<<

стр. 8
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

3D 0.508 30.8 0.523 29.9 0.419 36.4



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 177
5. Discussion

The objective of this paper was to develop QSARs for dibenzofurans using topostruc-
tural, topochemical, and geometrical parameters. Results in Table 2 show that for the
individual classes of calculated molecular descriptors, the explained variance follows the
pattern: 3D < TS < TC. This is a pattern supported by our earlier HiQSAR studies [7–12,
15, 37–39] where TC indices usually outperform the TS indices. It was interesting to see
that the simple TS indices explained more variance in the Ah binding affinity as
compared to the 3D indices. When one looks at the results of the HiQSAR models, the
TS + TC combination gave a satisfactory QSAR with R2c.v. = 0.852. The addition of 3D
indices to the set of independent variables did not make any improvement in model
quality. Other authors [16] have used semi-empirical quantum chemical methods to
calculate parameters for defining mutual similarity of toxicants including the set of
dibenzofurans analyzed in this paper. In future we plan to add quantum chemical
(semiempirical and ab initio) indices to the TS + TC + 3D indices to see how far the
predictive capabilities of QSARs are enhanced by such additions. Such studies are in
progress and will be reported subsequently.


Acknowledgements

This is Contribution Number 330 from the Center for Water and the Environment of the
Natural Resources Research Institute. Research reported in this paper was supported in
part by Grant F49620-01-0098 from the United States Air Force and Cooperative
Agreement U61/ATU572112-01 from the Agency for Toxic Substances and Disease
Registry. The authors would also like to thank Brian D. Gute for technical assistance.



References

1. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman J.G.,
Limbird L.E., Gilman A.G., Eds., New York: McGraw-Hill, 2001.
2. Arcos J.C., Argus M.F., Wolf G., Chemical Induction of Cancer, vols. I–III,
New York: Academic Press, 1968.
3. Safe S.H., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1986 26 371.
4. Waller C.L., McKinney J.D., J. Med. Chem. 1992 35 3660.
5. Wagener M., Sadowski J., Gasteiger J., J. Am. Chem. Soc 1995 117 7769.
6. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D., in Quantitative Structure–Activity
Relationships in Environmental Sciences VII, Chen F., Schuurmann G., Eds.,
Pensacola (FL): SETAC Press, 1998, p. 245.
7. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D., SAR QSAR Environ. Res. 1999 10 117.
8. Basak S.C., Mills D.R., Balaban A.T., Gute B.D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001
41 671.
9. Basak S.C., Mills D., SAR QSAR Environ. Res. 2001 12 481.



Устные доклады
178
10. Basak S.C., Mills D., Gute B.D., Hawkins D.M., in Quantitative Structure–Activity
Relationship (QSAR) Models of Mutagens and Carcinogens, Benigni R., Ed.,
Boca Raton, FL: CRC Press, 2003, p. 207.
11. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997 37 651.
12. Basak S.C., Mills D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001 41 692.
13. Basak S.C., Gute B.D., Ghatak S., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999 39 255.
14. Basak S.C., Gute B.D., Lucic B., Nikolic S., Trinajstic N., Computers and
Chemistry 2000 24 181.
15. Basak S.C., Balasubramanian K., Gute B.D., Mills D., Gorczynska A., Roszak S.,
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, accepted.
16. So S.S., Karplus M., J. Med. Chem. 1997 40 4360.
17. Basak S.C., Harriss D.K., Magnuson V.R., POLLY, Version 2.3, Copyright of the
University of Minnesota, 1988.
18. Filip P.A., Balaban T.S., Balaban A.T., J. Math. Chem. 1987 1 61.
19. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D., J. Chem. Inf. Comput. Sci.
2000 40 891.
20. Molconn-Z Version 3.50, Quincy, MA, 2000.
21. Wiener H., J. Am. Chem. Soc. 1947 69 17.
22. Randic M., J. Am. Chem. Soc. 1975 97 6609.
23. Kier L.B., Murray W.J., Randic M., Hall L.H., J. Pharm. Sci. 1976 65 1226.
24. Kier L.B., Hall L.H., Molecular Connectivity in Structure–Activity Analysis,
Letchworth, Hertfordshire (U.K.): Research Studies Press, 1986.
25. Bonchev D., Trinajstic N., J. Chem. Phys. 1977 67 4517.
26. Ray S.K., Basak S.C., Raychaudhury C., Roy A.B., Ghosh J.J., Indian J. Chem.,
Sect. B 1981 20 894.
27. Basak S.C., Magnuson V.R., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1983 33 501.
28. Basak S.C., Roy A.B., Ghosh J.J., in Proc. II Int. Conf. on Mathematical Modelling,
Rolla, Missouri: University of Missouri-Rolla, 1979.
29. Raychaudhury C., Ray S.K., Ghosh J.J., Roy A.B., Basak S.C., J. Comput. Chem.
1984 5 581.
30. Roy A.B., Basak S.C., Harriss D.K., Magnuson V.R., in Mathl. Modelling Sci.
Tech., Avula X.J.R., Kalman R.E., Liapis A.I., Rodin E.Y., Eds., Oxford: Pergamon
Press, 1984, p. 745.
31. Basak S.C., Med. Sci. Res. 1987 15 605.
32. Basak S.C., Mills D., Hawkins D.M., El-Masri H.A., SAR QSAR Environ. Res.
2002 13 649.
33. SAS/STAT User Guide, Release 6.03 Edition; SAS Institute Inc.: Cary, NC, 1988.
34. Hoerl A.E., Kennard R.W., Technometrics 1970 8 27.
35. Massy W.F., J. Am. Statistical Assoc. 1965 60 234.
36. Hoskuldsson A., J. Chemometrics 1995 9 91.
37. Gute B.D., Basak S.C., SAR QSAR Environ. Res. 1997 7 117.
38. Gute B.D., Grunwald G.D., Basak S.C., SAR QSAR Environ. Res. 1999 10 1.
39. Basak S.C., Gute B.D., Grunwald G.D., in Topological Indices and Related
Descriptors in QSAR and QSPR, Devillers J., Balaban A.T., Eds., Amsterdam:
Gordon and Breach, 1999, p. 675.



