<<

стр. 9
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>

новые кислоты) или противораковыми (доксорубицин и т.д.) веществами.
Предпринятое нами исследование включало синтез и биологическое изуче-
ние противовоспалительных ЦДД, на основе сульфонов трет-бутиловых эфиров
7?-хлор- и 7?-метоксицефалоспорановых кислот (ингибиторы лейкоцитарной эла-
стазы человека), ковалентно связанных с аспирином или диклофенаком (ингиби-
торы циклооксигеназы). Предполагалось, что такие молекулы будут обладать
более выраженным противовоспалительным эффектом по сравнению с образую-
щими их компонентами. Соединения 14, 15 получены, исходя из доступной
7-АДЦК 8 (схема 2) и выделены в 7?-стереоизомерной форме. 7-Метоксицефало-
споранат 15b получен в виде неразделимой смеси 7?- и 7?-изомеров в соотно-
шении 3 : 1 [5].

Устные доклады
202
Корректность структурного дизайна ЦДД 14 и 15 подтверждена контролируе-
мым с помощью ВЭЖХ гидролитическим расщеплением в них ?-лактамного
цикла при 37°C и pH 7.3, сопровождаемым образованием аспирина и диклофенака.
Добавление 14, 15 в концентрациях 1–10 мкг/мл к активированным клеткам мак-
рофагов привело к 2.5–3 кратной интенсификации генерирования последними
NO-радикалов. В случае неактивированных макрофагов этот эффект не был столь
выраженным. Полученные данные свидетельствуют о способности изученных ве-
ществ активировать противовоспалительные свойства макрофагов.

Схема 2

OO
H2N
H2N H2 N
S
S S
b
a c
N
N N
O
O O
CO2H R R
10 (74%)
9 (90%)
8



OO
OO OO
X
N2 X
S
S S
f
d(e)
N
N N
O
O O
R
R Br
R
13a, b (85?90%)
11 12a (61%);
12b (25%)
h
g
OO
OO
X
X S
S

O
N
N O
O
O
O
R
OAc
R O
HN
14a (26%);
Cl Cl
14b (36%)



15a (20%);
15b (16%)
R = CO2Bu-t; a X=Cl, b X=OMe
a - AcOBu-t, BF3·Et2O; b - H2O2; c - i-PrONO; d - HCl; e - MeOH;
f - NBS, h? ; g - аспирин (Na соль); h - диклофенак (Na соль)



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 203
Направленный синтез ЦДД 20, содержащих диклофенак, включал трансфор-
мацию исходного трет-бутилового эфира сульфона деацетоксицефалоспорина 16
в его 3-гидроксиметильный аналог 18, превращение его в промежуточный карбо-
нат 19 и конденсацию последнего с основанием доксорубицина (схема 3).
Биологическое тестирование этих веществ выявило их более низкую кардио-
токсичность по сравнению с доксорубицином на фоне сопоставимой с последним
противораковой активности in vitro и in vivo. Полученные данные подтвердили
предложенный механизм действия ЦДД, предусматривающий участие протеазы в
расщеплении ?-лактамного цикла 20 и освобождении доксорубицина.



Схема 3


OO
OO OO
R' R' R'
S S S c
R R
a R
b
N Br
N OH
N
O O O
O OBu- t O OBu- t O OBu- t
16a?c




O
O OH
OH
OH
NO2
O O OH O O

OO OO OH
R' R'
O
S O S HN O
d
R R
O
N O
N
O O
OBu- t
O OBu- t
O
19a?c 20a?c

a R = H, R' = Cl; b R+R' = t-BuOCOCH; c R+R' = 4-NO2C6H4CH
a - NBS, h?; b - CF3CO2NH4, H2O; c - ClOCOC6H4NO2-p; d - доксорубицин




Устные доклады
204
Литература

1. Doherty J.B., Ashe B.M., Argenbright L.W., et al., Nature 1986 322 192.
2. Veinberg G.A., Shestakova I., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 7 843.
3. Veinberg G., Vorona M., Grigan N., et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2000 36 744.
4. Liotta L.A., Roo C.N., Tumor Invasation and Methastasis. New Concepts
in Neoplasma as Applied to Diagnostic Pathology, Baltimore: Williams and
Wilkins, 1986.
5. Veinberg G.A., Shestakova I., Grigan N., et al., Eur. J. Med. Chem. 1998 33 755.
6. Veinberg G., Bokaldere R., Dikovskaya K., et al., Latv. Patent 12 403, 1998.
7. Veinberg G., Vorona M., Shestakova I., et al., Bioorg. Med. Chem. 2000 8 1033.
8. Veinberg G., Bokaldere R., Dikovskaya K., et al., Chem. Heterocycl. Comp. 1998
34 1266.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 205
Карбаматы и их производные в реакциях синтеза
кислородсодержащих азагетероциклов
Великородов А.В.
Астраханский государственный университет
414000, Астрахань, пл. Шаумяна, 1


Карбаматы и их полифункциональные производные нашли широкое применение в
синтезе разнообразных кислородсодержащих азагетероциклов, в том числе при-
родных соединений. Основные методы синтеза азагетероциклов с использованием
карбаматов основаны на реакциях циклоприсоединения и замыкания цикла.


