж?Моль–1) [7].

O
HO NH2

F NH2
F
O ?
O
O O
?
O O
? H = ?1388.47
? H = ?1313.94


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 153
F O F O
F F
NH2
O
?
H2N O H2N O O
?
F O F O
? H = ?1217
? H = ?1128

Для взаимодействия 2-карбоксихромона 3c с гидразинами, о-фенилендиами-
ном и о-аминофенолом на наш взгляд, также характерно образование соответ-
ствующего карбоксилат-аниона и последующая атака нуклеофила (избыток амина
в случае гидразинов и вторая аминогруппа в случае о-фениендиамина, о-амино-
фенола) по атому С(2). Дальнейший ход реакции определяется термодинамичес-
кой устойчивостью конечных продуктов, как это происходит в ряду нефториро-
ванных ароилпировиноградных кислот.


Литература

1. Салоутин В.И., Скрябина 3.Э., Базыль И.Т., Чупахин О.Н., Изв. АН, Сер. хим.
1993 362.
2. Saloutin V.I., Skryabina Z.E., Bazyl' I.T., Chupakhin O.N., J. Fluorine Chem. 1993
65 37.
3. Салоутин В.И., Скрябина 3.Э., Базыль И.Т. и др., ЖОрХ 1994 30 1225.
4. Салоутин В.И., Базыль И.Т., Скрябина З.Э. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1994 299.
5. Saloutin V.I., Skryabina Z.E., Bazyl' I.T., et al., J. Fluorine Chem. 1994 69 126.
6. Салоутин В.И., Базыль И.Т., Скрябина 3.Э. и др., Изв. АН, Сер. хим.
1992 2186.
7. Салоутин В.И., Базыль И.Т., Скрябина 3.Э. и др., ЖОрХ 1995 31 718.
8. Близнюк А.А., Войтюк А.А., Журн. структ. хим. 1986 27 190.
9. Demar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.P., J. Am. Chem. Soc. 1985
107 3902.
10. Салоутин В.И., Базыль И.Т., Скрябина З.Э., Чупахин О.Н., Изв. АН, Сер. хим.
1994 904.
11. Общая органическая химия, под ред. Бартона Д., Оллиса В.Д., М.: Химия,
1984, т. 9, с. 93.
12. Реакционная способность полифторароматических соединений,
под ред. Якобсона Г.Г., Новосибирск: Наука, 1983, с. 220.
13. Салоутин В.И., Базыль И.Т., Скрябина З.Э. и др., ЖОрХ 1995 31 1432.
14. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И. и др., Изв. АН, Сер. хим.
1990 640.
15. Салоутин В.И., Перевалов С.Г., Скрябина З.Э., ЖОрХ 1996 32 1386.
16. Перевалов С.Г., Салоутин В.И., в сб. Молодежная научная школа по органи-
ческой химии, Екатеринбург: УрО РАН, 1998, с. 20.
17. Козлов А.П., Сычев Д.И., Андрейчиков Ю.С., ЖОрХ 1986 22 1756.



Пленарные доклады
154
УСТНЫЕ ДОКЛАДЫ
Новые фторсодержащие и функционально замещенные
тетратиафульвалены
Абашев Г.Г., Шкляева Е.В., Лебедев К.Ю.
Естественнонаучный институт при Пермском университете
614990, Пермь, ул. Генкеля, 4

Со времени открытия тетратиафульваленов (ТТФ) [1] прошло более 30 лет, за этот
период опубликовано огромное количество работ, посвященных исследованиям
этой молекулы и ее разнообразных производных. Такой интерес к данным соеди-
нениям вызван исключительными для органических веществ свойствами, прояв-
ляемыми комплексами с переносом заряда (КПЗ) и ион-радикальными солями
(ИРС), полученными на основе этих соединений, а именно характером их прово-
димости, в частности сверхпроводимостью [2]. Строение молекул самих по себе
?-доноров этого класса, то есть непосредственно молекул ТТФ, представляет осо-
бый интерес для исследований в силу его необычности – способностью образовы-
вать димеры, высоко ориентированные стопки и слои за счет межмолекулярных
?,?-взаимодействий и невалентных S…S и других взаимодействий. Для изменения
характера таких взаимодействий в ядро ТТФ вводят различные функциональные
группы, такие как гидроксиметильные, гидрокси, алкил, алкокси, амидные, фос-
фонатные, галогены и т.д. В последнее время все чаще стали появляться работы,
где в систему тетратиафульваленового ядра вводят различные фторсодержащие
заместители, такие как полифторированные алкилы (например, C8F17 [3]), -COF
[4], >CF2 [5], CF3 [6], C6F5 [7], CH(OH)CH2F [8] и т.д. Известно, что F–F-взаи-
модействия очень слабы, практически ничтожны, и ими можно пренебречь, тогда
как взаимодействия F-элемент являются одними из наиболее сильных. Такие
взаимодействия могут способствовать стабилизации образования стопок и пластин,
кроме того, не следует забывать и о внутримолекулярном перераспределении
электронной плотности, возникающем как следствие появления электроотрица-
тельных атомов фтора в молекуле. Безусловно, на характер поведения фторсодер-
жащего ТТФ-донора, на его способность образовывать ион-радикальные соли, на
проводимость полученных солей и ее характер так или иначе будет влиять и
количество атомов фтора в системе, и их взаимное расположение, и их удален-
ность от ТТФ-ядра. Введение фторсодержащих фрагментов в молекулу ТТФ может
существенно изменить растворимость полученных доноров и его солей и ком-
плексов [3].
Для исследования этих закономерностей нами был синтезирован ряд фториро-
ванных доноров 1–6 [9–10], исследована их проводимость и начато изучение их
кристаллической структуры.

Ar S S Ar S S Ar
S S S S

S S S S
S S S
Ar S
Ar
1 Ar = 2,3,5,6-F4C6H 6 Ar = 2,3,5,6-F4C6H

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 157
Ar S S Ar
S S

S S
2?5
Ar = C6F5, 2,3,5,6-F4C6H, 3,5-CF3C6H3, 2-F-4-BrC6H3

Тетратиафульвалены, включающие в свой состав замещенные бензилтио-
группы, представляют интерес с точки зрения образования пленок Лэнгмюра–
Блоджетт. Найдено, что ЛБ-пленки, полученные на основе таких ТТФ, отличаются
высокой стабильностью и обладают хорошей проводимостью, например, [11].
В продолжение развития этой темы нами были синтезированы новые фтор-
содержащие тетратиафульвалены, а также исходные для синтеза ТТФ 1,3-дитиол-
2-тионы, содержащие одновременно фторированные заместители и заместители
другой природы. На cхеме 1 показан синтез симметричных тетратиафульваленов,
содержащих четыре одинаковых заместителя.