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 179
Новые полифункциональные системы на основе
нитросодержащих тиолен- и тиофен-1,1-диоксидов
Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е.
Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена
191186, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48


Тиолен-1,1-диоксид (сульфолен) и его замещенные относятся к числу легкодос-
тупных, перспективных гетероциклических веществ, интересных в теоретическом
и прикладном аспектах [1, 2]. Среди производных тиолен-1,1-диоксида найдены
вещества, обладающие антиастматическими, противовоспалительными, фунгицид-
ными, инсектицидными свойствами, а также аналоги некоторых природных соеди-
нений, в том числе антибиотики [3]. Особое место в ряду замещенных тиолен-
1,1-диоксида принадлежит нитротиолен-1,1-диоксидам, которые являются высоко
реакционноспособными синтонами при целенаправленном синтезе труднодоступ-
ных гетероциклических производных, а также оригинальными моделями при
изучении ряда актуальных теоретических вопросов, таких как аллил-винильная
изомеризация, оксим-нитронная таутомерия и др. [4]. Уникальные свойства нитро-
тиолен-1,1-диоксидов еще ярче проявляются при введении в их молекулы атомов
галогена, дополнительных нитрогрупп и сопряженных кратных связей.
Галогенпроизводные моно- и динитротиолен-1,1-диоксидов получены путем
галогенирования соответствующих тиоленилнитронатов, содержащих при С(3)-
атоме гетероцикла различные заместители [5, 6].


R
R NO2 Hal
NO2
R
NO2
Hal2
+
? Na +
Hal
?NaHal S S
S
OO OO
OO
R = Me, Cl, морфолино, ариламино; Hal = Cl, Br, I



Сочетание в пятичленном ненасыщенном гетероцикле атома галогена, нитро-
и сульфонильной групп обуславливает высокую лабильность моногалогеннитро-
тиолен-1,1-диоксидов. Оказалось, что некоторые представители этого ряда спо-
собны в мягких условиях претерпевать каскад быстрых превращений, включаю-
щих галогено- и прототропные перегруппировки, завершающиеся образованием
продуктов изомеризации и диспропорционирования [7]. В отличие от описанных в
литературе примеров галогенотропных превращений, протекающих лишь в при-
сутствии жестких оснований, перегруппировки бромнитротиолен-1,1-диоксидов
происходят даже при их растворении в метаноле или ДМСО (см. ниже).


Устные доклады
180
NO2
ДМСО MeOH
Br S
Br NO2
OO
NO2
Br
S S
OO OO
Br NO2
NO2
NO2
ДМСО MeOH
+ +
Br S S
S
OO OO
OO


2,2,4-Тринитро-3-тиолен-1,1-диоксиды, синтезированные путем нитрования
соответствующих нитротиолен-1,1-диоксидов [8–10], представляют собой ориги-
нальные полинитрогетероциклены, гармонично сочетающие типичные свойства
тринитрометильных соединений и тиолен-1,1-диоксидов.
Строение всех представителей ряда изучено спектральными методами с прив-
лечением данных рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов.
Специфика структуры тринитротиолендиоксидов обуславливает их высокую актив-
ность при взаимодействии с нуклеофилами. Они реагируют по трем конкурирую-
щим направлениям, приводящим к образованию анионов 2,4-динитротиолен-1,1-
диоксидов (путь А), 2,4-динитротиофен-1,1-диоксидов (путь B), а в случае, если
при С(3) гетероцикла находится атом хлора, открывается возможность реакций
SNVin (путь С).

H
R C
A
NO2 NO2 Ar N NO2
R
ArNH2
KOH
+ O2N O2N
? K H2O2 R = Cl
O2N O2 N S O2N
S S
OO
OO OO
B
NuH ?HNO2

NO2
R NO2
NO2
R
C5H5NX
NuH
O2N
· X
?SO2
O2N
O2N R Nu
S
S N
OO
OO


Предпочтительность путей трансформации, специфика и глубина превраще-
ний определяются характером заместителя R, природой нуклеофила, и существен-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 181
но зависят от восстановительных свойств последнего. Нуклеофилы с низким потен-
циалом ионизации (гидроперекисный анион, третичные жирноароматические ами-
ны) взаимодействуют с тринитротиолен-1,1-диоксидами селективно по пути А и
стабилизируют образующийся динитроанион в виде динитротиолен-1,1-диоксида
или его солей [11, 12]. Под воздействием первичных ариламинов взаимодействие
идет преимущественно по пути B с образованием сопряженных ариламинодинит-
робутадиенов или производных хиноксалина [9, 13, 14]. В случае хлорзамещен-
ного тринитротиолендиоксида эти превращения опережают процесс SNVin (путь С),
что открывает путь синтеза ариламинотринитротиолен-1,1-диоксидов и позволяет
получать бис(ариламино)-динитробутадиены [10].
Пиридин и его аналоги при взаимодействии с тринитротиолен-1,1-диокси-
дами направляют реакцию преимущественно по пути B и стабилизируют образую-
щиеся при этом динитротиофен-1,1-диоксиды в виде устойчивых молекулярных
комплексов [9, 15].
На примере комплекса 3-метил-2,4-динитротиофендиоксида с пиридином было
показано, что это соединение в реакциях с аминами и диенофилами способно гене-
рировать in situ высоко реакционноспособный синтон – 3-метил-2,4-динитротио-
фен-1,1-диоксид. Взаимодействие с аминами протекает по двум конкурирующим
направлениям: А) нуклеофильное присоединение по динитродиеновой системе,
сопровождающееся десульфонилированием и приводящее к аминодинитробута-
диенам, В) аллил-винильная изомеризация, завершающаяся синтезом аммонийных
4-метилен-3-нитро-1,1-диоксо-2-тиоленил-5-нитронатов; предпочтительность пути
реакции определяется основностью нуклеофила.