R" R'
R
R' Ph Ph R"
N
Ar
N X
Y
X
O O
ON
ArCH=NOH
7a, b 4, 5
толуол, ? PhSO2NNaCl,
X
EtOH, ?
Ar
X
Y
Y
1?3
ON
6
Y O 1, 4 X = NHCO2, Y = H, R = CH=CH2;
8a, b N 2, 5 X = O, Y = NHCO2, R = CH=CH2;
толуол,
R' = R" = CHMe2 (a); ? 3, 6 X = NHCO2, Y = H, R = C?CH
R' = CH2CH=CH2,
R" = 4-MeOC6H4 (b)
9
H H


+
N N
H H
OO OO
Ph Ph
N N
H H
O O
10a H H
10b



Хорошо известны реакции [2+3]-циклоприсоединения, приводящие к моди-
фикации карбаматной функции в гетерилкарбаматную. Так, взаимодействием
О-аллил- и О-пропаргил-N-фенилкарбаматов 1–3 с оксимами аренкарбальдегидов
c донорными и акцепторными заместителями в ядре в присутствии PhSO2NNaCl


Устные доклады
206
получены соотвествующие 3,5-дизамещенные изоксазолины 4, 5 и изоксазолы 6, а
взаимодействием 1 с нитронами 7а, b получены изоксазолидины 8a, b. 1,3-Ди-
полярное циклоприсоединение аллил-N-фенилкарбамата 1 к N-оксиду 4,5-дигидро-
5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана] 9 протекает региоселективно и
стереоспецифично с образованием двух стеореоизомеров 10а, b.
Реакции [2+4]-циклоприсоединения, происходящие с участием таких актив-
ных функций как еновых и азадиеновых группировок, нитрозогруппы, хинонди-
иминной системы полифункциональных карбаматов, приводят к получению произ-
водных тетрагидрохиноксалина, 1,2-оксазина 11, последние в свою очередь могут
быть модифицированы в другие азагетероциклы, например производные 2-пири-
дона 12.


O OMe
O OMe
O
NH
NH
N

N
KOH
N
+
O MeOH
O
HN O OH
O OEt O OEt
OMe 11 12




H
H
N O
N O

O
N a
c
N OBu- t C6H4Cl- p
Ph
14
13
O Li
d Li
b H
e
N O
Ph
Boc N
Ph
N
N
16
O
15

17
+
NMe2 ClO? ; e - I(CH2)3Cl
a - 4-ClC6H4CHO; b - PhNCO; c - PhCN; d - Me2N 4
Ph




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 207
Реакции замыкания цикла с участием карбаматной и других групп чрезвы-
чайно многообразны. Среди превращений этого типа следует отметить гетероцик-
лизации, протекающие за счет реакционноспособных заместителей в алкоксильной
группе или с участием активного центра, расположенного по соседству с карба-
матной функцией. Карбаматная группа – это амбидентный нуклеофил и в нейт-
ральном растворе гетероциклизация идет по атому кислорода, а анион реагирует
исключительно по атому азота. Синтетические возможности карбаматов в синтезе
азагетероциклов существенно расширены благодаря внедрению в практику литий-
производных карбаматов и использованию реакции кросс-сочетания. Это позво-
лило разработать стратегию синтеза производных индола с кислородсодержащими
заместителями в различных положениях бензольного кольца, осуществить синтез
хиназолинонов 13, 1,3-бензоксазинов 14, хиназолиндионов 15, хинолинов 16, 1,2,3,4-
тетрагидрохинолинов 17 и оксазолин-2-онов.
Таким образом, карбаматы являются ценными полупродуктами в синтезе раз-
личных кислородсодержащих азагетероциклов.


Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 36.




Устные доклады
208
Синтез гетероциклов каталитической
внутримолекулярной циклизацией
и карбонилированием ацетиленовых соединений
Визер С.А., Ержанов К.Б.
Институт химических наук им. А.Б. Бектурова
480100, Казахстан, Алматы, ул. Ш. Велиханова, 106


Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации ацетиленовых соединений давно
занимают достойное место в синтезе карбо- и гетероциклов разнообразного строе-
ния [1–6]. Здесь мы делаем попытку показать роль каталитических методов внутри-
молекулярной циклизации ацетиленовых соединений в создании моно- и полигете-
роциклических систем по данным, опубликованным за последние 30 лет, которые
не нашли отражения в упомянутых обзорах и монографиях.
Показано, что при катализе внутримолекулярных реакций ацетиленовых
аминов, амидов, эфиров, спиртов, кислот, кетонов и ?-дикетонов переходными ме-
таллами (например, Pd° на угле), их солями [PdCl2, Pd(OAc)2, HgCl2, Hg(OAc)2,
Hg(OCOCF3)2, AuCl3?2H2O, NaAuCl4?2H2O, CuJ, CuCl], окислами (HgO) и комплек-
сами [Pd(OAc)2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(MeCN)2, Pd(OAc)2/TPPTS (трифенилфос-
финтрисульфонат натрия)] с высокой регио- и стереоселективностью и хорошими
выходами образуются непредельные гетероциклические соединения: пирролы и
пирролины, фураны, дигидрофураны и бензофураны, индолы и изоиндолы, изо-
хинолины и изохинолиноны, ауроны, изокумарины и оксазиноны, лактамы и
лактоны с разнообразными заместителями в различных положениях гетероциклов.
Аналогично можно получить и более сложные гетерополициклические системы,
характерные для природных алкалоидов.
Рассмотрены механизмы образования пирролов, изохинолинов, изоиндолов,
тиазолопиримидинонов, индолов, бензофуранов и изокумаринов. Предполагается,
что реакции протекают через образование металлалкиновых комплексов и далее
путем внутримолекулярного нуклеофильного присоединения к ним гетероатомных
фрагментов молекулы.
Карбонилирование непредельных углеводородов, спиртов, органических гало-
генидов и других субстратов, катализируемое переходными металлами, их солями
и органическими комплексами – широко применяемый метод синтеза новых кар-
бонил-, карбоксил- и алкоксикарбонилсодержащих соединений. В данном докладе
приводятся сведения, появившиеся в печати в последние 20 лет об образовании
гетероциклов при карбонилировании ацетиленовых соединений.
Введение окиси углерода в каталитические реакции ацетиленовых соеди-
нений позволяет в одностадийном процессе получать разнообразные гетероциклы,
несущие карбонильные, карбоксильные и алкоксикарбонильные заместители или
содержащие эти фрагменты внутри циклов.