Схема 1

SR SR
S S
S S S S
NC CN i, ii
NC CN
S S S S
S S SR SR
7 8?13

; 10
H; 9 F H;
8 O
F F
( )5


11 ; 12 OMe ; 13
F
O O
( )4 ( )4
O
i - аргон, ДМФА, 4 экв. CsOH·H2O, т.комн., 1 час;
ii - аргон, 4 экв. RX, т.комн., 20?24 часа

Для получения этой группы соединений нами был применен очень удобный и
ныне широко применяемый метод, разработанный Бечером и сотрудниками [12],
заключающийся в использовании такой S-защитной группы как CH2CH2CN для
введения новых заместителей у атома серы ТТФ-ядра. Этот метод позволил
существенно расширить круг тетратиафульваленов, содержащих в одной молекуле
как однотипные, так и весьма разные по своей химической природе заместители,
например, [13]. В качестве исходного соединения был использован достаточно легко
синтезируемый ТТФ 7. Для сравнения донорной способности полученных ТТФ-
производных и изучения их кристаллической структуры синтезированы тетратиа-
фульвалены, включающие в свой состав разно удаленные от ТТФ-ядра, но оди-
наково фторированные фрагменты (-C6HF4-2,3,5,6 и -C6F5) (пары 8 и 10, 9 и 11),
а также тетратиафульвалены, содержащие одинаково удаленные ароматические
донорный фрагмент (-C6H4OCH3) и акцепторные фторированные фрагменты

Устные доклады
158
(-C6HF4-2,3,5,6 и -C6F5) (пара 11 и 12 или 10 и 12) (cхема 1). Нужно отметить, что
соединение 8 было получено ранее [9], были описаны его свойства, исследованы
его кристаллическая структура (методом РСА) [9] и вольтамперометрические
характеристики, однако, использованный в предыдущей работе метод был много-
стадийным и трудоемким. Метод же, примененный в данной работе, позволил
получить это же соединение с очень хорошим выходом (93%).
Все соединения, полученные методом Бечера, представляют собой хорошо
кристаллизующиеся (кроме 9) вещества оранжевого и фиолетового цвета.
Используя схему 1, нами, кроме тетратиафульваленов 8–12, был синтезирован
ТТФ 13, включающий в свой состав 4 разветвленных карбонилсодержащих фраг-
мента [SCH(CH3)COCH3]. Введение в структуру тетратиафульваленов заместите-
лей, содержащих карбонильные группы, достаточно популярно, так как появление
такой группы меняет подвижность и форму электронного окружения ТТФ-ядра, и,
кроме того, ТТФ с карбонильной группой могут стать исходными соединения для
синтеза дендримеров, например, [14].
Совершенно другим методом, включающим использование мезоионной со-
ли 14, нами были синтезированы тетратиафульвалены 18a, 18b, содержащие одно-
временно заместители разного рода -CH3 и -CH2(CH2)3CH2-O-C6HF4-2,3,5,6 18a, а
также пару -CH3 и -CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3-p 18b (cхема 2).

Схема 2

Br ?
?
S S
S S
+
+ R
i
N N
S S
15a, b
14

?
ClO4
S S
S S
iii
R R
ii
N +
S S
16a, b 17a, b

S
S S
S R
R
iv

S
S
18a, b (цис/транс)

R = (CH2)4CH2OC6HF4-2,3,5,6 (15a?18a), (CH2)3CH2OC6H4OMe-p (15b?18b)
i - ацетон, to, 1 экв. BrCH2R; ii - NaBH4, MeOH, т.комн.;
iii - HClO4 (70%), Ac2O; iv - MeCN, Et3N, т.комн.

Соединения 18a и 18b получаются в виде смеси двух геометрических изоме-
ров и представляют собой кристаллические соединения, окрашенные в оранжевый,
красно-оранжевый цвет.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 159
Для дальнейших исследований, то есть для получения ТТФ, включающих в
свой состав разнородные по своему химическому составу фрагменты, методом
Бечера были синтезированы следующие фторсодержащие 1,3-дитиол-2-тионы
20–22 (cхема 3).

Схема 3
S
S S
S R
i, ii
CN
S
S
CN R
S
S S S
19 20?22
R = CH2-2,3,5,6-F4C6H (20), CH2CF5 (21), CH2-3,5-CF3C6H3 (22)
i - аргон, MeOH, 1 экв. CsOH·H2O, т.комн., 1 час;
ii - аргон, 1 экв. RX, т.комн.

Структура всех полученных соединений подтверждена данными ИК и ПМР
спектроскопии.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 02-03-32665).


Литература

1. Wudl F., Smith G.M., Hufnage T.G., J. Org. Soc., Chem. Commun. 1970 1453.
2. (a) Jerome D., Mazaud A., Ribault M., Bechgaard K., J. Phys. Let. 1988 41 L-95;
(b) Ягубский Э.Б. и др., Письма в ЖЭТФ 1984 1 12; (c) Williams J.M.,
Ferraro J.R., Thorn R.J., et al., Org. Superconductors (Including Fullerenes),
Englwood Cliffs: Prentice Hall, 1992; (d) Bryce M.R., Devonport W., et al.,
Chem. Commun. 1998 945.
3. Nozdryan N., Favard J.-F., Cousseau J., et al., J. Fluorine Chem. 1997 86 177.
4. Cooke G., Rotello V.M., Radhi A., Tetrahedron Lett. 1999 40 8611.
5. Dautel O.J., Fourmigue M., J. Org. Chem. 2000 65 6479.
6. (a) Hartzler H.D., J. Am. Chem. Soc. 1970 92 1412; (b) Muller H., Lerf A.,
Fritz H.P., Liebigs Ann. Chem. 1991 395.
7. Knight B.W., Purrington S.T., Bereman R.D., et al., Synthesis 1994 460.
8. Saygili N., Brown R.J., Day P., et al., Tetrahedron 2001 57 5015.
9. Abashev G.G., Shklyaeva E.V., Dyachenko O.A., et al., Yamada Conference LVI,
4th ISCOM2001, Synt. Met., 2002.
10. Abashev G.G., Shklyaeva E.V., Korekov D.N., et al., Перспективы развития
естественных наук в высшей школе: труды межд. научн. конф., Пермь, 2001,
т. 1, с. 25.
11. (a) Xiao Y., Yao Z., Din D., Thin Solid Films 1994 249 210; (b) Li H., Yao Z.,
Tan G., et al., Synth. Met. 1998 92 256.
12. Svenstrup N., Rasmunsen K.M., Hansen T.K., Becher J., Synthesis 1994 809.
13. Nielsen M.B., Lomholt C., Becher J., Chem. Soc. Rev. 2000 29 153.
14. Helberg I., Balodis K., Moge M., et al., J. Mater. Chem. 1997 7 (1) 31.