B
NO2 NO2 NO2
?
? B
? или B
·
?Py O2N O 2N
O2N S S
S N
OO OO
OO
A ?
B
?SO2
NHX

NO2 NO2
NO2 +
? BH
B
?
O2N
O2N S
NX NX
O2N OO
?
B = Et3N, HN Y
NHX = ArNH2, HN Y


Низкоосновные ароматические амины присоединяются по диеновой системе
2,4-динитротиофендиоксида; образующиеся продукты AdN претерпевают десульфо-
нилирование, приводящее к изомерным ариламинодинитробутадиенам. Высокоос-
новный триэтиламин способствует изомеризации высвобождающегося 2,4-динитро-
тиофендиоксида в экзо-изомер, который выделяется в виде триэтиламмониевого

Устные доклады
182
нитроната. Реакции рассматриваемого комплекса с протонсодержащими высоко-
основными аминами (пиперидин, морфолин, пиперазин, N-метилпиперазин) объеди-
няют оба вышеуказанных направления, вследствие чего образуются соответствую-
щие аммонийные нитронаты, а также изомерные аминодинитробутадиены.
На примере реакций со стиролом и фенилацетиленом показана способность
молекулярных комплексов 3-метил-2,4-динитротиофен-1,1-диоксида с пиридином
и никотиновой кислотой вступать в реакции обратного диенового синтеза с обра-
зованием аддуктов моно- и бис-присоединения [16].
Динитробензилидентиолен-1,1-диоксиды, реакционная способность которых
определяется 1,4-динитросульфдиеновой системой, включающей сопряженные
экзо- и эндо-циклические кратные связи, получены нами нитрованием 2-бензи-
лиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидов тетраоксидом диазота [17, 18].


O2N Ar
NaO2N Ar
O
O
NaOH KSCN
OS
OS MeONa
O2N Ar
SCN
NO2Na O
B
A
OS
N3 Ar
O2N Ar
O
O NO2 NaN3
Py
OS
OS

NO2
Py NO2


Синтезированные динитробензилидентиолен-1,1-диоксиды являются стери-
чески напряженными высокоэлектронодефицитными субстратами [18], способ-
ными вступать в реакции электронного переноса, нуклеофильного присоединения
и винильного замещения. Выявлены основные факторы, влияющие на хемо- и
региоселективность этих процессов. В частности, установлено, что взаимодейст-
вие с реагентами, характеризующимися относительно низким потенциалом иони-
зации, идет преимущественно по пути электронного переноса и приводит к
образованию солей дианионов (в реакциях с NaOH, NaOCH3) или молекулярных
комплексов (в реакциях с пиридином, N,N-диметиланилином).
Понижение восстановительных свойств реагентов обуславливает предпочти-
тельность нуклеофильной атаки по диеновой системе, при этом такие нуклеофилы
как NaN3, KSCN реагируют селективно по пути SNVin. На примере взаимодейст-
вия с додекантиолом и СН-кислотами (ацетилацетоном, динитрилом малоновой
кислоты) показана возможность одновременного участия динитробензилидентио-
лен-1,1-диоксидов в двух конкурирующих процессах – электронного переноса и
нуклеофильного реагирования (AdN или SNVin).
В целом, в результате проведенного исследования нами разработаны ориги-
нальные методы синтеза новых типов полифункциональных серусодержащих

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 183
гетероцикленов – галогенпроизводные моно- и динитротиолен-1,1-диоксидов,
2,2,4-тринитро-3-тиолен-1,1-диоксиды, динитробензилидентиолен-1,1-диоксиды и
молекулярные комплексы динитротиофендиоксида с пиридином и его аналогами.
Особенности строения всех групп соединений охарактеризованы спектральными
методами, геометрические параметры некоторых представителей синтезированных
рядов установлены на основании данных рентгеноструктурного анализа.
Найдены общие закономерности химического поведения полученных произ-
водных нитротиолен- и нитротиофен-1,1-диоксидов, обусловленные их высокой
электрофильностью и пространственной перегрузкой, а также выявлены специи-
фические свойства каждого типа полифункциональных систем. Показано, что
наличие в сульфоленовом гетероцикле нескольких функциональных групп обус-
лавливает разнообразие вариантов реагирования и обеспечивает возможность син-
теза большого ассортимента продуктов линейной и гетероциклической структуры,
в том числе и органических комплексных производных.

Литература

1. Безменова Т.Э., Химия тиолен-1,1-диоксидов, Киев: Наукова Думка,
1981, c. 291.
2. Новицкая Н.Н., Толстиков Г.А. и др., Органические соединения серы, Рига,
1980, т. 2, с. 157.
3. Безменова Т.Э., Физиологически активные вещества, 1985, т. 17, с. 3.
4. Берестовицкая В.М., ЖОХ 2000 70 (9) 1512.
5. Ефремова И.Е., Абзианидзе В.В., Берестовицкая В.М. и др., ЖОХ 2000 70
(6) 1037.
6. Берестовицкая В.М., Литвинов И.А., Ефремова И.Е. и др., ЖОХ 2002 72
(7) 1189.
7. Ефремова И.Е., Абзианидзе В.В., Берестовицкая В.М., ХГС 2002 (8) 1153.
8. Хлытин А.Л., Ефремова И.Е., Берестовицкая В.М. и др., ЖОрХ 1997 33
(10) 1596.
9. Ефремова И.Е., Берестовицкая В.М., Лапшина Л.В. и др., ЖОрХ 1998 34
(7) 1117.
10. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е., Лапшина Л.В. и др., ЖОрХ 1998 34
(7) 1119.
11. Ефремова И.Е., Хлытин А.Л., Берестовицкая В.М., ЖОрХ 1996 32 (1) 150.
12. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е., Хлытин А.Л. и др., ЖОрХ 1997 33
(8) 1258.
13. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е., Хлытин А.Л. и др., ЖОрХ 2000 36
(4) 592.
14. Хлытин А.Л., Ефремова И.Е., Берестовицкая В.М., ЖОрХ 1994 30 (9) 1434.
15. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е., Хлытин А.Л. и др., ЖОрХ 1996 32
(1) 152.
16. Лапшина Л.В., Ефремова И.Е., Берестовицкая В.М. и др., ЖОрХ 2000 70
(6) 1039.
17. Ефремова И.Е., Бортников С.В., Берестовицкая В.М., ЖОХ 2001 71 (6) 1047.
18. Берестовицкая В.М., Ефремова И.Е., Бортников С.В. и др., ЖОрХ 2002 72
(12) 2035.