Доклад сделан по материалам обзоров: "Образование гетероциклов при катали-
тическом карбонилировании ацетиленовых соединений" и "Синтез гетероциклов

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 209
каталитической внутримолекулярной циклизацией ацетиленовых соединений",
полные тексты которых опубликованы: в кн. "Избранные методы синтеза и
модификации гетероциклов", под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2,
с. 63, c. 75.


Литература

1. Фукс Р., Вийе Г.Г., в кн. Химия ацетиленовых соединений, под ред. Вийе Г.Г.,
М.: Химия, 1973, с. 326.
2. Вояковская Е.Е., Шильникова Л.Н., Кошмина Н.В., Первеев Ф.Я., в кн.
Реакционная способность и механизмы реакций органических соединений,
под ред. Фаворской Т.А., Темниковой Т.И., Изд-во Ленинградского универси-
тета, 1971, c. 97.
3. Viola A., Collins J.J., Filipp N., Tetrahedron 1981 37 (22) 3765.
4. Patterson J.M., Synthesis 1976 (5) 281.
5. Караев С.Ф., Гараева Ш.В., Мамедов Ф.В., Химия гетероатомных пропаргиль-
ных соединений, М.: Химия, 1993.
6. Темкин О.Н., Шестаков Т.К., Трегер Ю.А., Ацетилен. Химия. Механизмы
реакций. Технология, М.: Химия, 1991, с. 224.




Устные доклады
210
Aminoderivatives of benzothiazole/benzoisothiazole
heterocycles as intermediates in the synthesis of novel
therapeutic agents
Vicini P.*, Geronikaki A.**, Incerti M.*
*Dipartimento Farmaceutico, Universita di Parma,
Parco Area delle Scienze 27/a, Parma, 43100 Italy
**Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy,
Aristotle University of Thessaloniki, University Campus, Thessaloniki, 54124 Greece


Introduction

A thiazole nucleus is present in various molecules exhibiting biological activity, such as
Vitamin B1 [1], penicillin, althiomicyne [2], microkokine [3], and sulfothiazole [4]. Alkyl-
(aryl)aminoacetyl derivatives of 2-amino- and substituted 2-amino benzothiazole deriva-
tives have been found to exhibit local anesthetic activity [5–9]. Thiazole derivatives
are known to exhibit the anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic activity [10, 11].
Thiabendazole and 2-(p-chlorophenyl) thiazole-4-acetic acid are widely used as anti-
inflammatory drugs [12]. Niridazole [13] and some other thiazole derivatives have been
repeatedly used as antifungine/antihelmintic drugs [14]. Meloxicam, for example, is a
new NSAID with a thiazolyl group in its structure.
Benzo[d]isothiazole compounds derive from a fused bicyclic system and have been
known for at least one century but until now have been explored insufficiently. Several
kinds of biological activity have been claimed for 1,2-benzisothiazoles, but the claims
are not always accompanied by supporting data [15, 16].
Due to the important biological activity of benzothiazole and benzisothiazole systems,
we have recently explored the synthesis and biological properties of several novel
aminobenzo[d]isothiazoles and aminobenzothiazole derivatives. A biological evaluation
of various substituted derivatives revealed interesting antibacterial, antifungal, antiviral,
anti-inflammatory, antidegenerative, antiaggregating, hypoglycemic and local anaesthetic
properties [17–25].
SAR (Structure–Activity Relationship) analysis suggests that the synthesis of new
compounds can be achieved through the introduction (in particular, on the benzofused
ring) of substituents with different electronic, steric, and lipophilic properties. In a search
for synthesis of S,N-containing heterocycles, we have explored several reaction routes,
involving ring closure procedures aiming at preparation of various amino intermediates
as 'building blocks' for formation of target compounds.