Устные доклады
160
Лигнаны, пирано- и фуранохинолины
Haplophyllum perforatum и их биологическая активность
Ахмеджанова В.И.1, Олливиер Э.2, Ангенот Л.3, Балансард Г.2,
Шахидоятов Х.М.1
1
Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова
АН Республики Узбекистан
700170, Ташкент, пр. Х. Абдуллаева, 77
2
Средиземноморский университет
13385, Франция, Марсель, 5
3
Институт Фармации
Бельгия, Льеж, 1


Haplophyllum perforatum Kar. et Kir. (цельнолистник исколотый) ? многолетнее
травянистое растение семейства Rutaceae, являющееся широко распространенным
эндемом центральноазиатского региона [1]. Встречается в предгорьях и среднем
поясе гор, образуя заросли в ряде мест обитания. Издавна оно применялось в
народной медицине как обезболивающее, противовоспалительное, снотворное и
противоопухолевое средство [2].
Научными исследованиями показано присутствие в этом растении флавонои-
дов, кумаринов, лигнанов, алкалоидов, фенилкарбоновых и высших жирных
кислот [1]. Качественный и количественный составы компонентов варьируют в
зависимости от органа растения, периода вегетации и особенно от места произ-
растания.
В сообщении обобщаются литературные и полученные авторами данные,
включая непубликованные, по выделению и изучению химических и биологичес-
ких свойств пирано- и фуранохинолинов, а также лигнанов H. рerforatum, произ-
растающего в Джунгарском Алатау. Химический состав надземной части и корней
растения исследовался отдельно.
Метанольный экстракт надземной части делили на основную, нейтральную и
кислую части. Выделение чистых компонентов осуществляли методом колоноч-
ной хроматографии с использованием силикагеля и градиентной элюации. Из ней-
тральной фракции были выделены пирано-2-хинолоны флиндерсин 1, хапламин 2
и ?,?-дигидрохапламин, а также лигнан эудесмин 3, а из основной ? фуранохи-
нолины гликоперин 4, метилэвоксин 5, эвоксин 6, 7-изопентенилокси-?-фагарин 7,
эводин 8, эвоксоидин 9 и перфамин 10. В корнях был обнаружен лигнан дифил-
лин 11. Всего из растения нами было выделено 12 компонентов, которые отно-
сятся к 3 группам природных соединений: пирано-2-хинолоны (1; 2; ?,?-дигидро-
хапламин), фуранохинолины 4–10, лигнаны 3, 11.
Соединения 2, ?,?-дигидрохапламин, 4 и 5 оказались новыми и для них дока-
зано строение [3]. Соединение 4 – первый гликоалкалоид фуранохинолинового ряда.
Представители группы пирано-2-хинолонов, а также вещества 7–9 и 11 в расте-
ниях рода Haplophyllum обнаружены впервые нами. Основными компонентами
этого растения являются соединения 2, 11, 4, 3 и 6, выход которых от веса сухого

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 161
растения составляет 0.143, 0.1, 0.084, 0.072 и 0.064%, соответственно. Остальные
компоненты – минорные (0.002–0.015%).



O ?
MeO O
H
5
RO ?
OMe
3
MeO
H
O
O
N OMe
8
H
1 R = H; 2 R = Me 3

OMe 4 R = ?-L-Rhap;
5 R = CH2CH(OH)C(OMe)Me2;
6 R = CH2CH(OH)C(OH)Me2;
7 R = CH2CHCMe2;
O
N
RO 8 R = CH2CH(OH)C(CH2)Me;
OMe 9 R = CH2COCHMe2
4?9

OMe OH O
O
O
O
O N O
OMe


OMe
OMe
11
10

1 и 2 вступают в реакции, характерные для пирано-2-хинолонов и обусловлен-
ные присутствием в их молекулах ?,?-диметилпиранового кольца. Окисление с
помощью KМnO4 в растворе Ме2СО протекает с разрывом пиранового кольца и
образованием двухосновной кислоты, которая при нагревании с разбавленной HCl
распадается до соответствующего производного 2,4-диоксихинолина. Эти произ-
водные образуются и при перегонке указанных соединений с 30% раствором
щелочи. ?,?-Дигидрохапламин, у которого ?,?-диметилпирановое кольцо гидриро-
вано, в эти реакции не вступает.
Для подтверждения положения ОСН3 группы в молекуле 2 мы попытались
синтезировать 6-метокси-4-окси-2-хинолон 12 в одну стадию взаимодействием
п-анизидина 13 и диэтилмалоната (14, R = H) в кипящем дифениловом эфире. Этот
метод широко используется в химии фуранохинолинов для получения произ-
водных 4-окси-2-хинолона [4]. Однако вместо ожидаемого продукта получили ди-
п-анизидид малоновой кислоты 15 и вещество 16 с Тпл 325–330°С, М 259 (масс-
спектрометрия).

Устные доклады
162
O

O
OMe
MeO MeO
O OH
+
N
N N O
H
H H
15 16

Ph2O
R=H
OH
R
MeO R
MeO Ph2O
O
O 3
+
R = Alk
OEt OEt N O
NH2
H
13 14
1:10 R=H
17

OEt OH OH
MeO MeO MeO
O O 3


O O
N N N O
H H H
18 19 12




Эти данные согласуются с опубликованными результатами аналогичной по-
пытки синтеза 6,8-диметокси-4-окси-2-хинолона [5]. По-видимому, вышеописан-
ным методом можно получить только те производные 4-окси-2-хинолона, которые
содержат алкильный заместитель в положении 3 17. Необходимый хинолон был
получен в результате нагревания п-анизидина с избытком диэтилмалоната (1 : 10),
последующего омыления и циклизации продукта (18>19>12). При соотношении
исходных реагентов (1 : 1) образуется преимущественно ди-п-анизидид малоновой
кислоты.
Интересные данные получены нами при изучении способности 1 и 2 к лактам-
лактимной таутомерии, с которой обычно связывают и двойственную реакцион-
ную способность соединений с NHCO-группой, ведущую к образованию N- и
О-замещенных производных. Как в твердом состоянии, так и в растворе хлороформа
эти соединения имеют лактамное строение 1 и 2, о чем свидетельствует интен-
сивная полоса поглощения амидного карбонила в их ИК спектрах при 1665 см–1 1
и 1660 см–1 2. Однако при нагревании с иодистым метилом в Ме2СО в присутствии
поташа из 1 образуется N-метильное производное, а 2 в этих условиях дает 2-О-ме-
тильный продукт, строение которого было подтверждено встречным частичным
синтезом из 2-хлорхапламина. При нагревании 2 с уксусным ангидридом в

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 163
присутствии п-толуолсульфокислоты было получено О-ацетильное производное
(?СО 1765 см–1) тоже по положению 2. Таким образом, 2 в отличие от 1 вступает в
указанные реакции в виде лактима 2а.