Устные доклады
184
Использование 3,2,1-бензооксатиазин-2,4-дионов
в синтезе гетероциклических соединений
Боздырева К.С., Степанов Д.К., Масливец А.Н.
Пермский государственный университет
614990, Пермь, ул. Букирева, 15


Интерес химиков к изучению функционально замещенных гетерокумуленов выз-
ван их высокой реакционной способностью, позволяющей синтезировать разно-
образные гетероциклические системы.
В настоящей работе предполагалось расширить потенциальную базу иссле-
дуемых объектов для генерирования функционально замещенных гетерокуму-
ленов 2 (схема 1). С этой целью мы получили серию 3,2,1-бензооксатиазин-2,4-
дионов 1a–d, способных при десульфодиоксидировании генерировать N-незаме-
щенные и N-ацилзамещенные имидоилкетены 2a–d орто-азахиноидного типа.

Схема 1

O
O
?
O
S ?SO2
N N
O
R R
2a?d
1a?d
R = H (a), Ac (b), PhCO (c), Ts (d)

Единственным известным методом построения 1,4-дигидро-3,2,1-бензоокса-
тиазин-2,4-дионового цикла является реакция орто-аминозамещенных бензойных
и пиридинкарбоновых кислот с хлористым тионилом [1–6]. Этим методом полу-
чены cоединения 1a [1–5] и 1е (R = CH3), а так же их азааналог – 1,4-дигидропи-
ридо[2,3-d][1,2,3]оксатиазин-2,4-дион [6] (схема 2).

Схема 2

O O
SOCl2
OH O
R' R'
S
?2HCl
O
X X N
NH
R R
R = H, Alk, OMe, CO2Alk; R' = H, Me; X = CH, N



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 185
В литературе описаны попытки "перехвата" имидоилкетенов, генерируемых
путем десульфодиоксидирования таких бензооксатиазиндионов.
Так, реакция 1а с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами приводит к обра-
зованию смеси продуктов циклоприсоединения имидоилкетена по C=N связи
изохинолинов и продуктов превращения первоначальных циклоаддуктов в ходе
реакции [4, 5]. Аналогично протекают реакции 1а с 3,4-дигидро-?-карболином и
2-метокси-4,5-дигидро-3Н-пирролином [5].
Азааналог бензооксатиазиндиона взаимодействует с ?-кетоэфирами по схеме,
включающей генерирование имидоилкетена, ацилирующего кетоэфиры по активи-
рованной СН2-группе с последующей циклизацией и образованием эфиров 2-заме-
щенных 1,8-нафтиридин-3-карбоновых кислот [6]. Аналогичным образом реаги-
рует 1а с циклическими амидами, образуя продукты ацилирования по NH-группе с
последующей циклизацией [4]. Соединения 1а и 1е в мягких условиях генерируют
соответствующие имидоилкетены, вступающие в реакцию [4+1]циклоприсоеди-
нения с изонитрилами с образованием замещенных 2-имино-3-индолинонов [7].
Мы синтезировали соединения 1b–d ацилированием антраниловой кислоты
ангидридами и галогенангидридами карбоновых кислот и п-толуолсульфохло-
ридом по методу Шоттен–Баумана [8] c последующим кипячением полученных
N-ацилантраниловых кислот с небольшим избытком хлористого тионила в бензоле
до полного растворения кислот. Полученные соединения в силу их нестабильности
использованы в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.
Известно, что оксааналог бензооксатиазиндионов – изатовый ангидрид при
нагревании выше 240°С генерирует имидоилкетен, который димеризуется с обра-
зованием 2-о-аминофенил-4Н-3,1-бензооксазин-4-она [9] (схема 3).


Схема 3


O
O
O
NH2
O
O 240°C
?CO2
O NH N
N
H




Наши попытки получения аналогичного продукта при десульфодиоксидиро-
вании соединения 1а в отсутствии партнеров по взаимодействию привели лишь к
образованию сложной смеси продуктов ди-, три-, тетра- и полимеризации разных
типов. При десульфодиоксидировании 1b был выделен 2,10-дигидро[3,1]бензо-
оксазино[1,2-a]пиридазино[5,4-a][3,1]бензоксазин-2,10-дион 3 (схема 4), образую-
щийся, по-видимому, вследствие окислительной димеризации в ходе реакции пер-
воначального продукта внутримолекулярной циклизации генерируемого имидоил-
кетена 2b.

Устные доклады
186
Схема 4


O
O
O
O2
O O

N N
N
H
N
O
n
O

O
3
2b

Бензоилкетен 2с, генерируемый десульфодиоксидированием соединения 1с,
стабилизируется путем электроциклического замыкания цикла в 2-фенил-4Н-3,1-
бензооксазин-4-он 4 (схема 5).

Схема 5

O
O
O O

Ph
N Ph
N
2c 4

Попытки десульфодиоксидирования соединения 1d привели лишь к образо-
ванию N-(п-тозил)антраниловой кислоты, по-видимому, вследствие гидролиза
исходного 1d или образующегося из него кетенимина 2d.
При взаимодействии соединения 1а с основаниями Шиффа растворением реа-
гентов в бензоле и выдерживании раствора при комнатной температуре в течение
суток, с хорошим выходом образуются продукты [4+2]циклоприсоединения 2а по
связи C=N оснований Шиффа – 2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-оны 5
(схема 6).

Схема 6

O
O
O
Ar
ArN=CHAr N
O
S
Ar
N
O
N NH
H
H
1a 2a 5



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 187
Однако при попытке проведения аналогичной реакции тозильного производ-
ного 1d с основанием Шиффа (Ar = Ph) в аналогичных условиях, вместо ожидае-
мого продукта [4+2]циклоприсоединения 5 был выделен лишь продукт его гид-
ролиза – анилид N-тозилантраниловой кислоты (схема 7).

Схема 7

O
O
O
S ?SO2
N O NTs
Ts
1d


O O
Ph Ph
PhN=CHPh H2 O
N N
H
?PhCHO
Ph
N NHTs
Ts

Исследования возможности "перехвата'' имидоилкетенов другими диенофи-
лами (альдегидами, азинами, изоцианатами, карбодиимидами), а также моно- и
бифункциональными реагентами продолжаются.