1. Synthesis of 2-aminobenzothiazole [26, 27]

2-Aminobenzothiazole was prepared through the Hugershoff reaction of bromine with
arylthiourea in chloroform, dichloroethane, chlorobenzene, and acetic acid.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 211
2. Synthesis of 2-aminobenzo[d]isothiazolones [18]

Various benzo-substituted 2-aminobenzoisothiazolones were obtained from appropriate
chlorocarbonylphenyl sulphenylchloride through cyclization with t-butylcarbazate (boc-
hydrazide) followed by mild acid hydrolysis (trichloroacetic acid) to remove the boc
protective group.

O O O
Cl NH2NHBoc H CCl3CO2H
R NN
R R N NH2
S S
SCl Boc
R = H, 4-Me, 4-Cl, 4-MeO, 6-Cl

The synthetic pathway to key chlorocarbonylphenyl sulphenylchloride involves, ac-
cording to Gialdi et al. [28] (Scheme below), diazotization of the amino group with a
suitable 2-aminobenzoic acid followed by reaction with potassium ethyl xantogenate.
Upon base hydrolysis, acidification with hydroclhoric acid, and oxidation with iodine,
ester intermediate is converted into 2,2'-dithiobis(benzoic acid). The acid dimer is treated
with thionyl chloride and then with chlorine to produce desired chlorocarbonylphenyl
sulfenylchloride.

1. NaNO2, HCl
R
O O
2. KSC(S)OEt HO 1. SOCl2
3. NaOH/HCl
2. Cl2
OH Cl
4. I2 O S
R R
O
S
NH2 SCl
OH
R
R = H, 4-Cl, 5-Cl, 5-Me, 5-MeO



3. Synthesis of 3-aminobenzo[d]isothiazoles [29]

Benzo-substituted 3-aminobenzo[d]isothiazoles were obtained from appropriate chloro-
carbonylphenyl sulphenylchloride upon cyclization with ammonia. Treatment of benzo-
[d]isothiazol-3-ones with phosphorous oxychloride produces corresponding 3-chloro-
benzo[d]isothiazoles which, when heated with ammonia (in a sealed steel vessel), give
3-aminobenzo[d]isothiazoles.

O O OH
NH3
Cl
R R
NH N
R
S S
SCl


Устные доклады
212
NH2
Cl
POCl3 NH3
R N
R N
S
S
R = H, 5-Cl, 5-Me



4. Derivatives of new generation

In this communication, we report on a number of benzothiazol-2-yl-amino, benzisothiazol-
2-yl- and 3-yl-amino derivatives (synthesized from aminobenzothiazole and isothiazole)
and their biological evaluation.


R
N
Het
A
HetNH2
O R
Het N
( )n
N R
H
B
O
R'
N
Het = R' N N
S , R' , S
S


R O O
N
NH2
S R'
H
N S
O N
C
R = OH, Me; R' = Me




4.1. Synthesis of benzothiazolyl and benzo[d]isothiazolyl azomethine derivatives
(group A)

Refluxing benzothiazol-2-yl-amine with benzisothiazol-3-yl-amine (in ethanol or
benzene, 3–6 h) with an appropriate amount of substituted benzaldehyde leads to
formation of Schiff bases [24]. 2-Aminobenzo[d]isothiazol-3-ones react (in water–
ethanol buffer solutions) with some benzaldehydes to produce target compounds.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 213
O
Het
H N
+
HetNH2 R R


O
R'
N
Het = R' N N
S , R' , S
S




4.2. Synthesis of 2-(N-substituted aminoacetamido)/3-(N-substituted
aminopropioneamido)benzothiazoles and benzo[d]isothiazoles (group B) [30]

These compounds were synthesized by reaction of 2-chloroacetamido or 3-chloro-
acetamidobenzothiazoles in abs. ethanol with different secondary amines (dimethyl-
amine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methyl piperazine) (reflux
in a water bath for 12 h).

O R"
O O
+
HetNH2 Cl Het Cl Het N
( )n ( )n
( )n
Cl R"'
N N
H H

N
Het = R' N
S , R' S




4.3. Synthesis of benzothiazole-2-yl-aminocarbonylmethyl-7-hydroxycoumarins
(group C)

These compounds were synthesized through reaction of coumarin acetic acid with
thionyl chloride in benzene followed by condensation with appropriate aminobenzo-
thiazole.

N
NH2
O O
O O HO
HO SOCl2 S
benzene benzene, 8h

Cl
OH

O
O



Устные доклады
214
HO O O


H
N S
N
O




A number of thiazole and benzothiazole derivatives were designed, synthesized,
and pharmacologically evaluated in a search for new anti-inflammatory, local
anaesthetics, anxyolitics, anticonvulsants, and cognition enhancers. The in vivo anti-
inflammatory effects of the synthesized amides (group B) with Schiff bases (group A)
were assessed by using the functional model of carrageenin-induced mouse paw oedema.
This model reliably predicts the anti-inflammatory efficacy of NSAIDs and, in the
second phase, detects compounds that are anti-inflammatory agents through inhibition of
prostaglandin amplification [31].
The local anaesthetic activity of alkylaminoacyl derivatives of 3-amino-1,2-benzo-
isothiazoles was assessed according to the reduction in the evoked nerve compound
action potential produced in the isolated sciatic nerve of the frog.
The nootropic, neuroprotective, and anxiolytic effects were identified in new sub-
stances by standard methods commonly used for screening neuropsychotropic com-
pounds [32]. The experiments were performed on outbreed male white mice and rats.
The substances were administered intraperitoneally 30 min prior to experiment in doses
ranging between 4.4 and 39.0 µmol/kg. The anxiolytic effect was evaluated in the conflict
situation test, while the antihypoxic action was investigated in an altitude chamber.