O
MeO
2
OH
N

2a




Это обусловлено, по-видимому, присутствием в молекуле 2 электронодонор-
ной метоксильной группы при С(6), п-положение которой к атому азота и диа-
метрально-противоположное расположение к амидному карбонилу увеличивают
эффект сопряжения электронов этого заместителя с неподеленными парами элек-
тронов азота и карбонильного кислорода, что способствует стабилизации лактим-
ной формы 2а в условиях рассмотренных реакций.
Фармакологические исследования показали, что 2 малотоксичен и обладает
седативным действием [6а]. Начиная с доз 100–200 мг/кг, вызывает ограничение
двигательной активности мышей. Оказывает мышечнорасслабляющий эффект,
выраженное угнетающее действие при возбуждении, вызванном кофеином. 6 про-
являет общее успокаивающее действие, усиливает эффект снотворных средств у
белых мышей, уменьшает судорожное действие и токсичность камфоры, коразола,
кордиамина и никотина [6b]. Лигнан 3 обладает эстрогенной активностью кратко-
временного действия [7]. В дозах 1.5 и 10 мг/кг вызывает увеличение матки непол-
овозрелых крыс и фазу эструса у овариоэктомированных половозрелых животных.
Оказывает общее успокаивающее действие в дозах 50 и 100 мг/кг. При взаимо-
действии со снотворными и наркотиками удлиняет снотворный эффект в 2–5 раз в
зависимости от дозы. Сочетание седативной и эстрогенной активности выгодно
отличает 3 от других существующих эстрогенных препаратов. Надземная часть
H. рerforatum может служить источником для его получения.
Совсем недавно для некоторых компонентов этого растения нами обнаружено
проявление антипаразитарной и противоопухолевой активности.


Авторы выражают глубокую благодарность организации INTAS за финансовую
поддержку фармакологического изучения полученных соединений и дальнейшее
изучение компонентов этого растения и их активности (грант № 01-2043).




Устные доклады
164
Литература

1. Растительные ресурсы СССР: цветковые растения, их химический состав,
использование; Семейства Rutaceae-Elaeagnaceae, Л.: Наука, 1988, с. 13.
2. Ибн Сина А.А., Канон врачебной науки. Избранные разделы, Ташкент: ФАН,
1985, с. 254.
3. Ахмеджанова В.И., Хим. прир. соед. 1999 (5) 634.
4. Murphy S.T., Ritchie E., Taylor W.C., Aust. J. Chem. 1974 27 187.
5. Venturella P., Bellino A., Piozzi F., Chim. Ital. 1974 104 297.
6. Садритдинов Ф.С., Курмуков А.Г., Фармакология растительных алкалоидов
и их применение в медицине, Ташкент: Медицина Уз ССР, 1980, (а) с. 274,
(b) с. 276.
7. Ахмедходжаева Х.С., Курмуков А.Г., ДАН АН УзССР 1975 (1) 34.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 165
Таутомерия и реакционная способность
гетероциклических ?,?'-трикарбонильных
соединений и их анионов
Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л.
Институт биоорганической химии Национальной Академии наук Беларуси
220141, Минск, ул. акад. В.Ф. Купревича, 5, корп. 2


Гетероциклические ?,?'-трикабонильные соединения (?,?'-ТКС) 1 (X = N, O, S и др.)
представляют одну из наиболее разнообразных групп большого семейства ?,?'-ТКС,
включающего также триацилметаны 2, 2-ацилцикландионы 3 и их конденсирован-
ные производные, например, ацилпроизводные индандиона 4. Эти соединения
широко распространены в природе (бактерии, растения, насекомые, нефть, угли,
сланцы), что свидетельствует о глубокой вовлеченности их в процессы жизне-
деятельности со времен зарождения жизни и о важности их биологических функ-
ций. ?,?'-ТКС применяются в медицине, ветеринарии, растениеводстве [1–3], как
исходные и промежуточные вещества в синтезе лекарственных средств, пестици-
дов, красителей и др. [4, 5]. Синтез, свойства и распространение этих соединений в
природных источниках рассмотрены в ряде обзоров и монографий [6–10].

O
O O
O O O
O O
m( ) R'
R
R
n( )
X R R
( )n O R''
O
O O
3
2 4
1

O
O
O
O
O
O
O
O O
HN
X O

O O
O N O
O
H
O
7
6 8
5

Родоначальными представителями отдельных рядов гетероциклических
?,?'-ТКС являются 3-ацетилтетроновая 5 (X = O), -тетрамовая 5 (X = N), -тиоте-
троновая 5 (X = S), дегидрацетовая 6, 5-ацетилбарбитуровая 7 кислоты и ацетил-
производное кислоты Мельдрума 8.
Общим свойством ?,?'-ТКС является их прототропия или кето-енол-енольная
таутомерия [7, 8]. Существующие представления о таутомерии ?,?'-ТКС могут быть
обобщены на примере их карбо- 3 (R = Me, n = 1) и гетероциклических 5 (Х = O, N,
S) представителей.

Устные доклады
166
Схема 1
O
O

X
H O
O
X H
O
K
O
X O
S:
H
O
O
Eэндо1 Eэндо2
S: ?
O O
O S:
O +
+ X H
X ?O? X
? S:H ? ?
+
O
H S: ?
O O
A S: O
O O
B1 B2
X H
X O O
H
O O
Eэкзо1 Eэкзо2

Согласно представленным на схеме 1 наиболее общим кислотно-основным,
таутомерным и топомеризационным равновесиям, кето-енольное равновесие
?,?'-ТКС практически нацело смещено в сторону енольных таутомеров. Трикар-
бонильные таутомеры К, как правило, не обнаруживаются. ?,?'-ТКС являются
кислотами [7, 11] и в растворах сольватирующих растворителей (S: – H2O, ДМСО,
ДМФА, ГMТФК и др.) диссоциируют на анион ?,?'-ТКС А и сольватированный
протон S:H+. Поэтому в присутствии доноров дейтерия (D2O, AlkOD, AlkCOOD)
осуществляется H/D-изотопный обмен енольного протона с образованием еноль-
ных D-изотопомеров, используемых при изучении таутомерных и топомериза-
ционных равновесий этих соединений [12, 13]. При этом изотопный H/D-обмен в
других положениях ?,?'-ТКС (ацильном или циклическом фрагментах), как правило,
не происходит, что согласуется с существующими представлениями о кислотно-
основных свойствах и таутомерии ?,?'-ТКС [7, 8, 14].
Равновесия, представленные схемой 1, в целом изучены, однако открытыми
остаются вопросы о строении аниона А, о механизме топомеризации енолов
Eendo1 Eendo2, Eexo1 Eexo2, о строении и взаимопревращениях эндо- и экзо-енолов
[(Eendo1 Eexo1) или B1] и [(Eendo2 Eexo2) или B2]. По крайней мере, по этим воп-
росам в литературе встречаются противоположные точки зрения. В частности,
предполагается, что анионы ?,?'-ТКС А имеют мезомерное строение с делокализа-
цией заряда по октаде или гептаде ?,?'-трикарбонильного фрагмента 9–11, тогда
как анионы с делокализацией заряда по гексаде, пентаде, тетраде или триаде атомов
?,?'-ТКС 12–20 наименее заселены если вообще реализуются. Эта точка зрения
обосновывается с одной стороны тем, что соли ?,?'-трикарбонильных и подобных
им соединений не образуют изомеров [15] и с другой стороны энергетической
предпочтительностью анионов с предельной делокализацией заряда [7, 15].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 167
O O
O O
O
?
X X O X
X O
O
?? ?? ?? ??