Литература

1. Hurley L.H., Reck T., Thurston D.E., et al., Chem. Res. Toxicol. 1988 1 258.
2. Hermecz I., Vasvari-Debreczy L., Horvath A., et al., J. Med. Chem. 1987 30 1543.
3. Suzuki M., Taketsury H., Nakatani T., et al., Патент Японии 61 143 384;
Chem. Abstr. 1984 6 60941.
4. Rastogi S.N., Kansal V.K., Bhaduri A.P., Indian J. Chem., Sect. B 1983 22 234.
5. Kametani T., Higa T., Chu Van Loc., et al., J. Am. Chem. Soc. 1976 98 6186.
6. Zogvafos A.L., Mitsos C.A., Igglessi-Markopoulou O., J. Org. Chem. 2001
66 4413.
7. Сapuano L., Moersdorf P., Scheidt H., Chem. Ber. 1983 116 741.
8. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М.: Химия,
1969, с. 350.
9. Smalley R.K., Suschitzky H., Tetrahedron Lett. 1966 3465.




Устные доклады
188
Фуран в синтезе производных изохромона
Бутин А.В., Дмитриев А.С., Гутнов А.В., Абаев В.Т.
Кубанский государственный технологический университет
350072, Краснодар, ул. Московская, 2


Изохромоновый фрагмент является составной частью природных соединений и
синтетических веществ, обладающих различными видами биологической актив-
ности [1–3]. Основным путем синтеза изохромонов до сих пор является внутри-
молекулярная циклизация 2-(2-оксоэтил)бензойных кислот (схема 1). При этом
карбонильная группа может быть генерирована различными путями [4–8].

Схема 1

O O

OH O
X X
R

R O

Нами разработан общий подход к синтезу бензаннелированных гетероциклов
на основе реакции рециклизации фуранового цикла в 2-замещенных бензилфура-
нах в кислых условиях. Эта реакция детальным образом была исследована на
примере 2-гидроксибензилфуранов и 2-тозиламинобензилфуранов, рециклизация
которых приводила, соответственно, к бензофуранам и индолам. В этих реакциях
фурановый цикл выступал как источник карбонильной группы, участвующей в
замыкании нового гетероцикла [9–10] (схема 2).

Cхема 2

YH Y
O
X X
R"
R'
R"
O

R'

Этот же метод был применен для синтеза производных изохинолона [11].
Развивая указанную методологию, мы предлагаем новый подход к синтезу
производных изохромона, о чем предварительно сообщалось [12]. Исходные
2-карбоксиарилбис(5-алкил-2-фурил)метаны 1а–f были получены путем конден-

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 189
сации 2-формилбензойных кислот и 2-алкилфуранов в диоксане в присутствии
каталитических количеств хлорной кислоты с выходом 60–70% (схема 3).


Схема 3

O
R O
R
R' R'
+
O
OH OH
H
R"
+
H
O
O R"
O

R"
1a?f

a R = R' = H, R" = Me; b R = R' = H, R" = Et; c R = R' = H, R" = t-Bu;
d R = H, R' = NO2, R" = Me; e R = H, R' = NO2, R" = Et; f R = R' = OMe, R" = Me



Проведение этой реакции в более мягких условиях, а именно при кипячении
реагентов в бензоле в присутствии каталитических количеств TsOH приводит к
смеси необходимого продукта и 2-фурилфталида 2. На некоторых примерах фта-
лиды были выделены и охарактеризованы.


R O
R'
O


O

R"
2c, d

2c R = R' = H, R" = t-Bu; 2d R = H, R' = NO2, R" = Me



Восстановлением соединений 1d, e либо железом в присутствии уксусной кис-
лоты, либо гидразином в присутствии скелетного никеля были получены соот-
ветствующие амины 1g, h с выходом до 80% (схема 4). Следует отметить, что вос-
становление гидразином в присутствии скелетного никеля облегчает выделение
конечных продуктов.

Устные доклады
190
Схема 4


O O
O2N H2N
[H]
OH OH


O O
R" R"
O O

R" R"
1g, h
1d, e
R" = Me (g), Et (h)



Нагреванием производных бензойной кислоты 1а, b, d–h в безводном мета-
ноле, насыщенном хлористым водородом получены соответствующие тетрацикли-
ческие производные изохромона 3а, b, d–h с выходом 60–70% (схема 5). Этого же
результата можно достичь нагреванием исходных соединений в безводном раст-
воре TsOH в бензоле.


Схема 5


O
R
O
R
+ R'
R' H O
OH


O R" O
O
R"
R"
R"
1a?e, g, h 3a?e, g, h



Превращение соединений 1а, b, d–h в тетрациклические производные изохро-
мона 3а, b, d–h проходит через рециклизацию фурана и последующую внутримо-
лекулярную циклизацию по второму фурановому циклу. Ни в одном из случаев не
удалось выделить промежуточный кетон 4. Исключение составляет реакция ре-
циклизации соединения 1c, единственным продуктом которой является кетон 4
(схема 6). Вероятно, в данном случае стерические препятствия, возникающие за
счет наличия трет-бутильного заместителя у карбонильной группы, исключают
возможность протекания внутримолекулярной циклизации.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 191
Схема 6

O O
+
H
OH O


O
O O
O

4
1f

В заключении отметим, что нами разработан простой метод синтеза произ-
водных изохромона, основанный на доступном сырье. Синтезированные соедине-
ния интересны как с точки зрения изучения дальнейших их превращений, так и в
плане исследования их биологической активности.


Литература

1. Barry R.D., Chem. Rev. 1964 64 229.
2. Houser F.M., Baghdanov V.M., J. Org. Chem. 1988 53 4676.
3. Mali R.S., Babu K.N., J. Org. Chem. 1998 63 2488.
4. Ohta S., Kamata Y., Inagaki T., et al., Chem. Pharm. Bull. 1993 41 1188.
5. Larock R.C., Doty M.J., Han X., J. Org. Chem. 1999 64 8770.
6. Murakami N., Shimoda H., Chem. Pharm. Bull. 1996 44 1890.
7. Sakamato T., Kondo Y., Yasuhara A., Yamanaka H., Tetrahedron 1991 47 1877.
8. Wang L., Shen W., Tetrahedron Lett. 1998 39 7625.
9. Butin A.V., Gutnov A.V., Abaev V.T., Krapivin G.D., Molecules 1999 4 52.
10. Butin A.V., Stroganova T.A., Lodina I.V., Krapivin G.D., Tetrahedron Lett. 2001
42 2031.
11. Абаев В.Т., Осипова А.А., Бутин А.В., ХГС 2001 (6) 849.
12. Gutnov A.V., Abaev V.T., Butin A.V., Dmitriev A.S., J. Org. Chem. 2001 66 8685.