References

1. Wiliams R., J. Am. Chem. Soc. 1935 57 229.
2. Meyer R., Meyer M., Bares D., Vincent E.J., Thermochim. Acta 1975 11 211.
3. James M.N.G., Watson K.J., Bull. Soc. Chim. Belg. 1966 78 299.
4. Mgonzo R., Ph.D Thesis, Thessaolniki, 1998.
5. Bhargava P.N., Nair M.G.R., J. Indian Chem. Soc. 1957 34 42.
6. Bhargava P.N., Singh P.R., J. Indian Chem. Soc. 1960 34 241.
7. Bhargava P.N., Baliga B.T., J. Indian Chem. Soc. 1958 35 807.
8. Bhargava P.N., Jose K.A., J. Indian Chem. Soc. 1960 37 314.
9. Srivastava P.N., Srivastava P.K., J. Indian Chem. Soc. 1958 35 807.
10. Klose N., Niebolla K., Schwartz K., Bottcher I., Arch. Pharm. 1983 316 941.
11. Satsangi R.K., Zaidi S.M., Misra V.S., Pharmacie 1983 38 341.
12. Foulkes D.M., Nature (London) 1969 221 582.
13. Werbel L.M., Battaglia J.R., J. Med. Chem. 1971 14 10.
14. Andreani A., Ramtaldii M., Locatelli A., Isetta A.M., Eur. J. Med. Chem. 1991
26 335.
15. Vicini P., Mazza P., Farmaco 1989 44 511.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 215
16. Vicini P., Amoretti L., Chiavarini M., et al., Farmaco 1990 45 933; 1992 47 265.
17. Vicini P., Amoretti L., Ballabeni V., et al., Eur J. Med. Chem. 1995 30 809.
18. Vicini P., Manotti C., Caretta A., et al., Arzneim.-Forsch. Drug Research 1997
47 1218.
19. Zani F., Vicini P., Archiv. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998 331 219.
20. Vicini P., Amoretti L., Tognolini M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2000 8 2355.
21. Vicini P., Zani F., Cozzini P., et al., Eur. J. Med. Chem. 2002 37 553.
22. Vicini P., Panico AM., Incerti M., et al., Farmaco 2002 57 671.
23. Vicini P., Geronikaki A., Incerti M., et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, submitted.
24. Hadjipavlou-Litina D., Geronikaki A., Drug Design Discovery 1998 15 199.
25. Cardile V., Panico AM., Geronikaki A., et al., Farmaco 2002 57 1009.
26. Hugerschoff, Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1901 34 3130; 1903 36 3121.
27. Hunter A., et al., J. Chem. Soc. 1925 127 2023.
28. Gialdi F., Ponci R., Baruffini A., Farmaco, Ed. Sci. 1959 14 648.
29. Goleg J., Scrowston R.M., J. Chem. Res. Miniprint 1988 1 326.
30. Vinegar R., Truax J.F., Selph S.L., Fed. Proc. 1976 35 2447.
31. Hadjipavlou-Litina D., Geronikaki A., Sotiropoulou E., Res. Commun. Chem.
Pathol. Pharmacol. 1993 79 355.
32. Voronina T.A. et al., Rukovodstvo po experimentalinomu izucheniju novih
pharmacologicheskih soedinenii (Handbook on Experimental Investigation of New
Pharmacologically Active Compounds), Moscow: Meditsina, 2000, p. 126.




Устные доклады
216
2-Гетарил-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацето-
нитрилы – новые полифункциональные реагенты
Воловенко Ю.М., Хиля О.В., Воловненко Т.А.
Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко
01033, Украина, Киев, ул. Владимирская, 64


?-Енаминонитрилы широко применяются в синтезе полифункциональных моно-
циклических и аннелированных азинов и азолов [1]. Ранее был описан метод
синтеза ?-енаминонитрилов нового типа – 2-гетарил-2-(пирролидинилиден)ацето-
нитрилов [2].
Нами получены новые кислородсодержащие аналоги подобных соединений –
?-енолэфиры с гетероциклическими заместителями.
3-Оксо-6-хлор-2-(2-гетарилиден)гексан- и гептаннитрилы 1, 2, 3 характери-
зуются наличием подвижного атома галогена и нескольких нуклеофильных
центров: атома азота гетероцикла (два атома азота – для хиназолонового цикла),
атом кислорода карбонильной группы ацильного фрагмента и С(2) ацетонит-
рильного фрагмента молекулы. Поэтому вполне естественно, что при нагревании
этих веществ (лучше в присутствии триэтиламина) происходит внутримолекуляр-
ное алкилирование. Следует отметить, что при нагревании структурно подобных
2-(2-азагетарил)-3-оксо-4-бутиронитрилов в высококипящих органических раство-
рителях [3] или при действии на них оснований (Et3N, K2CO3, Me2NPh) [4–6]
происходит внутримолекулярное алкилирование по атому азота гетероцикли-
ческого фрагмента. В случае 3-оксо-4-хлор-2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиназо-
лилиден)бутиронитрила электрофильной атаке подвергается атом азота ?(1) хина-
золонового цикла [7].