O O O
O
9 11 12
10

O O O
O O O
? ?
X X X
X O
O ??
? ?
? ?

O O O
O
14
13 16
15

O O
O O O
O
O
?
?
X X
X
X O
? ?
?
? ?
?
O O
O
O 20
18 19
17

Остаются также вопросы имеющие общее значение. Так, уже почти 40 лет
известны и широко используются реакции ?,?'-ТКС, которые трудно объяснить с
позиций существующих представлений об их кислотно-основных свойствах и
таутомерии. Примеры таких реакций включают аннелирование (гетероциклиза-
цию, циклоконденсацию) циклических шиффовых оснований или азометинов
2-ацил-1,3-цикландионами [16–18], 3-ацилтетроновыми [19], -тетрамовыми [20],
-тиотетроновыми [21–24] кислотами, а также известные для карбоциклических
?,?'-ТКС и принципиально возможные для их гетероциклических аналогов реак-
ции функционализации ацильных заместителей [25, 26].
При взаимодействии 2-ацетилциклопентан-1,3-диона и 3-ацетилтиотетро-
новой кислоты с 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинами образуются соли 21 (R = H,
OMe; X = CH2, S), в которых в присутствии D2O обмениваются протоны не только
иммониевых групп, но и метильных заместителей 3,4-дигидроизохинолинов и
ацетильных заместителей ?,?'-ТКС с образованием соответствующих D-изотопоме-
ров солей 22 [23, 27] (схема 2). В случае 2-ацетилциклопентан-1,3-диона образуется
анион 2-([2,2,2-(3)2H]-ацетил)циклопентан-1,3-диона [27], а в случае 3-ацетилтиоте-
троновой кислоты – анион 3-([2,2,2-(3)2H]-ацетил)-[5,5-(2)2H]-тиотетроновой кис-
лоты [23].

Схема 2

? ?
O O
CD3
O
O
R
R D2O ND D3C X
NH X +
+
O
O R
R

21 22


Устные доклады
168
Образование [1,9,9,9-(4)2H]-изотопомера 1-метил-3,4-дигидроизохинолиния
является результатом иммоний-енаммониевой таутомерии катиона 1-метил-3,4-
дигидроизохинолиния [27, 28], тогда как образование D-изотопомеров анионов
?,?'-ТКС невозможно объяснить с позиций существующих представлений о кис-
лотно-основных свойствах и таутомерии ?,?'-ТКС (схема 1). Следовательно, эти
представления неполны и требуют корректировки.
Предпринимавшиеся ранее попытки объяснения необычной реакционной спо-
собности (нуклеофильности ацетильного заместителя) ?,?'-ТКС изомеризацией
аниона 9–20 23 [16] оказались несостоятельными. Дейтерообмен С(5)-метиле-
нового звена ацетилтиотетроновой кислоты в солях 21 [23] может быть обуслов-
лен специфичной для тиотетроновой кислоты энергетической равноценностью ?-
и ?-положений и как следствие С(3)- С(5)-изомеризацией аниона 9–20 24 или
25. Такое объяснение согласуется с результатами конденсации ацетилтиотетро-
новых кислот с альдегидами по С(5)-положению в условиях мягкого основного
катализа [29]. Допущение о генерировании дианионов 26 или 27 как вероятных
интермедиатах изотопного обмена [23, 27] и специфической реакционной способ-
ности ?,?'-ТКС в изученных условиях [16–26] маловероятно.

O
O O
O O O O
O O O
H H ?
? ?
?
?
X
X S S S
?' ? ?
? ? ?
? ?
O
O O O O
27
23 26
25
24

C целью разрешения противоречий между результатами H/D-изотопного
обмена ?,?'-ТКС в солях с 3,4-дигидроизохинолинами [23, 27], реакционной спо-
собностью ?,?'-ТКС 1–8 [16–26] и существующими представлениями о их тауто-
мерии [7, 8], а также с целью разработки способа получения изотопомеров (дейте-
рий) и меченых (дейтерий, тритий) производных ?,?'-ТКС нами изучен изотопный
обмен ?,?'-ТКС в различных условиях. Установлено, что H/D-обмен ?-протонов
ацильного заместителя ?,?'-ТКС 3, 5–7 эффективно осуществляется в присутствии
различных азотистых оснований (Py, хинолин, триэтиламин и др.) и в растворах
полярных апротонных растворителей (ПАР) или полярных растворителях – АВС
(акцепторах Н-связи) [30], например ДМФА, ДМСО, ГMТФК, тогда как в амфи-
протонных растворителях донорах дейтерия (D2O, спирты-d) даже в присутствии
каталитических количеств оснований (алкоголяты и гидроксиды щелочных и
щелочноземельных металлов, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных металлов)
H/D-обмена ?-протонов ацильных заместителей не наблюдалось. Эти результаты
окончательно исключают дианионы 26, 27 как возможную причину изотопного
обмена в ацильных фрагментах ?,?'-ТКС. Следовательно вероятной причиной этого
в солях 21 [23, 27] и специфичной реакционной способности ?,?'-ТКС [16–26]
остается таутомерия (прототропия). Причем, именно таутомерия анионов ?,?'-ТКС.
При этом закономерно возникает вопрос, почему в присутствии азотистых основа-
ний и в ПАР H/D-обмен ацильных фрагментов ?,?'-ТКС осуществляется, а в амфи-
протонных растворителях нет? Причина этих различий, вероятно, кроется, с одной