Устные доклады
192
Сравнительное изучение гетероциклизации
o-ацетилениларил- и виц-ацетиленилпиразолил-
карбоновых и -гидроксамовых кислот
Василевский С.Ф.1, Мшвидобадзе Е.В.1, Найт Д.В.2
1
Институт химической кинетики и горения Сибирского Отделения РАН
630090, Новосибирск, ул. Институтская, 3
2
Уэльский университет, Департамент Химии, Кардифф CF1 3TB, Англия


Синтез и изучение реакционной способности вицинально замещенных функцио-
нальных ацетилениларенов и -гетаренов, в особенности, изучение реакций гетеро-
циклизации – актуальная и быстро развивающаяся область органической химии,
позволяющая, в частности, осуществлять синтезы ранее труднодоступных конден-
сированных полиядерных гетероциклов [1, 2]. С другой стороны, такие гетероциклы
очень перспективны в поиске новых биологически активных соединений [3].
Для получения конденсированных гетероциклов могут быть использованы
ацетилениларены и -гетарены с вицинальным расположением кратной связи и
функциональной группы. Лучшим способом их получения является кросс-соче-
тание по Соногашира соответствующих арил(гетарил)галогенидов с терминальными
ацетиленами [4, 5]. Кастро с сотрудниками показали, что конденсация о-галоген-
бензойных кислот 1a, b с замещенными ацетиленидами в ДМФА или пиридине
приводит (cхема 1) к 5-, а не 6-членным лактонам и только в случае n-пропилаце-
тиленида дает смесь 3-n-бутилиденфталида и 3-n-пропилизокумарина 4d (соотно-
шение 2 : 1) табл. 1 [6, 7].

Схема 1

O OH
R'
I
CuC R'

?, ДМФА OH
R R
O
1a, b 2a?d

R'
R'
+
O
O
R
R
O O
4d
3a?d


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 193
Таблица 1. Гетероциклизация ацетиленилбензойных кислот
Исходные R' Выход, % Литература
соединения (R)
3a–d 4
1a (H) Ph a – 90 0 [6]
1b (Cl) Ph b – 70 0 [6]
1a (H) COOEt c – 40 0 [6]
1a (H) n-Pr d – 40 22 [6, 7]

Мы показали, что даже при гетероциклизации o-ацетиленилбензойной кисло-
ты 7, у которой +M – эффект заместителя (NMe2) вызывает поляризацию тройной
связи, благоприятствуя циклизации в 6-членный изокумарин [8, 9], все же обра-
зуется смесь изокумарина 9 и фталида 8 с преобладанием последнего (схема 2).

Схема 2

CuC
..
N N


I N NaOH

O O OH
MeOH

O O O
7
5 6



N N

Cu(I), ?
+
O
O
O O
9 (24%)
8 (47%)


Проведенное нами изучение процессов взаимодействия всех возможных изо-
меров виц-иодо(ацетиленил)пиразол карбоновых кислот 10 и 11 [10, 11] в присут-
ствии ацетиленидов меди, показало, что вне зависимости от внутренних (природа
субстрата и заместителя при тройной связи) и внешних (температура, тип катали-
затора и растворителей) параметров, процесс гетероциклизации этих соединений
приводит исключительно к 6-членным лактонам (пиранопиразолам) 12 и 13 с
выходами 50–65% [10] (схема 3).

Устные доклады
194
Схема 3

O
R
OH
N CuC R
N
N
O
N
I
O
10 12a?c




R
N CuC R
N N
O
N
I
O O
OH
13a?c
11
R = Ph (a), Bu (b), CH 2OMe (c)



В спектрах ПМР соединений 12a и 13b наблюдается синглет протона пирано-
вого цикла в области 5.97–6.77 м.д., что исключает структуру фталида.
Дополнительные подтверждения шестичленной структуры соединения полу-
чены при его гидролизе водной щелочью до кетокислоты 15, которая была декар-
боксилирована в 4-фенацил-1-метилпиразол (схема 4) (выход 74%), неидентичный
описанному в литературе [12] 1-метил-4-фенилацетилпиразолу 16.


Схема 4

O
Ph HO?
N N
N ?
OH
N
N N
O ?CO2

O
Ph
O
O Ph
12a 15 (74%)
14



Кросс-сочетание 5-иод-кислоты 17 с n-пропил- и фенилацетиленидами меди в
пиридине при 115°C (схема 5) также протекает с замыканием 6-членного ?-лактон-
ного цикла и образованием соединений 18a, b с выходами 66 и 79% соответ-
ственно [11].

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 195
Схема 5

O
N CuC R
O
N
N
O N R
I OH
17 18a, b

R = n-Pr (a), Ph (b)

Структура лактона 18а подтверждается спектром ПМР, в котором, наряду с
сигналами пропильной группы (для ?-CH2 – триплет при 2.45 м.д.) и синглетами
N- и C-метильных групп пиразольного кольца, присутствует синглет незамещенного
протона кислородсодержащего кольца при 6.25 м.д. В спектре ПМР лактона 18b
имеется аналогичный синглет при 6.68 м.д. [10].
Наконец, изомерная 3-иод-1,5-диметилпиразол-4-карбоновая кислота 19 реаги-
рует с фенил- и n-амилацетиленидом в пиридине при 115°C (схема 6) с образова-
нием также ?-лактонов 20b и 20с (66 и 67%).

Схема 6

I R
N N
CuC Ph
N N
O O

OH O
20b, c
19
R = Ph (b), C 6H11 (c)

Строение пирано[4,3-c]пиразола 20с подтверждается присутствием в его спек-
тре ПМР синглета при 5.96 м.д., отвечающего протону пиранового цикла, и трип-
лета при 2.37 м.д. группы ?-CH2 алкильного заместителя. В спектре ПМР соедине-
ния 20b протон пиранового цикла проявляется также в виде синглета при 6.95 м.д.