CN
O
Het
O
N
CN Cl O
Me
N NH
N
Het = , , ,
,
X N N
N S
X = S, NH, NMe



Из четырех выше названных нуклеофильных центров электрофильной атаке
подвергается атом кислорода ацильного фрагмента молекулы с образованием
соответствующих 2-гетарил-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилов 4, 5, 6.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 217
O R'

X
N
R R CN
N
N i
H O i O
NC R'
4 4, 5, 6
X O
R
Cl
N
CN R'
i
1, 2, 3 i

X R'
X
R R
R'
O N
N
NC
CN
4, 5, 6 O
4, 5, 6
R = H, Alk, Hal;
R' = H, Me
i - Et3N, диоксан, ?
O
(1, 4); NMe (2, 5); S (3, 6)
X=
NH




В спектрах ЯМР 1Н соединений 4–6 сигналы ароматических протонов наблю-
даются в области 7.4–8.2 м.д., в слабом поле (10.9–11.3 м.д.) проявляется сигнал
?Н протона хиназолонового цикла, в области 2.2–4.7 м.д. – сигналы метиленовых
групп тетрагидрофуранового цикла. В ИК спектрах полосы поглощения С=О и ?Н
групп хиназолона наблюдаются в области 1680–1660 см–1 и 3350–3340 см–1 соот-
ветственно, сопряженная С? группа поглощает при 2215–2208 см–1. По данным
рентгеноструктурного анализа (РСА) молекулы соединений 5, 6 имеют преиму-
щественно E-конфигурацию.
2-(4-Оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил)-2-(тетрагидро-2-уранилиден)ацетонит-
рилы 4, благодаря их полифункциональности, имеют двойственную реакционную
способность. Атака электрофильных агентов направлена на гетарильный фрагмент
молекулы, а нуклеофильных – на тетрагидрофурановый. При действии алкил(бен-
зил)галогенидов на растворы соединений 4 в диметилформамиде (ДМФА) в при-
сутствии поташа происходит алкилирование по атому кислорода карбонильной
группы хиназолинонового цикла с образованием соединений 7. Строение всех по-
лученных соединений подтверждено физико-химическими методами анализа.
Известны немногочисленные реакции взаимодействия циклических енамино-
нитрилов и енолэфиров на основе малонодинитрила [8, 9, 10].


Устные доклады
218
O R'
R''
N O
R
N
CN
O
O R'
R' R"Hal
K2CO3 N O
NH O
R R
?
N
N ДМФА
R'' CN
CN
4
R''
O R'
N O
R
N
R = H, Alk, Hal;
R' = H, Me; CN
R" = Alk, Bn 7

Для ацетонитрилов 4, 5, 6 такие реакции не известны.
Взаимодействие соединений 4, 5, 6 с различными N-нуклеофилами происхо-
дит через промежуточное образование аддуктов Михаэля.
В случае действия аминов на ацетонитрилы 4, 5, 6 происходит раскрытие тет-
рагидрофуранового цикла приводящее к 3-амино-2-гетарил-6-гидрокси-2-гексан-
нитрилам 8.


Het
Het CN
Het R"NH2
NC
OH
HN
O O
NC HN
R' R'
R''
R'' 8
4?6
O Me
N S
NH (4), (6);
(5),
Het = R
N N
N
R = H, Alk, Hal

Структура соединений подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1Н и РСА.
Спектры соединений 8 характеризуются наличием сигнала аминогруппы в области
11.7–12.3 м.д. и гидроксигруппы в облаcти 4.5–4.8 м.д. в виде уширенного синг-
лета или мультиплета.
Из данных РСА следует, что в строение соединений 8 значительный вклад
вносит цвиттерионная резонансная структура 8а.

Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 219
O O

NH NH
R R
CN CN
N N?
H
OH OH
HN HN +
R" R"
8 8a
R = H, Alk, Hal;
R" = H, Alk, Bn


При использовании бинуклеофилов (гидразина, гидроксиламина) в реакции с
ацетонитрилами 4, 5, 6 наблюдается рециклизация в 5-амино-4-гетарил-3-(3-гид-
роксипропил)-1-R-пиразолы 9 и -оксазолы 10.


Het
Het CN
Het XNH2
NC
OH
HN
O O
NC HN
R' R'
X
X 8
4?6


Het
H2N

NN
X
OH
9, 10

9 X = NH2, AlkNH, BnNH, ArNH, HetNH;
10 X = OH;
O Me
N S
NH (4), (6);
(5),
Het = R
N N
N
R = H, Alk, Hal


Структура соединений подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1Н и
рентгеноструктурным исследованием. В спектрах ЯМР 1Н соединений 9, 10 в
области 6.6–8.3 м.д. наблюдается синглет аминогруппы. Гидроксигруппа прояв-
ляется в виде уширенного синглета в области 4.9–5.9 м.д. или не фиксируется
вообще вследствие обмена с водой.
По данным РСА в молекулах соединений 9 наблюдается такое перераспре-
деление длин связей в пиразольном фрагменте, которое может быть объяснено
вкладом цвиттерионной резонансной структуры 9а в строение этих соединений.