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 169
стороны, во времени жизни анионов, а с другой – в природе используемых раство-
рителей и оснований.
Наиболее существенными в изученных примерах являются различия в исполь-
зуемых растворителях и основаниях. Анализ полученных результатов с привлече-
нием представлений о сопряженных кислотах и основаниях [31] позволяет конста-
тировать следующее.
1. ?,?'-ТКС как кислоты в растворителях-акцепторах протонов или доноров
электронной пары диссоциируют с образованием анионов ?,?'-ТКС (сопря-
женное основание) и катионов сольватированных протонов (сопряженные кис-
лоты – ионы гидроксония, алкоксония, триалкиламмония, иммония, пиридиния
и т.д.).
2. При взаимодействии ?,?'-ТКС с производными щелочных и щелочноземельных
металлов образуются анионы ?,?'-ТКС (сопряженные основания) и сольвати-
рованные катионы указанных металлов (сопряженные кислоты).
В обоих случаях различия наблюдаются для образующихся сопряженных кис-
лот, в то время как образующиеся сопряженные основания (анионы ?,?'-ТКС) ос-
таются теми же. Следовательно, причины различий в поведении ?,?'-ТКС связаны
с различиями свойств образующихся сопряженных кислот. Действительно, в ам-
фипротонных растворителях при диссоциации ?,?'-ТКС образуются слабые сопря-
женные основания (анионы ?,?'-ТКС) и сильные сопряженные кислоты (ионы гид-
роксония, алкоксония и т.п.). При взаимодействии с производными щелочных и
щелочноземельных металлов, образуются слабые сопряженные основания (анионы
?,?'-ТКС) и слабые сопряженные кислоты (сольватированные ионы указанных
металлов). В растворителях-акцепторах протона или донорах электронной пары, или
в их присутствии, образуются слабые сопряженные основания (анионы ?,?'-ТКС)
и слабые сопряженные кислоты (катионы пиридиния, иммония и т.п.). В этой
последовательности только катионы слабых сопряженных кислот, образующихся
из азотистых оснований и растворителей-доноров электронной пары или акцепто-
ров протона, являются протонодонорными кислотами, сопряженные анионы ко-
торых проявляют протоноакцепторные свойства. Эти сопряженные кислоты, с
одной стороны, могут протонировать анионы ?,?'-ТКС, а с другой – акцептировать
кислые протоны. При этом, принимая во внимание то, что в последнем случае
образуются слабые сопряженные кислота и основание, можно утверждать, что
время их жизни будет максимальным. И здесь вновь возникает вопрос о строении
и свойствах анионов ?,?'-ТКС.
Из доступных физико-химических данных (ИК, УФ, ЯМР спектроскопия, РСА
и др.) анионам солей 21 трудно приписать какую-либо из представленных мезо-
мерных структур. Тем не менее, принимая во внимание легкую поляризуемость
под действием внешних (среда, межмолекулярные взаимодействия) и внутримоле-
кулярных факторов (конформационные превращения) [32], можно предполагать, что
реализуются анионы с ограниченной делокализацией заряда 12–20. Однако реали-
зация мезомерных ?-анионов 9–20 сама по себе не может объяснить ни резуль-
татов H/D-обмена в солях 21 [23, 27], ни механизма реакций аннелирования цик-
лических азометинов ?,?'-ТКС [16–26], предполагающего проявление ?,?'-ТКС 3, 5
или их анионами А 1,4-диполярофильных свойств.


Устные доклады
170
Квантово-химические расчеты анионов А ацетилциклопентан-1,3-диона и аце-
тилтетроновой кислоты (PM3, АМ1) показывают, что энергетически наиболее пред-
почтительной является плоская структура анионов ?,?'-ТКС и не исключают
реализацию мезомерных анионов со свободным вращением ацетильной группы 12,
19, 20. При этом наряду с конформером аниона, имеющим плоскую структуру,
вероятно, может реализоваться и конформер с ацетильной группой, расположенной
перпендикулярно плоскости циклического фрагмента ?,?'-ТКС. В этом случае аце-
тильная группа в анионе А выводится из сопряжения с циклическим фрагментом и
может выступать как самостоятельная, способная к енолизации (кето-енольной
таутомерии) карбонильная группа. Тогда таутомерные превращения аниона А с
участием сольватированного протона S:H+ и растворителя S: можно представить
схемой 3.

Схема 3

+
A·S:H S:
S:
+
S
+
S
H :S
H +
O
O S
H :S
H +
O
O
O O S O O
H
H
H H ?
?
или X
X
X или X
? ?
O
O
O O
28 29



D H
OH O O
O OH O O
O
+
[D]m + S:D X
CD3 H2O X
? X? CD3
?
X
[H]n D2O
O O O O
30 31 32


Эта схема расширяет границы схемы 1 и объясняет механизм H/D-обмена в
ацетильной группе ?,?'-ТКС, осуществляющийся не через ? ?' изомеризацию
анионов 9–20 23, а через переходные состояния 28 и 29 превращений в енол-
анион 30. Последний в присутствии растворителей-доноров обменивает енольный
протон и ?-протоны ацетильной группы, давая [(4)2H]-изотопомеры ?,?'-ТКС 31.
Сделать окончательный вывод в пользу одного из переходных состояний пока за-
труднительно. Изотопомеры 31 существуют только в средах с избытком дейтерия,
а при переходе к избытку протия претерпевают D/H-обмен енольного дейтерия,
что приводит к [(3)2H]-изотопомерам 32. Последние в амфипротонных растворите-
лях стабильны и сохраняют изотопный состав без изменений (в течение 6 месяцев).
Этот факт является дополнительным подтверждением специфической роли сопря-
женных кислот в таутомерии анионов ?,?'-ТКС, в процессах их изотопного обмена

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 171
и специфической реакционной способности. Доказательства осуществления изо-
топного обмена в описанных условиях именно в ацильных фрагментах ?,?'-ТКС
получены из данных ЯМР и масс-спектрометрии.
Таким образом, H/D-обмен в ацильных фрагментах ?,?'-ТКС, вне зависимости
от тонких деталей механизма, обусловлен кето-енольной таутомерией их анионов
(схема 3). На основе этих представлений и имеющихся экспериментальных дан-
ных нами разработаны методы синтеза D-изотопомеров триацилметанов 2, 2-ацил-
циклан-1,3-дионов 3 [33], и их гетероциклических аналогов 1, 5–7 [34]. В пользу
достоверности рассмотренных представлений свидетельствует и то, что они
дают логически стройные и непротиворечивые объяснения 1,4-диполярофильности
?,?'-ТКС в реакциях с шиффовыми основаниями или азометинами [16–24] и нуклео-
фильности ?-положения ацильных фрагментов в реакциях их функционализа-
ции [25, 26].

Авторы выражают благодарность своим коллегам Будниковой М.В., Желдако-
вой Т.А., Краснову К.А., Лахвич О.Ф., Лису Л.Г., Рубинову Д.Б. за любезно предос-
тавленные для исследований образцы ацилгетероцикландионов.