Схема 7

R CuC N
N CuC Ph Ph
N N
N
O
N
I
O
O O R
OH
OH
23 22a?d 21a?d

R = CH2OMe (a), CH2Mph (b), Ph (c), H (d)



Устные доклады
196
Предположение о том, что кросс-сочетание карбоксииод-бензолов или -пира-
золов представляет собой двухстадийный процесс, ранее не высказывалось [9]. Мы
нашли, что 4-ацетиленил-1-метилпиразол-5-карбоновые кислоты 21а–d (схема 7),
независимо от строения ацетиленового заместителя, полностью реагируют в тече-
ние 20 мин в пиридине при 110–115°C в присутствии каталитических количеств
PhC?CCu, образуя пиранопиразолы 22a–d с выходом 62–84%. Циклоконденсация
кислоты 23 с PhC?CCu в аналогичных условиях заканчивается только через
1–5 часов (выход 65%). Это доказывает, что лимитирующей стадией процесса явля-
ется реакция ацетиленирования.
Нас заинтересовала возможность проведения аналогичных реакций циклиза-
ции с заменой карбоксигруппы на остаток гидроксамовой кислоты, поскольку
виц-этиниларилгидроксамовые кислоты содержат два различных нуклеофильных
центра в гидроксиламиногруппе и C?C связь, которая может быть центром атаки как
N, так и O атомов. Можно было ожидать не менее 4-х направлений гетероцикли-
зации (схема 8).
Схема 8

R
O
H
N
O
R
O
NH
R O
O
R
R
HN
OH
N OH
N
OH
O O

Изучение правил гетероциклизации виц-ацетилениларилгидроксамовых кислот
и виц-ацетиленилпиразолилгидроксамовых кислот показало некоторые различия и
особенности этого процесса [13, 14].
Нагревание метиловых эфиров этинилбензойных кислот 24а–с (R = Ph, CH2OH,
CH(Me)OH) с гидроксиламином приводит (схема 9) к соответствующим изоиндо-
лонам 25а–с (выход 60–65%).
Схема 9
R
R
R
NH2OH
N OH
N
O
KOH, 65°C
OH
O O
O
24a?c
25a?c
R = Ph (a), CH 2OH (b), CH(Me)OH (c)


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 197
R
R
R
NH2OH
N OH
N
O KOH, 65°C
OH
O O
O
27a, b
26a, b
R = Bu (a), ?-фурил (b)

Их строения были доказаны методом РСА. С другой стороны, взаимодействие
n-бутилэтинил- и фурилэтинилзамещенных эфиров 24d, e с гидроксиламином в тех
же условиях привело к производным изохинолона 26d, e (выход 86 и 72%, соот-
ветственно) [14].
Неожиданно при аналогичной реакции силилированного алкина 28 (схема 10)
в качестве единственного продукта был выделен бензоазинин 29 (64%), идентич-
ный образцу, синтезированному по описанной методике из 2-ацетилбензойной
кислоты [15, 16]. По всей вероятности первично образующийся десилилированный
метиленгидроксиизоиндалон 30 через стадию N-оксида метилизоиндолона 31 пере-
группировывается в более устойчивый азинин 29. Эти интересные результаты сти-
мулировали нас изучить поведение виц-ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот.

Схема 10

SiMe3
NH2OH
NH
O
OMe KOH, MeOH
65°C
O
O
28 29




+?
N OH NO

O O
31
30


Гидроксамовая кислота 33 была получена кипячением метилового эфира 32 с
избытком гидроксиламина в метаноле с выходом 90% (схема 11). Циклизация гид-
роксамовой кислоты 33 протекает при 4-х часовом нагревании в присутствии три-
этиламина в бутаноле и приводит к N-гидроксипиразолоизохинолону 34 с выхо-
дом около 50% [14], что, вероятно, объясняется большей нуклеофильностью атома
азота по сравнению с атомом кислорода.

Устные доклады
198
Схема 11

Ph
Ph

Ph
NH2OH Et3N
H N
N N
N OMe N
BuOH
MeOH N
OH
N
N HO
O
O O
34
32 33



Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 02-03-32265, № 02-03-32229),
CRDF REC-008, грантом "Интеграция" СО РАН, АЦКП СО РАН № 00-03-40135.


Литература

1. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V., Liebigs Ann. Chem. 1995 775.
2. Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka M., Heterocycles 1988 27 2225.
3. Vasilevsky S.F., Tretyakov E.V., Elguero J., Adv. Heterocycl. Chem. 2002 82 1.
4. Sonogashiura K., Tohda Y., Hagihara N.A., Tetrahedron Lett. 1975 50 4457.
5. Brandsma L., Vasilevsky S.F., Verkruijsse H.D., Application of Transition Metal
Catalysts in Organic Synthesis, Heidelberg: Springer-Verlag, 1998, p. 335.
6. Castro C.E., Gaughan E.G., Owsley D.C., J. Org. Chem. 1968 31 4071.
7. Castro C.E., Halvin R., Hanwad V.K., J. Chem. Soc. 1969 91 6464.
8. Василевский С.Ф., Синтез и свойства функционльнозамещенных ацетиле-
новых производных ароматических пятичленных азотистых гетероциклов,
Дисс. д-ра хим. наук, Новосибирск: ИХКиГ, 1986.
9. Шварцберг М.С., Василевский С.Ф., Aнисимова T.В., Герасимов В.A.,
Изв. АН СССР, Сер. хим. 1981 1342.
10. Василевский С.Ф., Рубинштейн E.M., Шварцберг М.С., Изв. АН СССР,
Сер. хим. 1978 1175.
11. Василевский С.Ф., Герасимов В.A., Шварцберг М.С., Изв. АН СССР,
Сер. хим. 1981 902.
12. Градберг И.И., Taбак С.В., Боброва Н.Л. и др., ХГС 1965 407.
13. Knight D.W., Lewis P.B.M., Malik A.K.M., et al., Tetrahedron Lett. 2002 43 9187.
14. Vasilevsky S.F., Mshvidobadze E.V., Elguero J., Heterocycles 2002 57 (12) 2255.
15. Gabriel S., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1883 16 1995.
16. Sudoh Y., Jin Z.-T., Matsumura H., J. Heterocycl. Chem. 1982 19 525.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 199
Синтез и биологическая активность ?-лактамов –
ингибиторов протеаз
Вейнберг Г., Ворона М., Шестакова И.,
Канепе И., Лукевиц Э.
Институт органического синтеза
Латвия LV 1006, Рига, ул. Айзкрауклес, 21