Устные доклады
220
O O
OH OH
NH NH
R R
?
N N
N +N
N NH
H2 N H2N
R' R'
9a
9
R = H, Alk, Hal;
R' = H, Alk, Bn, Ar, Het

Таким образом, как 2-гетарил-2-(тетрагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилы 4, 5,
6, так и продукты их превращений (2-(4-алкил(бензил)окси-2-хиназолинил)-2-(тет-
рагидро-2-фуранилиден)ацетонитрилы 7, 3-амино-2-гетарил-6-гидрокси-2-гексан-
нитрилы 8, 5-амино-4-гетарил-3-(3-гидроксипропил)-1-R-пиразолы 9 и-оксазолы 10),
являясь полифункциональными соединениями, представляют значительный интерес
для синтетической органической химии. Перспективным является исследование
биологических свойств всех полученных соединений.


Литература

1. Erian A.W., Chem. Rev. 1993 93 1991.
2. Воловенко Ю.М., Твердохлебов А.В., ХГС 2000 (11) 1565.
3. Бабичев Ф.С., Воловенко Ю.М., ХГС 1976 (8) 1147.
4. Воловенко Ю.М., Шокол Т.В., Меркулов А.С., Бабичев Ф.С., Укр. хим. журн.
1993 59 55.
5. Воловенко Ю.М., Воловненко Т.А., Твердохлебов А.В., ХГС 2001 (8) 1101.
6. Воловенко Ю.М., Твердохлебов А.В., Воловненко Т.А., ХГС 2001 (7) 952.
7. Volovenko Y.M., Resnyanskaya E.V., Mendeleev Commun. 2002 (3) 119.
8. Patzel M., Jurgen L., J. Heterocycl. Chem. 1991 28 1257.
9. Neidlein R., Li S., J. Heterocycl. Chem. 1996 33 1943.
10. Neidlein R., Kramer W., Li S., J. Heterocycl. Chem. 1998 35 161.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 221
Неожиданные трансформации 20-гидроксиэкдизона
и его ацетонидов с образованием оксетанового цикла
Галяутдинов И.В., Веськина Н.А., Одиноков В.Н.
Институт нефтехимии и катализа АН Республики Башкортостан
и Уфимского Научного Центра РАН
450075, Уфа, просп. Октября, 141


Широко используемая для восстановления ?,?-ненасыщенных кетонов реакция со
щелочными металлами в жидком аммиаке [1] применяется также в синтезе брас-
синолидов [2] при необходимости селективного восстановления двойной связи
?7-6-кетогруппировки в стероидах [3]. Однако в ряду полигидроксилированных
стеринов (экдистероидах) эта реакция не исследовалась.
Нами обнаружено, что при взаимодействии 20-гидроксиэкдизона 1, его 20,22-
ацетонида 2 и 2,3;20,22-диацетонида 3 с растворами щелочных металлов в жидком
аммиаке вместо ожидаемых продуктов восстановления ?7-связи были выделены,
соответственно, соединения 4–6 с оксетановым циклом как результат восстанови-
тельного дегидрирования с образованием эфирного мостика между С(9) и С(14).
Образование 9,14-оксапроизводных 4–6 следует из слабопольного сдвига сигнала
С(9) (?? >70 м.д.) и его трансформации из дублета (в спектрах 1–3) в синглет в
спектрах ЯМР 13С (режим JMOD).
Предполагаемая схема наблюдаемых превращений экдистероидов 1–3 вклю-
чает образование анион-радикала А (согласно [1, 3, 4]), далее присоединяется вто-
рой электрон (от металла) с переходом в карбанион B, который протонируется
соседней 14?-гидроксильной группой (вместо аммиака, как происходит обычно [3]).
В возникающем интермедиате C образуется кислородный мостик между С(14) и
С(9) с отщеплением гидрида металла. Аналогичное превращение происходит с
интермедиатом D, приводя к конечным продуктам 4–6.


HO
HO
OR"'
OR"'

R"O
R"O
H
H
M/NH3 O
RO
RO
ТГФ
OH
H
R'O
R'O
H
H O
O
4?6
1?3




Устные доклады
222
HO
OR"'

R"O
H
HO
RO
H2O/MeOH

R'O
H
O
7?9
M = Li, Na; R, R', R", R"' = H (1, 4, 7);
R, R' = H, R"+R"' = Me2C (2, 5, 8);
R+R', R"+R"' = Me2C (3, 6, 9)




H H
H
H
? +
* M
M
M ?
1?3 H OH
H OH H O
?M +
+
+ 2M
M
?M ?
H ?
H H
O
O O
C
B
A




H H
O O
? ?
H
?MH ?MH
+
M
?
H H
O O
D 4?6




Продолжительное выдерживание (?10 ч) оксетанов 4–6 в водном метаноле
привело к раскрытию оксетанового цикла с образованием 9?-гидроксистахисте-
рона В 7 и его ацетонидов 8, 9. Спектры ЯМР 13С соединений 7–9 аналогичны,
соответственно, спектрам стахистерона В и его ацетонидов за исключением сиг-
нала С(9), который смещается в слабое поле (?? ? 35 м.д.), трансформируясь из
дублета в синглет.


Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 223
Таким образом, при взаимодействии 20-гидроксиэкдизона и его производных
со щелочными металлами в жидком аммиаке вместо характерного для ?,?-не-
насыщенных кетонов восстановления двойной связи происходит восстановитель-
ное дегидрирование с образованием кислородного мостика между атомами С(9) и
С(14) (оксетанового цикла), обусловленное участием в процессе 14?-гидроксиль-
ной группы экдистероидов.


Литература

1. Caine D., in Organic Reactions, Dauben W.G., Ed., New York: Wiley, 1976,
vol. 23, p. 1.
2. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Ольховик В.К. и др., ЖОрХ 1994 30 (11) 1650.
3. Dryden Jr.H.L., in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried G., Edwards J.A.,
Eds., New York: Van Nostrand, 1972, vol. 1, p. 1.
4. Stork G., Tsuji, J. Am. Chem. Soc. 1961 83 2783.




Устные доклады
224
Способы функционализации производных
антрахинона аминоалкиламинами
Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Подвязный О.В.
Красноярский государственный педагогический университет
660049, Красноярск, ул. Лебедевой, 89


Известно, что некоторые природные и синтетические антрахиноны и их гетеро-
циклические производные обладают противоопухолевой активностью [1]. Важной
структурной особенностью, характерной для многих противоопухолевых агентов
этого ряда, является наличие группы NH(CH2)nNR1R2, что обуславливает их спо-
собность интеркалировать в ДНК. В этой связи актуальным является поиск эффек-
тивных путей функционализации производных антрахинона аминоалкиламинами.
Нами разработаны два способа такой функционализации, в первом случае синто-
нами являются азиридинопроизводные [2], во втором – алканоламинопроизвод-
ные [2, 3].
Так, исходя из 5-азиридино-3-о-толилокси-6(6H)-оксоантра[1,9-cd]изоксазола 1
нами получена обширная группа феноксазинов 2 с остатком "биогенного амина".




O HN
ON
O O
? , PhBr(I)


O N
N
O

1




HN HN
O O
HN
O O
HBr(I)



O HN O HN

Br(I) N
2



Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 225
Диазиридинопроизводные 3 могут быть использованы для получения бис-
(аминоалкиламино)производных 4.

1. HX
ON ON
H
2. HN
N N
N


N
O O HN

N
3 4
X = Cl, Br, I

Путем взаимодействия феноксазинов 5 с этанол-, пропаноламином в диок-
сане, ДМФА нами были получены синтоны 6, дальнейшая модификация которых
приводит к соответствующим аминоалкиламинопроизводным.


R
R
HN
O
HN
O OH
O
O ( )n
H2N



O HN
O O
( )n
R
OH
5 6



R
HN
O
1. PhSO2Cl
O
2. HN



O HN N
( )n

R = H (a), o-Me (b), m-Me (c), p-Me (d), p-t-Bu (e);
n = 2, 3

На основе 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты 7 нами разработан
также [3] способ получения амидов 1-(2-гидроксиэтил)амино-9,10-антрахинон-
2-карбоновой кислоты 8.


Устные доклады
226
OH

O
HN
O
NO2 O
O
OH
?
OH
OH H2N


O
O
7

OH

O HN O HN O
O
HN
N
O


O O
8



Доклад сделан по материалам обзора, полный текст которого опубликован:
в кн. "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов", под ред.
Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 2, с. 103.


Литература

1. Krapcho A.P., Maresch M.J., Hacker M.P., et al., Curr. Med. Chem. 1995 2 803.
2. Горностаев Л.М., Подвязный О.В., Химия и хим. технол. 2002 45 (6) 152.
3. Лаврикова Т.И., Подвязный О.В., Горностаев Л.М., ЖОрХ 2001 37 (9) 1321.




Генеральный спонсор и организатор – InterBioScreen Ltd. 227
Конденсированные системы на базе амино- и
оксипиразолов и ?-дикарбонильных соединений
Грандберг И.И., Нам Н.Л.
Московская сельскохозяйственная академия им. К.А. Тимирязева
127550, Москва, ул. Тимирязева, 49

В докладе рассмотрены конденсированные системы, образующиеся из 3- или 5-ами-
нопиразолов и 1,3-дикетонов или эфиров ?-кетокислот.
Реакция идет по разному для N-замещенных 5-аминопиразолов и 5-амино-
пиразолов со свободной NH-группой ядра.

R
R
O O
R'' R'''
N
N
R'
+ N
N
160°C R''
R''' N
N
H2 N
R'''
R'' R'
R'
O O
R
HN N R'' OR'''
R'' N
R'
R
NN
140°C
R'
O


В случае 1-замещенных 5-аминопиразолов в зависимости от условий реакции,
могут получиться 6- или 4-оксипиразоло[4,5-b]пиридины.



N
N Ph
AcOH
ксилол
N
HO NH
120°C 120°C
N
N
O
NH2
H Ph
O
АУЭ
Ph N
N O
+
H H
O N
N
220°C
NN N
20°C N
H Ph
Ph

Устные доклады
228
R" R'
R' R"'
O O
N
+
NR N
R"
R" N
N
R"
R"' R
NH2

При взаимодействии 1-замещенных-3-аминопиразола или 1-фенил-4-амино-
пиразола с ацетоуксусным эфиром были получены следующие соединения.

N N

<<

стр. 9
(всего 21)

СОДЕРЖАНИЕ

>>