Литература

1. Schiehser G.A., Caufield C.E., Seuko N.A., von Burg G.F., Патент США
5 366 993; Chem. Abstr. 1995 123 55689v.
2. Shah I.J., Curr. Med. Pract. 1975 19 (11) 489.
3. Adachi H., Aihara T., Tanaka K., et al., PCT Int. Appl. WO 9 301 171; Chem. Abstr.
1993 119 95340y.
4. Birch A.J., Cameron D.W., Richards R.W., J. Chem. Soc. 1960 (11) 4395.
5. Михальчук А.Л., ЖОХ 1991 61 (1) 261.
6. Birch A.J., J. Chem. Soc. 1951 (11) 3026.
Строение и таутомерные превращения ?-дикарбонильных соединений, Рига:
7.
Зинатне, 1977 (in Russian).
8. Минкин В.И., Олехнович Л.П., Жданов Ю.А., Молекулярный дизайн
таутомерных систем, Ростов-на-Дону: Ростовский ун-т, 1977.
9. Рубинов Д.Б., Рубинова И.Л., Ахрем А.А., Хим. прир. соед. 1995 (5) 635.
10. Rubinov D.B., Rubinova I.L., Akhrem A.A., Chem. Rev. 1999 99 (4) 1047.
11. Апситис А.А., Бычкова Н.Н., Ошкая В.П., Изв. АН Латв. ССР, Сер. хим. 1973
(4) 456.
12. Bolvig S., Duus F., Hansen P.E., Magn. Res. Chem. 1998 36 (5) 315.
13. Borisov E.V., Zhang W., Bolvig S., Hansen P.E., Magn. Res. Chem. 1998 36
(SI) S104.
14. Yamaguchi T., Saito R., Tsujimoto T., Yuki H., J. Heterocycl. Chem. 1976 13
(3) 533.
15. Кабачник М.И., ЖВХо-ва им. Д.И. Менделеева 1962 7 (3) 263.
16. von Strandtmann M., Cohen M.P., Shavel J., J. Org. Chem. 1966 31 (3) 797.
17. Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., в кн. Азотистые гетероциклы
и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс,
2001, т. 1, с. 31.

Устные доклады
172
18. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Пересада В.П. и др., ЖОХ 1993 63 (3) 701.
19. Ахрем А.А., Лахвич Ф.А., Пырко А.Н., Лис Л.Г., ЖОрХ 1984 20 (12) 2565.
20. Пшеничный В.Н., Лахвич О.Ф., Хрипач Н.Б., Хрипач В.А., ЖОрХ 1990 26
(11) 2382.
21. Рубинов Д.Б., Будникова М.В., Желдакова Т.А., Михальчук А.Л., в кн.
Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова
Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 1, с. 503.
22. Будникова М.В., Желдакова Т.А., Михальчук А.Л., Рубинов Д.Б., ЖОХ 2002
72 (6) 1053.
23. Будникова М.В., Рубинов Д.Б., Михальчук А.Л., ХГС 2002 (8) 1067.
24. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Краснов К.А. и др., ЖОрХ 1993 29 (6) 1236.
25. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., ЖОрХ 1990 26 (8) 1804.
26. Оно Юдзи, Окамото Кацу, Патент Японии 48-12 743; РЖХим. 1974 10Н243П.
27. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Шкляев Ю.В. и др., ХГС 1998 (5) 681.
28. Агбалян С.Г., Нерсесян Л.А., Мушегян А.В., Изв. АН Арм. ССР, Хим. Науки
1965 18 (2) 204.
29. Sakya S.M., Suares-Conteras M., Dirlam J.P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. II
2001 2751.
30. Райхардт К., Растворители и эффекты среды в органической химии,
под ред. Петросяна В.С., М.: Мир, 1991.
31. Белл Р., Протон в химии, под ред. Догонадзе Р.Р., М.: Мир, 1977.
32. Ингольд К., Теоретические основы органической химии, под ред.
Белецкой И.П., М.: Мир, 1973.
33. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Заявка на патент РБ а19 990 626.
34. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Заявка на патент РБ а19 990 627.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 173
Modeling of aryl hydrocarbon (Ah) receptor binding
affinity for dibenzofurans using the Hierarchical
Quantitative Structure–Activity Relationship (HiQSAR)
approach
Basak S.C., Mills D.
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota-Duluth
5013 Miller Trunk Highway, Duluth, MN 55811, USA
tel.: +(218) 720-4230, fax: +(218) 720-4328, e-mail: sbasak@nrri.umn.edu


Introduction

Heterocyclic organic molecules, particularly oxygen, sulfur, and nitrogen containing
heterocycles, play an important role in medicine, biology, and toxicology. A number of
such compounds are useful drugs [1]. Many of them are also toxic as mutagens and
carcinogens [2]. It is prohibitively costly to test all the candidate heterocyclic com-
pounds for their toxic effects on human and environmental health. Therefore, there is an
interest to develop quantitative structure–activity relationship (QSAR) models based on
theoretically calculated molecular descriptors for the prediction of potential toxic effects
of the numerous heterocyclic environmental pollutants. This will help in the priori-
tization of such chemicals for more expensive laboratory testing.
Dibenzofurans constitute an important class of oxygen containing heterocyclic com-
pounds. This group of compounds exerts its toxic effects primarily through binding to
the cytosolic aromatic hydrocarbon (Ah) receptor [3]. Various authors have used
CoMFA [4], autocorrelation vector [5], molecular similarity analysis and neural net
approaches based on semiempirical AM1 parameters for the QSAR modeling of diben-
zofurans.
Our laboratory has been involved in the development of a hierarchical QSAR
(HiQSAR) approach where different levels of calculated parameters, viz., topostructural
(TS), topochemical (TC), geometrical, and quantum chemical (both semiempirical and
ab initio) indices are used in a stepwise manner to develop QSARs. The HiQSAR
approach was first proposed by Basak et al. [6]. In subsequent studies, this approach
successfully developed very good quality QSAR models for mutagenicity [7–10], vapor
pressure [11, 12], complement-inhibitory activity of benzamidines [13, 14], and cellular
toxicity of halocarbons [15]. So, it was of interest to see how far the HiQSAR approach
is capable of rationalizing the Ah receptor binding affinity of dibenzofurans from their
calculated structural indices. To this end, we have used calculated TS, TC and geo-
metrical parameters in predicting the Ah binding affinity of a set of 34 dibenzofurans.


1. Database

Aryl hydrocarbon (Ah) receptor binding affinity data for a set of 34 chlorinated dibenzo-
furans were obtained from the literature [16]. The structure of dibenzofuran and the

Устные доклады
174
conventional numbering system for constituents is illustrated in Figure 1. Compound
names and observed Ah receptor binding affinities are provided in Table 1.