Со времени открытия пенициллина в 1929 г. и до середины 80-х годов интен-
сивное исследование ?-лактамных антибиотиков и родственных им соединений
было ориентировано на решение проблем, связанных с улучшением их антибакте-
риальных свойств, основанных на специфическом ингибировании бактериальных
энзимов: транспептидазы или ?-лактамазы. Их закономерным результатом явилось
создание большого числа эффективных препаратов.
Открытие специалистами Merck в 1986 г. в ряду структурных аналогов цефа-
лоспорина ингибиторов эластазы [1] cоздало фармакологические перспективы для
соединений, содержащих ?-лактамное ядро. Этот фермент является представите-
лем сериновых протеаз, непосредственно функционирующих в организме млеко-
питающих. Поэтому подавление его активности может быть использовано для лече-
ния воспалительных, иммунологических, респираторных, сердечно-сосудистых,
раковых и других заболеваний.


1. Ингибирование Свиной Панкреатической Эластазы (СПЭ)

Проведенные в нашей лаборатории исследования выявили противовоспалитель-
ные свойства у структурных аналогов цефалоспорина 1 модифицированных в
положениях C(3) и C(7), проявляющих способность ингибировать СПЭ (таблица 1)
и интенсифицировать секрецию NO-радикалов макрофагами [2, 3].

Таблица 1. Ингибирующие свойства аналогов цефалоспорина 1 в отношении СПЭ
OO
X S

R
O
N
O
O
OBu- t
O
1
IC50, µM*
X R
Cl 2-AcOC6H4 0.25
OMe 2-AcOC6H4 0.11
Cl 2-(2,6-Cl2C6H3NH)C6H4 0.18

Устные доклады
200
Таблица 1. Продолжение
OMe 2-(2,6-Cl2C6H3NH)C6H4 0.11
Cl BrCH2CH2O 0.040
Cl 4-O2NC6H4O 0.047
Cl СН3 0.16**
*Концентрации, снижающие активность СПЭ на 50%.
**Известное вещество [1] синтезировано для сравнительной оценки ингибирующих свойств
новых соединений.


2. Цитотоксическая активность

Определяющая роль протеаз и особенно эластаз в метастазировании и пролифе-
рации раковых клеток [4] свидетельствует о возможности использования ингиби-
торов этих энзимов в качестве противораковых веществ. Эта гипотеза нашла
подтвердение в экспериментах in vitro и in vivo в случае производных сульфонов
пенициллина и цефалоспорина 2–4 (таблица 2). Упомянутые соединения 2–4 сти-
мулировали также интенсивную внутриклеточную генерацию NO-радикалов [5–7].

OO
OO
OO
R
R Cl S
S
S
OAc
N
N R
N
O
O O
OBu- t
OBu- t OBu- t
O
O O
3
2 4
R = t-BuOCO, Ph R = t-BuOCO, MeOCO, R = H, Br
MeCO, Ph, 4-NO2C6H4,
4-пиридил, 2-фурил

Более выраженные противораковые и NO генерирующие свойства были обна-
ружены у азетидинонов 6–7, полученных (схема 1) расщеплением соответствую-
щих сульфоксидов пенициллина 5 гетероциклическими тиолами [8].

Схема 1

Het
Het
S
S
O S
S
R
S HSHet
+ R N
R N
N OR'
OR'
O
O
O O
O
OR'
O
5 6 7
R = Cl, 4-NO2C6H4CH, t-BuOCOCH; R' = Bn, t-Bu;
Het = 2-бензотиазолил, 1-метилимидазолил

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 201
Взаимодействие сульфоксидов пенициллина 5 с гетероциклическими тиолами
протекает с образованием S-S-группы и отщеплением воды, в которую "уходят"
кислород сульфоксида вместе с водородами гетероциклического тиола и одной из
метильных групп пенициллина, превращаемой благодаря этому в =CH2-группу в
структуре 6 или изомерную структуру в 7.

Таблица 2. Противораковые свойства ?-лактамсодержащих веществ [5–8]
Соединение Концентрация (мкг/мл), приводящая к 50%
гибели клеток
Nr R R' HT-1080 MG-22A
TD50 TD50 TD50 TD50
d e
(CV) (MTT) (CV) (MTT)
(t-BuOCOCH=)a t-Bu 0.5 < 0.5 5 5
2
(PhCH=)a t-Bu 1.0 1.0 2.4 4.6
2
(t-BuOCOCH=)a t-Bu 0.17 0.31 0.37 0.73
3
(4-O2N-C6H4CH=)a t-Bu <1 <1 0.3 0.3
3
H t-Bu 6 2 6 6
4
Br t-Bu 2.6 0.3 1.7 3.5
4
Hb Bh 3.5 7 6 10
5
Hc Bh 5 5 6 7
6
Clc Bh 4.5 4.0 6 7
6
(t-BuOCOCH=)a Bh 0.25 0.26 0.5 0.47
7
(4-O2N-C6H4CH=)a t-Bu 2.3 1.8 1.9 2.5
7
a
Z-изомер; b Het = 2-бензотиазолил, c Het = 1-метилимидазолил, d CV-окрашивание,
e
MTT-окрашивание.


3. Цефалоспорины двойного действия (ЦДД)

Концепция ЦДД базируется на свойстве цефалоспорина выделять карбоновую или
N-замещенную карбаминовую кислоту из 3-ацилоксиметильного фрагмента после
расщепления ?-лактамного цикла. Прекурсоры такого типа были получены кова-
лентным связыванием цефалоспорина с антибактериальными (4-хинолон-3-карбо-

<<

стр. 8
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>