9 1
2
8

3
7
O
6 4




Figure 1. Structure and conventional numbering system of dibenzofuran.


Table 1. Observed and cross-validated predicteda Ah receptor binding affinity values for
dibenzofuran and chlorinated derivatives
No. Chemical Observed pEC50 Predicted pEC50
1 2-Cl 3.553 3.16905
2 3-Cl 4.377 4.19880
3 4-Cl 3.000 3.69217
4 2,3-diCl 5.326 4.96434
5 2,6-diCl 3.609 4.27872
6 2,8-diCl 3.590 4.25137
7 1,2,7-trCl 6.347 5.64627
8 1,3,6-trCl 5.357 4.70494
9 1,3,8-trCl 4.071 5.33036
10 2,3,4-trCl 4.721 –
11 2,3,8-trCl 6.000 6.39401
12 1,2,3,6-teCl 6.456 6.47979
13 1,2,3,7-teCl 6.959 7.06574
14 1,2,4,8-teCl 5.000 4.71451
15 2,3,4,6-teCl 6.456 7.32118
16 2,3,4,7-teCl 7.602 7.49601
17 2,3,4,8-teCl 6.699 6.97567
18 2,3,6,8-teCl 6.658 6.00843
19 2,3,7,8-teCl 7.387 7.13937
20 1,2,3,4,8-peCl 6.921 6.29270
21 1,2,3,7,8-peCl 7.128 7.21285
22 1,2,3,7,9-peCl 6.398 5.72435
23 1,2,4,6,7-peCl 7.169 6.13450
24 1,2,4,6,8-peCl 5.509 6.60650
25 1,2,4,7,8-peCl 5.886 –
26 1,2,4,7,9-peCl 4.699 4.93707
27 1,3,4,7,8-peCl 6.699 6.51315
28 2,3,4,7,8-peCl 7.824 7.47861

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 175
Table 1. Continued
29 2,3,4,7,9-peCl 6.699 6.50924
30 1,2,3,4,7,8-heCl 6.638 6.80214
31 1,2,3,6,7,8-heCl 6.569 7.12358
32 1,2,4,6,7,8-heCl 5.081 5.67190
33 2,3,4,6,7,8-heCl 7.328 7.01939
34 Dibenzofuran 3.000 2.76503
a
TS + TC ridge regression model based on 32 compounds.


2. Molecular descriptors

Various software programs, including POLLY [17], Triplet [18, 19], and Molconn-Z
[20], were used to calculate the descriptors used in the current study, all of which are
based solely on molecular structure. From POLLY, we obtain a set of approximately 100
topological descriptors, including Wiener number [21], molecular connectivity indices
developed by Randic [22] and Kier and Hall [23, 24], frequency of path lengths of
varying sizes [24], information theoretic indices [25–29], and parameters defined on the
neighborhood complexity of vertices in hydrogen-filled molecular graphs [30, 31]. Addi-
tional 100 topological descriptors are obtained from the Triplet program. The Triplet
descriptors result from a matrix, main diagonal column vector, and free term column
vector which are converted into a system of linear equations. After the system of linear
equations is solved, the local vertex invariants are assembled into a triplet descriptor
based on one of five mathematical operations. Molconn-Z was used to calculate additio-
nal topological descriptors, including an extended set of connectivity indices, electro-
topological state descriptors, general polarity descriptors, and hydrogen bonding de-
scriptors, as well as a small set of kappa shape indices. In total, 369 descriptors were
computed. Additional information regarding the complete set of molecular descriptors
can be found in an earlier publication [32].
The topological descriptors were divided into two subclasses: topostructural (TS),
which encode information strictly about the adjacency and topological distances between
atoms, and the topochemical (TC), which encode chemical information, such as atom
and bond type, along with topological information. The TS, TC, and geometrical (3D)
descriptors can be ordered in terms of their complexity and demand for computational
resources, with TS < TC < 3D. The TS, TC, and 3D descriptors were used in a hierar-
chical modeling approach in order that we might gain some insight into the relative
contribution of each descriptor class.


3. Statistical analysis

The descriptors were scaled by the natural logarithm due to the fact that their scales
differed by several orders of magnitude. The CORR procedure of the SAS statistical
package [33] was used to identify pairs of perfectly correlated descriptors, i.e., those for
which the procedure indicated an r value of 1.0. Only one descriptor of each perfectly

Устные доклады
176
correlated pair was retained for use in subsequent modeling. In addition, any descriptor
with a constant value for the complete set of chemicals was discarded and not used in the
subsequent modeling. The final number of descriptors used in the regression modeling
was 188.
For comparative purposes, three regression modeling methods were used, namely,
ridge regression (RR), principal components regression (PCR), and partial least squares
(PLS). Each of these methods is useful in cases wherein the number of independent
variables exceeds the number of observations, as well as in cases where the independent
variables are highly intercorrelated [34–36]. Each of these methods makes use of the
entire set of available descriptors, in contrast to subset regression. Statistical parameters
reported include R2c.v. and the PRESS statistic, both reliable measures of model predict-
ability.
The cross-validated results were obtained using a leave-one-out approach in which
each compound, in turn, is omitted from the data set, and the coefficients of the
regression model are calculated using the remaining n-1 compounds. These coefficients
are then used to predict the activity of the omitted compound. As such, the results
provide a realistic measure of the ability of the model to predict new compounds similar
to those in the existing data set. It is important to note that, unlike R2, R2c.v. does not
increase upon the addition of irrelevant descriptors to the model but rather tends to
decrease.


4. Results

Statistical analysis revealed 2,3,4-trichlorodibenzofuran and 1,2,4,6,8-pentachlorodiben-
zofuran to be highly influential and, as such, they were removed from the data set.
A summary of the results based on the remaining 32 compounds is provided in Table 2.
For the most part, the ridge regression methodology produced better results than either
principal component regression or partial least squares, and the addition of the more
complex 3D descriptors did not result in improved model quality. The best overall model
was obtained using the ridge regression methodology and the TS and TC descriptor
classes. Ah receptor binding affinity values predicted by this model are listed in Table 1.


Table 2. Summary statistics for predictive models, N = 32
Model RR PCR PLS
type R2c.v. R2c.v. R2c.v.
PRESS PRESS PRESS
TS 0.731 16.9 0.690 19.4 0.701 18.7
TS + TC 0.852 9.27 0.683 19.9 0.836 10.3
TS + TC + 3D 0.852 9.27 0.683 19.9 0.837 10.2

TS 0.731 16.9 0.690 19.4 0.701 18.7
TC 0.820 11.3 0.694 19.1 0.749 15.7

<<

стр. 7
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>